Должны ли интерфероны занимать передовую линию в качестве основной болезнь-модифицирующей терапии рассеянного склероза в эпоху коронавирусной болезни? (опубликовано 11.06.2020 в журнале NEUROLOGY/ American Academy of Neurology)

В беспрецедентной пандемии коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) наряду с ограниченным клиническим пониманием эффективных вакцин и методов лечения, в настоящее время существует много неизвестных для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз (РС), которым требуется постоянное лечение иммунотерапией. Поскольку в настоящее время не хватает информации об иммунных эффектах COVID-19 в контексте болезнь-модифицирующих терапий (БМТ), связанной с рассеянным склерозом, сложный клинический вопрос, с которым сталкиваются пациенты и неврологи, заключается в том, стоит ли продолжать использование этих методов для пациентов с РС или риск потенциально выше. Заболеваемость и смертность от инфекции COVID-19 против прекращения терапии БМТ и риска рецидива заболевания РС. В настоящее время нам крайне необходимы данные, чтобы определить, какие БMT лучше всего подходят для лечения как COVID-19, так и РС.

Впечатляет, что был быстрый международный медицинский ответ на перепрофилирование нескольких противовирусных препаратов для лечения COVID-19, включая ремдезивир, лопинавир, ритонавир, рибавирин, интерферон-альфа (IFN-α) и интерферон-бета (IFN-β)1,2 . Интерфероны типа I, такие как IFN-β, представляют особый интерес для пациентов с РС, потому что эти БМТ были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для использования при РС с 1990-х годов.3 Первоначально было обнаружено, что интерфероны «мешают» репликации вируса и классифицируются как тип I (IFN-α, β и ω), тип II (IFN-γ) или тип III. В человеческом семействе IFN-α существует 13 генов, кодирующих несколько изоформ, многие из которых были популяризированы для лечения. Напротив, человеческий IFN-β кодируется только 2 генами с более ограниченным количеством коммерчески доступных рекомбинантных изоформ. Между интерферонами типа I IFN-β в основном использовался при РС, тогда как IFN-α обычно использовался при лечении вирусных инфекций, таких как опоясывающий лишай, гепатит B и C и ВИЧ. Тем не менее, есть также свидетельства того, что IFN-α может оказывать благоприятное воздействие при РС. Например, лечение IFN-α2a может привести к снижению активности заболевания у пациентов с РС с нейтрализующими антителами к IFN-β.4

Различные изоформы IFN-α и IFN-β в настоящее время оцениваются и сравниваются для лечения COVID-19. Сигнальные пути интерферона, по-видимому, значительно повышены, особенно во время наиболее критических стадиях легочного заболевания, при этом уровни IFN-α в сыворотке коррелируют с тяжестью заболевания во время пика заболевания.5,6 Точно так же сообщалось, что циркулирующий ИФН-β увеличивается на пиковых стадиях заболевания, хотя уровни ИФН-β остаются повышенными даже после улучшения симптоматики.5,6Эти данные предполагают, что IFN-α может играть ключевую роль в снижении вирусной нагрузки во время пика болезни COVID-19, тогда как IFN-β может играть потенциальную роль в снижении репликации вируса на протяжении всей болезни. Поскольку известно, что интерфероны индуцируют разные цитокины и гены в разных типах клеток и органов, следует учитывать одну важную оговорку: время введения интерферона в COVID-19 и возможность дихотомических эффектов интерферона на ранних и поздних стадиях заболевания.

IFN-α уже использовался в качестве активного средства для лечения COVID-19 в Китае.1 Обе распыленные и подкожные формы рекомбинантного IFN-α, IFN-β1a и IFN-β1b также в настоящее время тестируются в клинических испытаниях COVID-19 в сочетании с другими лекарственными средствами.

В одном из крупнейших современных исследований, в рамках многонационального исследования SOLIDARITY Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время проводится оценка 4 терапевтических режимов, включая (1) ИФН-β с ритонавиром / лопинавиром, (2) ритонавир / лопинавир без ИФН-β, (3) хлорохин или гидроксихлорохин и (4) ремдесивир.2 Следует отметить, что распыляемый препарат IFN-α улучшает доставку в дыхательные пути, а также уменьшает общие побочные эффекты интерферона, такие как усталость и миалгия, симптомы, которые также могут быть частью инфекции COVID-19.

Хотя терапия интерфероном произвела революцию в лечении рассеянного склероза в 1990-х годах, совсем недавно интерфероны были отправлены за кулисы вооружения БМТ РС из-за появления более эффективных и лучше переносимых болезнь-модифицирующих терапий (БМТ). Тем не менее, учитывая потенциальные преимущества интерферонов при лечении COVID-19, сейчас важный вопрос заключается в том, следует ли снова вводить интерфероны на первую стадию лечения РС. Если данные продолжающихся клинических исследований по-прежнему подтверждают пользу интерферонов при лечении COVID-19, возможно, целесообразно рассматривать интерфероны в качестве терапии первой линии у вновь диагностированных пациентов с РС. Для пациентов с активным РС, на других БМТ мы могли бы рассмотреть возможность замены терапии на интерфероны или добавления терапии интерфероном к текущей БМТ пациента.  7 В последнем случае тщательно сформулированный план лечения, адаптированный к пациенту, может обеспечить стратегическое преимущество по сравнению с БМТ, истощающими клетки, благодаря присущей им множественности действий IFN типа I при использовании в составе комбинированной терапии.

Конечно, существует много неизвестных относительно того, будут ли терапии IFN-β или IFN-α эффективными при лечении COVID-19 и РС, и какие специфические изоформы IFN-β и IFN-α могут наилучшим образом создать этот баланс. Также будет важно продолжить оценку того, как такие виды лечения, как IVIG и стероиды, могут влиять на РС и COVID-19. Кроме того, решения о лечении будут варьироваться в зависимости от возраста пациента, активности заболевания, сопутствующих заболеваний и текущей БМТ. Тем не менее, основываясь на многолетнем клиническом опыте и долгосрочном профиле безопасности применения IFN-β у пациентов с РС, интерфероны могут стать критически важной терапией для лечения как COVID-19, так и РС во время беспрецедентной международной пандемии, и мы должны пересмотреть место интерферонов в вооружении болезнь-модифицирующей терапии рассеянного склероза (БМТ РС).

References

1. 1.↵. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries Ther 2020;14:58–60.Google Scholar
1. Dong L,
2. Hu S,
3. Gao J
2. 2.↵. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments [online]. Science; 2020. Available at: https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments. Accessed March 30, 2020.Google Scholar
1. Kupferschmidt K,
2. Cohen J
3. 3.↵. Type 1 interferons cool the inflamed brain. Immunity 2008;28:600–602.PubMedGoogle Scholar
1. Axtell RC,
2. Steinman L
4. 4.↵. Interferon-α2a reduces MRI disease activity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1999;52:1049.CrossRefGoogle Scholar
1. Myhr K,
2. Riise T,
3. Lilleås FG, et al
5. 5.↵. Blood single cell immune profiling reveals the interferon-MAPK pathway mediated adaptive immune response for COVID-19. medRxiv 2020.03.15.20033472; doi: 10.1101/2020.03.15.20033472.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
1. Huang L,
2. Shi Y,
3. Gong B, et al
6. 6.↵. Viral invasion and type I interferon response characterize the immunophenotypes during COVID-19 infection. CELL-D-20-00887. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3564998 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3564998.Google Scholar
1. Wei L,
2. Ming S,
3. Zou B, et al
7. 7.↵. Treatment of Theiler's virus-induced demyelinating disease with teriflunomide. J Neurovirol 2017;23:825–838.Google Scholar
1. Gilli F,
2. Li L,
3. Royce DB,
4. DiSano KD,
5. Pachner AR

Источник: https://nn.neurology.org/