Новые рекомендации EASL: болезнь Вильсона. Ctrl + C / Ctrl + V или ...

Автор: Трофимовская Наталья, врач-гепатолог, гастроэнтеролог

В апреле 2025 года в Journal of Hepatology был опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона. Предлагаю вашему вниманию обзор и сравнение содержания нового документа с предыдущим вариантом. В первой части остановимся на диагностике и порядке обследования пациентов. Значительная часть текста действительно дублируется, хотя уточнения и новинки всё же присутствуют.

Начнём с важных тезисов, которые перекочевали без изменений:

Манифестация:

Наименьший возраст манифестации: 2-3 года
Самый поздний диагноз: Старше 80 лет
Чаще всего диагноз устанавливается: с 5 до 35 лет
В 3-8% случаев: После 40 лет

Спектр клинических проявлений на момент установления диагноза широк:

При этом у многих пациентов с неврологической манифестацией при направленном исследовании выявляется болезнь печени на той или иной стадии. И наоборот, у пациентов с болезнью печени такие симптомы как снижение концентрации внимания, лабильность настроения, депрессия - могут игнорироваться или рассматриваться в рамках печёночной энцефалопатии.

Поэтому и без клинических проявлений должна проводиться неинвазивная оценка фиброза в первом случае и неврологическое обследование во втором.

Кольца Кайзера-Флейшера:

Отсутствуют в 50% всех случаев заболевания
Но выявляются почти у всех пациентов с неврологической манифестацией

Гемолиз

Кумбс-негативная гемолитическая анемия может быть единственным начальным проявлением болезни
Значимый гемолиз ассоциирован с тяжёлым поражением печени
При манифестации в период беременности может имитировать HELLP-синдром

Церулоплазмин:

Показатель <14 мг/дл наиболее репрезентативен (чувствительность 93%, специфичность 100%)
У 20% пациентов уровень церулоплазмина остаётся нормальным

Острое (фульминантное) течение болезни Вильсона

Чаще встречается среди женщин (ж:м = 4:1). Представляет собой вариант острой печёночной недостаточности и имеет некоторые лабораторные особенности, которые могут помочь в диагностике:

Высокий уровень билирубина при умеренном повышении активности трансаминаз до 10 N
Преобладающее повышение АСТ (АСТ : АЛТ >2,2 - 2) и низкие показатели ЩФ (ЩФ : общий билирубин <4) - чувствительность и специфичность этих признаков неоднозначны

Самое важное и трудное: Показатели обмена меди теряют репрезентативность при острой печёночной недостаточности. Сывороточный уровень общей меди растёт из-за гепатоцеллюлярного повреждения, показатель суточной экскреции меди с мочой может быть повышен при некрозе паренхимы любой этиологии.

Церулоплазмин также трудно оценивать при ОПН. У части пациентов он остаётся нормальным или на нижней границе нормы. Снижение показателя может объясняться белково-синтетической недостаточностью при любой этиологии ОПН. Тем не менее, указывается, что у пациентов с болезнью Вильсона уровень церулоплазмина всё таки в среднем ниже (0.11 г/л).
Смертность без трансплантации крайне высока (до 95%)
Около 11% составляет выживаемость без трансплантации в педиатрической когорте

Дифференциальная диагностика:

Диагностика болезни Вильсона - это путь, так как чаще на практике мы встречаемся с бессимптомным повышением трансаминаз, циррозом печени или острой печёночной недостаточностью. Подножки, сбивающие с толку: на стадии цирроза печени может повышаться сывороточный уровень IgG, могут выявляться отдельные аутоантитела к антигенам печени, при визуализации и гистологически болезнь Вильсона проявляется стеатозом и фиброзом. Нарушение обмена меди встречается при других генетических заболевания, в частности MEDNIK синдром может протекать с поражением печени: почитать ЗДЕСЬ

Диагностический алгоритм:

Для диагностики Болезни Вильсона разработана Лейпцигская шкала (КР МЗ РФ)

Ключ: 4 балла - диагноз установлен, 3 балла - требуется дообследование, 2 балла - диагноз сомнителен

Совокупность критериев необходима, так как каждый отдельный из них не обладает достаточной чувствительностью/специфичностью/выявляется лишь у части пациентов. В КР EASL представлен алгоритм, определяющий порядок обследования.

Уточним, что генетическое тестирование необходимо в любом случае для семейного скрининга, даже если для диагноза и начала терапии вполне достаточно других признаков. А вот определением количества меди в биоптатах печени в отдельных случаях действительно можно пренебречь (об этом далее).

Внепечёночные проявления: Кольца Кайзера-Флейшера, Кумбс-негативная гемолитическая анемия, неврологическая симптоматика

Обратим внимание, что измерение общей сывороточной меди само по себе - не требуется для диагноза и мониторинга. Интерес представляет свободная медь (ранее предлагалось определять её уровень с помощью математических расчётов), сегодня лабораторная диагностика предлагает новые полезные маркеры:

Обменная медь (Exchangeable copper, ExchCo) - непосредственное количество меди, не связанной с церулоплазмином. Показатель >2.08 мкмоль/л с высокой вероятностью свидетельствует о поражении глаз и головного мозга.

REC (Relative exchangeable copper) - соотношение обменной меди и общей сывороточной меди. Если показатель превышает 18,5%, чувствительность и специфичность близятся к 100%.

Есть нюансы: Анализы доступны для рутинного клинического применения во Франции, Испании, Дании и Индии. Почитать больше о методах: ЗДЕСЬ

Гистологическая картина и определение количества меди в ткани печени:

Сложнее, чем кажется! Морфологические признаки, которые можно обнаружить, не являются ни патогномоничными, ни специфичными для болезни Вильсона. На ранних стадиях заболевания цитоплазматическое распределение меди плохо поддаётся оценке, и наоборот, медь может накапливаться и при других заболеваниях (например, при холестатических).

Содержание меди >250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухого веса является подтверждением наличия болезни
Образцы паренхимы должны быть "сухими". Сразу же после забора необходимо поместить их в контейнер без применения заморозки и химической фиксации
Должно быть проанализировано не менее 1 мг ткани печени
После введения гадолиния (если проводилась лучевая диагностика) должно пройти не менее 96 часов до биопсии
Вспомогательные гистохимические методы окраски на медь (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой) имеют низкую чувствительность

Дальше-хуже: Полиморфизмы гена ATB7B

Существует около 2500 вариантов гена
Варианты могут считаться патогенными, вероятно патогенными или иметь неопределённую значимость (variant of uncertain significance [VUS])
Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами
Генетическое исследование стоит рекомендовать каждому пациенту, в т.ч. для облегчения семейного скрининга
До сих пор есть пациенты, у которых при высокой вероятности болезни Вильсона, не обнаружено ни одного определённо патогенного варианта ATP7B
Крупные делеции гена редки, но описаны. Для их выявления могут потребоваться дополнительные методики, например мультиплексная амплификация лигированных зондов (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - MLPA), разработанная для детекции крупных перестроек. Благодаря сравнительно невысокой стоимости, потенциально может применяться прежде полноэкзомного/полногеномного секвенирования
ПолноГеномное секвенирование играет важную роль в неопределённых случаях, так как выявляются не только мутации кодирующей части ДНК (совокупности экзонов), но и интронные мутации. Например, в этой статье описано обнаружение глубокой интронной мутации у пациентов с Болезнью Вильсона, патогенность которой была подтверждена на культуре фибробластов.

Лабораторные и инструментальные методы важны и для семейного скрининга. Отмечается, что пациенты с неопределёнными вариантами ATP7B должны пройти максимально объёмное обследование, включая REC (если доступно), биопсию печени с количественным определением меди и визуализацию ЦНС.

Неврологическое обследование.

Неврологическое обследование рекомендовано всем взрослым, всем детям после 10 лет, а также детям младшего возраста при наличии клинических проявлений.

Выраженность неврологических и нейро-психиатрических симптомов можно оценить при помощи специальной шкалы: Unified Wilsons Disease Rating Scale (UWDRS), разработанной сообществом EuroWilson и немецким сообществом наследственных двигательных расстройств (GeNeMove). Пример ЗДЕСЬ

Некоторые проявления могут оставаться минимальными в течение многих лет и не вызывать "подозрений", например снижение успеваемости в школе и лабильное настроение у детей.

МРТ головного мозга остаётся наиболее чувствительным методом визуализации, изменения выявляются у большинства:

У 90% пациентов с неврологическими клинически проявлениями
У 40-70% пациентов с поражением печени
У 20% бессимптомных пациентов

Оценка исходной МР-картины позволяет контролировать прогрессирование заболевания и ответ на терапию.

Была разработана полуколичественная МР-шкала, которая позволяет оценивать тяжесть и динамику как острой токсичности, так и хронических атрофических изменений. Validation Study ЗДЕСЬ

При чём на фоне терапии, по результатам наблюдений, может значительно уменьшиться оценка острой токсичности, а вот признаки атрофии, напротив, скорее прогрессируют. Окончательного объяснения этому нет, как нет и убедительной корреляции атрофии и клинических проявлений.

Слева - картинка до начала терапии, справа - через 24 месяца.

Закончим пандой, продолжение следует...