Пожилой возраст связан с повышением тяжести и смертности от COVID-19

Пожилой возраст связан с повышением тяжести и смертности от COVID-19 . В настоящее время неясно, связано ли это с уже существующими возрастными заболеваниями или старением как таковым. На странице 295 этого выпуска Camell et al. показывают, что клеточное старение - признак биологического старения способствует смертности старых мышей при заражении вирусом гепатита мышей (MHV), мышиным β-коронавирусом, который похож на коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Отражая результаты исследования COVID-19 человека, они показывают, что старые - но не молодые - мыши, инфицированные MHV, быстро умирают от вирусной инфекции. Они демонстрируют, что процедуры по удалению стареющих клеток (сенолитики) значительно улучшают выживаемость у более старых мышей, даже если они были начаты через 3 дня после заражения. Эти результаты обеспечивают биологическое объяснение влияния возраста на тяжесть COVID-19 и решительно поддерживают тестирование лекарств, направленных на старение, у пожилых пациентов с инфекцией SARS-CoV-2. Старение - это подавляющее опухоль, непролиферативное состояние, вызванное хроническим клеточным стрессом или повреждением, и стареющие клетки накапливаются с возрастом. Было высказано предположение, что старение клеток является основным биологическим фактором возрастной дисфункции и заболеваемости, а также дальнейшего обострения болезненных состояний, таких как диабет и атеросклероз. Эти эффекты замедления старения в значительной степени обусловлены сложным секретомом, который содержит воспалительные цитокины и хемокины, ангиогенные факторы роста и ремоделирующие ткани металлопротеиназы, известные под общим названием секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). Несмотря на то, что стойкий SASP, который возникает в результате накопления стареющих клеток у пожилых людей, полезен при остром стрессе или травме, он приводит к хроническому воспалению. Это «воспаление» может быть патогенным для многих возрастных заболеваний. Трансплантация стареющих клеток молодым мышам вызывает широкий спектр возрастных заболеваний, тогда как их удаление от старых мышей улучшает здоровье во многих системах органов и увеличивает продолжительность жизни .Почему стареющие клетки могут быть вредными при инфекционных заболеваниях, таких как COVID-19? Camell et al. показывают, что воздействие in vitro на стареющие клетки человека липополисахарида, ассоциированного с патогеном (LPS), и субъединицы S1 шипового белка SARS-CoV-2 (который опосредует проникновение в клетки) приводит к повышенной экспрессии маркеров старения и SASP. Точно так же инфицированные MHV старые (но не молодые) мыши демонстрируют повышенное клеточное старение и факторы SASP, что позволяет предположить, что воздействие патогенов может усиливать пагубное воспаление из-за стареющих клеток (см. Рисунок). Эти результаты расширяют наше понимание роли вирусной инфекции в формировании стареющих клеток, продуцирующих SASP. Примечательно, что факторы SASP, особенно интерлейкин-1α (IL-1α), снижают экспрессию интерферон-индуцированных трансмембранных белков (IFITM), первой линии противовирусной защиты, а также повышают экспрессию SARS-CoV. -2 рецептора входа ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) и корецептора трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2) в не стареющих клетках. Следовательно, секреция SASP предрасполагает соседние клетки к более высокой вирусной инфекции и более слабым врожденным противовирусным ответам, в дополнение к усилению воспаления и повреждению тканей.Из этих результатов можно сделать вывод, что чем выше нагрузка стареющих клеток, тем более вероятно, что инфекция SARS-CoV-2 приведет к тяжелой форме COVID-19. Пожилые люди (> 70 лет) и люди с хроническими заболеваниями, такими как ожирение и диабет, у которых уже имеется большое количество стареющих клеток и высокий уровень воспаления , наиболее подвержены риску неблагоприятных исходов COVID-19. Дополнительный «толчок» от инфекции, вероятно, увеличит нагрузку на стареющие клетки и приведет к тому, что стареющие клетки преодолеют пороговое значение и вызовут очень разрушительное воспаление. Ключевые факторы SASP также наиболее связаны со смертельным цитокиновым штормом, который возникает при тяжелой форме COVID-19 . Такое воспаление может активировать каскады комплемента и свертывания крови, потенциально способствуя высокой частоте тромботических событий при тяжелой форме COVID-19, а также приводя к избыточному привлечению нейтрофилов и естественных киллеров (NK) в легкие, что приводит к острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).Чтобы проверить, вносят ли стареющие клетки непосредственный вклад в смертность от коронавируса, Camell et al. удаляли стареющие клетки инфицированных мышей путем индукции апоптоза за счет экспрессии специфической для старения каспазы или путем обработки сенолитическими препаратами физетином или комбинацией дазатиниба и кверцетина (D + Q). Все подходы привели к значительному увеличению выживаемости по сравнению с контролем. Обработка сопровождалась снижением экспрессии маркеров старения и SASP. Более того, у выживших, подвергшихся лечению, наблюдались улучшенные реакции антител к коронавирусу; это может быть просто потому, что мыши выжили достаточно долго, чтобы развить полный адаптивный иммунный ответ, но также может отражать частичное омоложение иммунной системы за счет удаления стареющих иммунных клеток.Сенолитические препараты имеют большие перспективы для лечения пациентов с COVID-19, особенно пожилых людей. В настоящее время фисетин проходит клинические испытания на клинически уязвимых взрослых с COVID-19 (NCT04476953). Более того, сенолитическая терапия может иметь потенциал и после фазы острой инфекции. Уже сообщалось об улучшении физической функции у пациентов с идиопатическим фиброзом легких, серьезным заболеванием с высокой нагрузкой на стареющие клетки, после краткосрочного лечения сенолитиками D + Q Таким образом, пациенты с длительным COVID, страдающие фиброзом легких и затрудненным дыханием, могут получить пользу от сенолитической терапии.Помимо сенолитиков, в профилактике и лечении COVID-19 могут быть полезны другие препараты, которые изменяют поведение стареющих клеток. Ингибиторы рапамицина-мишени млекопитающих (mTOR) могут действовать как плейотропные «геропротекторы», подавляя старение и SASP, усиливая экспрессию антивирусных генов и улучшая адаптивные иммунные ответы. В низких дозах, обеспечивающих геропротекцию, ингибиторы mTOR хорошо переносятся пожилыми людьми (в возрасте от 65 до 85 лет), включая людей с диабетом, астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями .Даже при проведении высокоэффективных кампаний вакцинации COVID-19 может стать эндемичным, создавая особую опасность для уязвимых пожилых людей и людей с сопутствующими заболеваниями. Выводы решительно поддерживают клинические испытания методов лечения, нацеленных на стареющие клетки у пациентов с COVID-19, а также в домах престарелых и длительных клиниках COVID, чтобы улучшить как устойчивость к инфекционным заболеваниям, так и выздоровление от COVID-19, что, если его не остановить, будет способствовать низкому качеству жизнь и стойкое нездоровье переживших COVID-19.