И снова прорыв?
Вести с фронта противовирусной терапии гепатита D
by Наталья Васильевна Воронкова, к.м.н., врач-инфекционист, Университетская клиника Н-clinic (Москва)
Эффективная противовирусная терапия хронического гепатита D продолжает оставаться «головной болью» как пациентов, страдающих этим серьезным заболеванием печени, так и гепатологов, занимающихся этой проблемой.
По единственному официально зарегистрированному препарату для лечения HDV-инфекции, Булевиртиду (Bulevirtid, регистрация в РФ и в Европе по ускоренному протоколу) до сих пор отсутствуют конечные результаты 3 фазы исследования (протокол MYR-301), а высокая стоимость лечения монотерапии булевиртидом в течение «не менее 144 нед.», согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ от XII.2024, делает крайне затруднительным реальный доступ к этой терапии в РФ, несмотря на то, что этот препарат входит в список ЖВЛП.
Именно поэтому, любая информация о новом противовирусном препарате будоражит и медицинское, и пациентское сообщество. Особенно, если новый препарат получает статус Breakthrough Therapy («прорывной терапии») от FDA или PRIME («приоритетные препараты») от ЕМА.
Давайте уточним, что такое Breakthrough Therapy и PRIME.
Основное различие между FDA Breakthrough Therapy и EMA PRIME заключается в критериях отбора и последующем влиянии на продвижение препарата:
- Breakthrough Therapy (FDA) - предоставляется, если препарат демонстрирует значительное улучшение клинических результатов по сравнению с существующей терапией, эффективность препарата оценивается на основе предварительных клинических данных.
- PRIME (EMA) - предоставляется препаратам с высокой вероятностью значимого влияния на неудовлетворенные медицинские потребности, но критерии менее строгие, чем у FDA - можно использовать доклинические или ранние клинические данные.
- Breakthrough Therapy ускоряет разработку, предоставляя приоритетные консультации и "rolling review" (поэтапную подачу досье).
- PRIME предполагает активное научное сопровождение на ранних стадиях и упрощенный путь к ускоренному Conditional Marketing Authorization (CMA).
Таким образом, Breakthrough Therapy фокусируется на доказанном клиническом улучшении, а PRIME – на потенциале удовлетворить медицинскую потребность. Кроме того, дополнительный статус «орфанного препарата» еще больше облегчает продвижение препарата на рынке, способствуя увеличению экономической выгоды разработчика препарата.
HDV-инфекция тесно сопряжена с HBV-инфекцией.
Достижение функционального выздоровления по HBV (об этом можно почитать тут) позволяет решить и проблему гепатита В, и проблему гепатита D. Вот почему многие препараты, первоначально разрабатываемые для лечения гепатита В, впоследствии находят свое применение при гепатите D, причем подчас более перспективное. Собственно, история появления булевиртида тому пример.
За последний год (I.2024-I.2025) 2 препарата (BJT-778/Brelovitug и HH-003/Libevitug) и 1 комбинированная схема (VIR-3434+VIR-2218/Tobevibar t+Elebsiran) для лечения гепатита D получили статус Breakthrough Therapy от FDA. При этом, BJT-778 и VIR-2218+VIR-3434 дополнительно имеют статус PRIME от ЕМА, а VIR-2218+VIR-3434 еще и статус орфанных препаратов, которые также получены в 2024 году. Ожидания от новых препаратов большие - в СМИ уже сообщается о 100% вирусологической эффективности BJT-778 по результатам 2 фазы исследований. Однако, если вспомнить, ранее, в октябре 2018 года, Мyrcludex (Bulevirtid) также получал статус Breakthrough Therapy от FDA и в последующем был зарегистрирован по ускоренному протоколу в РФ и Европе в 2019 и 2020 гг. соответственно. Но при этом, FDA до сих пор пока не зарегистрировал этот препарат, отклонив осенью 2022 года заявку на его регистрацию. Давайте попробуем разобраться, что нам ждать от этих новых, так громко заявленных, препаратах.
BJT-778 (Brelovitug)
· Фирма-разработчик: Bluejay Therapeutics Inc
· Получение статуса PRIME: март 2024 г.
· Получение статуса Breakthrough Therapy: январь 2025 г.
· Препарат: моноклональные антитела к S-HBsAg (small-HBsAg)
· Текущее клиническое исследование:
ACTRN12623000105640
- мультицентровое рандомизированное исследование фазы I/IIa;
- страны-участники: Австралия, Молдова, Украина, Новая Зеландия, Гонконг, Великобритания;
- начало – IV.2023, планируемое завершение – III.2026.
VIR-3434+VIR-2218 (Tobevibar t+Elebsiran).
· Фирма-разработчик: Genesis Medtech Corporation
· Получение статуса «орфанного препарата»: ноябрь 2024 г.
· Получение статуса Breakthrough Therapy: декабрь 2024 г.
· Получение статуса PRIME: декабрь 2024 г.
· Препараты: моноклональные антитела к S-HBsAg (small-HBsAg)+малая интерферирирующая РНК (siRNA)
· Текущее клиническое исследование:
NCT05461170,
- мультицентровое рандомизированное исследование фазы II (SOLSTICE);
- страны-участники: Болгария, Франция, Германия, Италия, Молдова,
Нидерланды, Новая Зеландия, Румыния, Великобритания;
- начало – VII.2022, планируемое завершение – VIII.2029
(рекрутинг завершен в III.2024).
HH-003 (Libevitug)
· Фирма-разработчик: Huahui Health
· Получение статуса PRIME: отсутствует
· Получение статуса Breakthrough Therapy: ноябрь 2024 г.
· Препарат: моноклональные антитела к L-HBsAg (large-HBsAg)
· Текущее клиническое исследование:
NCT05861674
- мультицентровое рандомизированное исследование фазы IIa
- начало – VI.2023, планируемое завершение – VI.2025.
Таким образом, 3 из 4 «прорывных» препарата являются моноклональными антителами к HBsAg.
В чем «фишка» этих препаратов?
Данный класс препаратов фактически обладает двойным эффектом: препараты влияют как на жизненный цикл HBV и HDV, так и оказывают стимулирующее влияние на иммунную систему.
Основной целью для этих препаратов является HBsAg, который играет решающую роль при проникновении вирусов в гепатоцит (подробнее про цикл и строение - по ссылке).
Известно, что HBsAg представлен 3 изоформами: малый (S-HBsAg), средний (M-HBsAg) и большой (L-HBsAg). M-HBsAg и L-HBsAg являются расширенными формами S-HBsAg, причем M-HBsAg имеет дополнительный домен pre-S2, а L-HBsAg имеет как домен pre-S1, так и домен pre-S2.
Эти белки присутствуют на вирионах, а также на субвирусных частицах (SVP), которые представляют собой частицы без вирусного генома. S-HBsAg составляет большую часть оболочки вирионов и является доминирующим компонентом оболочки вирусов. Процесс проникновения HBV и HDV в гепатоцит начинается с низкоафинного взаимодействия S-HBsAgс протеогликанами гепаринсульфата на поверхности клеточной мембраны. Далее происходит высокоаффинное взаимодействие между доменом pre-S1 белка L-HBsAg с рецептором котранспортирующего пептида таурохолата натрия (NTCP), присутствующим на клетках печени, с последующим эндоцитозом вириона в гепатоцит. Кроме этого, L-HBsAg участвует еще и в процесссх сборки вирусов, действуя как матричный белок. Структурные изменения L-HBsAg во время созревания вириона также указывают на его потенциальную роль в высвобождении вируса.
Моноклональные антитела к S-HBsAg, связываясь с детерминантной областью «а», общей для всех эпитопов HBsAg, нейтрализуют HBV и HDV вне зависимости от генотипа вирусов.
В результате этого взаимодействия нарушается начальный этап проникновения HBV и HDV в «наивные» гепатоциты, а также снижается количество циркулирующего HBsAg. Такой механизм действия имеют новые «прорывные» препараты BJT-778 (Brelovitug) и VIR-3434 (Tobevibar), которые, собственно являются моноклональными антителами к S-HBsAg. В отличие от указанных препаратов HH-003 (Libevitug) связывается с pre-S1 L-HBsAg, блокируя взаимодействие с рецептором NTCP, которое необходимо для завершения проникновения вируса в гепатоцит.
Нейтрализация HBsAg препятствует проникновению HBV и HDV в «наивный» гепатоцит и предотвращает его инфицирование, то есть происходит прерывание жизненного цикла вирусов уже на начальном этапе. Кроме этого, антитела, специфичные к HBsAg, могут проникать в инфицированные клетки и частично ингибировать секрецию HBsAg из гепатоцитов. Такая внутриклеточная блокировка высвобождения вирионов и белков является дополнительным механизмом влияния моноклональных антител на жизненный цикл HBV.
Кроме воздействия на жизненный цикл HBV/HDV моноклональные антитела обладают и иммуномодуляторным эффектом.
Это связано с тем, что антитела против HBsAg могут образовывать иммунные комплексы с вирусными и субвирусными частицами, которые взаимодействуя с антигенпрезентирующими клетками, такими как дендритные клетки, моноциты и макрофаги, увеличивают количество антигена, доступного для презентации, что в свою очередь, приводит к увеличению продукции цитокинов и усилению Т-клеточного иммунитета, формируя вакциноподобный эффект. Такое воздействие моноклональных антител может иметь решающее значение в устранении вирусного резервуара, приводя к значительному уменьшению вирусных и субвирусных частиц. При этом данный эффект может быть более выраженным у HDV-коинфицированных пациентов по сравнению с моноинфицированными HBV, так как при воспалении, связанным с HDV, происходит более выраженная стимуляция Т-клеток, специфичных для HBV/HDV.
Ниже на рис.1 на примере BJT-778 (Brelovitug) представлены основные механизмы действия моноклональных антител к HBsAg.
Препарат VIR-3434 (Tobevibar), разработанный компанией Vir Biotechnology, в настоящее время находится на 2-й фазе клинических испытаний (NCT5461170, SOLSTICE) в комбинации с малой интерферирующей РНК/siRNA (VIR-2218/Elebsiran), действие которой направлено на связывание и деградацию mRNA HBV в гепатоцитах.
Стратегия применения комбинированных схем лечения является предпочтительной, так как это позволяет применять препараты с различным механизмом действия, увеличивая вероятность получения положительных результатов.
Несколько особенностей РНК-интерференции делают ее оптимальным терапевтическим методом:
1) во-первых, РНК-интерференция универсальна, поскольку препараты могут быть разработаны для воздействия на любую известную последовательность гена, чтобы эффективно блокировать нисходящие пути;
2) во-вторых, РНК-интерференции специфична. Благодаря комплементарному действию нуклеотидов РНК-интерференция может точно воздействовать на желаемые последовательности РНК с ограниченным нецелевым действием, что снижает нежелательные побочные эффекты.
На устной сессии ежегодной конференции AASLD в 2024г. были представлены положительные результаты клинического исследования SOLSTICE фаза 2: уровень ниже нижнего предела количественного определения (< LLOQ) и неопределяемый уровень РНК HDV, как лучшие показатели того, что вирус выведен из организма, был достигнут у 41% (13/32) участников на 24-й неделе, увеличившись до 64% (14/22) участников к 36-й неделе и до 80% (4/5) к 60-й недели. В связи с этим Vir Biotechnology планирует начать регистрационную программу ECLIPSE фазы 3 в первой половине 2025 года для дальнейшей оценки комбинации VIR-3434+VIR-2218 (Tobevibar t+Elebsiran) для лечения HDV-инфекции. Эта программа будет включать три рандомизированных контролируемых исследования, предназначенных для оценки комбинированной терапии в сравнении с отсроченным лечением или булевиртидом. Во всех исследованиях будут участвовать как пациенты с циррозом, так и без него. ECLIPSE 1 и 2 — это исследования фазы 3, предназначенные для предоставления данных по эффективности и безопасности регистрации, необходимых для представления в мировые регулирующие органы. ECLIPSE 3 — это исследование фазы 2b, предназначенное для предоставления важных вспомогательных данных, особенно в Европе, для помощи в установлении надлежащего ценообразования и возмещения на ключевых рынках.
Обнадеживающие данные представлены также и по препарату BJT-778 (Brelovitug). В продолжающемся исследовании 2 фазы при применении различных доз и режимов введения препарата снижение РНК HDV на ≥2 log10 МЕ/мл от исходного уровня было зарегистрировано у 100 % пациентов, а неопределяемый уровень РНК HDV достигнут у 40-50% больных.
Первоначально HH-003 был протестирован в небольшом клиническом исследовании фазы 2 на пациентах с коинфекцией HBV/HDV, результаты которого были представлены в постерном докладе на ежегодной конференции EASL в 2023г.: на 24-й неделе 77,8% (7/9) участников достигли вирусологического ответа, 3/5 (60%) участников с аномальными исходными уровнями АЛТ достигли нормализации АЛТ и 3/5 (60%) участников достигли комбинированного ответа (вирусологического+биохимического) ответа. На 48-й неделе 66,7% (6/9), 2/5 (40%) и 2/5 (40%) участников достигли вирусологического ответа, нормализации АЛТ и комбинированного ответа соответственно. Результаты текущего исследования с большим количеством участников ожидаются.
Хотя пассивная иммунотерапия представляет собой жизнеспособный подход к обеспечению защиты в определенных сценариях, она не лишена недостатков.
Заметным недостатком является временный характер иммунитета, который она обеспечивает.
Антитела, вводимые при пассивной иммунотерапии, имеют ограниченную продолжительность жизни в организме, что приводит к временной защите и, что принципиально, не обладают способностью вызывать иммунологическую память.
Эта продолжительность жизни еще больше сокращается, если вирусный антиген продолжает вырабатываться, связывая свободное антитело и уменьшая его в кровотоке. Ключевая проблема возникает с возможным развитием резистентнности, что представляет собой заметную угрозу, которая может снизить эффективность пассивной иммунотерапии. Исследования выше перечисленных препаратов пока находятся на фазе 2 клинических испытаний. Большинство ссылок на текущие исследования представляют собой рефераты конференций, устные и постерные доклады и должны быть подтверждены серьезным анализом конечных результатов. Будем надеяться, что конечные результаты будут такими же впечатляющими, как и промежуточные.
В целом, можно сказать, что моноклональные антитела к HBsAg являются интересными кандидатами для применения в составе комбинированных схем при проведении противовирусной терапии для достижения максимального эффекта как при HBV-инфекции, так и при HDV-инфекции.
Снижение или даже устранение высоких уровней циркулирующего HBsAg может предоставить благоприятное окно для других противовирусных методов лечения, нацеленных на более поздние этапы жизненного цикла вируса или иммунную систему, с целью окончательного излечения хронической инфекции.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ:
1. Rani Burm, freya Van Houtt, Lieven Vernoye, Philippe Roingeard, , Ahmed Atef Mesalsmm Sandra Ciesek, Heiner Wedemeyer, Geert Leroux-Roels, Philip Meuleman
A human monoclonal antibody against HBsAg for the prevention and treatment of chronic HBV and HDV infection. JHEP Rep. 2022 Dec 5;5(3):100646. doi: 10.1016/j.jhepr.2022.100646
2. Adam J Gehring, Loghman Salimzadeh Current and future use of antibody-based passive immunity to prevent or control HBV/HDV infections Antiviral Res. 2024 Jun:226:105893.doi: 10.1016/j.antiviral.2024.105893.
3. Subha Sankar Paul, Som Mohanlal Patwa, Yee-Joo Tan Development of monoclonal antibodies to target the large surface protein of hepatitis B virus and their use in therapeutic and diagnostic applications J Viral Hepat. 2023 Nov;30(11):870-878. doi: 10.1111/jvh.13880
4. https://www.hepb.org/research-and-programs/hepdeltaconnect/news-and-updates/
5. https://itpc-eeca.org/2025/01/23/preparat-brelovitag-poluchil-status-proryvnoj-terapii-dlya-lecheniya-gepatita-d/
6. https://bluejaytx.com/wp-content/uploads/2024/06/24_BLU_Poster_3_v3_Final.pdf
7. https://www.biospace.com/press-releases/vir-biotechnology-presents-positive-chronic-hepatitis-delta-clinical-trial-data-and-announces-initiation-of-phase-3-registrational-program
8. https://www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-LBP_24_ILC2023.pdf