Гепатотоксичность химиотерапии

Автор: Кирилл Нежданов, врач-гастроэнтеролог, гепатолог.

Введение

Тему лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) можно назвать неисчерпаемой. И несмотря на то, что это состояние регулярно обсуждается в журналах и на конференциях, оно остается малоизученным.

Рост распространенности, механизмы, проблема отсутствия специфических маркеров и терапии – одним словом, есть, чем научные умы занять.

Мы не отстаем, и уже несколько раз упоминали ЛИПП в наших постах, проводили вебинары и рассказывали об интересных статьях в ежемесячных дайджестах.

Однако один из вариантов ЛИПП стоит особняком от остальных, потому что от него зависят сроки назначения, продолжительность и доза жизненно необходимой пациенту терапии.

Сегодня поговорим про ЛИПП в рамках химио- и иммунотерапии (ЛИПП-х).

Вводные данные

Почему ЛИПП при химиотерапии – это важный вопрос?

Во-первых, есть очевидная связь между дозой ХТ, «полноценностью» курса лечения и выживаемостью.

По данным метаанализа, у пациентов с солидными опухолями, прошедших курс ХТ «полной» дозой, общая выживаемость пациентов была значительно выше [1]. В другом исследовании было показано, что при раке яичников снижение дозы ХТ связано с ухудшением прогноза [2].

Во-вторых, ЛИПП является важной причиной коррекции дозы ХТ или даже отказа от ХТ.

В целом, ЛИПП-х встречается примерно в 5–30%, а по некоторым данным более чем в 50% случаев [3] и [4]. При этом в 5–15% случаев это становится причиной снижения дозы или временного прекращения режима, а в 1–5% – требует полного отказа от ХТ [5].

В-третьих, в будущем пациентов с ЛИПП-х будет больше, а востребованность гепатологов при лечении – выше.

Распространенность ЛИПП за последние 10 лет растет, как за счет появления новых препаратов, так и за счет улучшения диагностики. О темпах появления новых препаратов можно судить по трендам публикаций за последние года (Рисунок 1). Регистрируется ЛИПП-х и при наиболее «передовых» методах лечения, таких как клеточная терапия (CAR-T) –10–15% случаев [8].

Рисунок 1. Тренды публикаций в онкологии за последние 20 лет.

Рост распространенности последовательно ведет к росту числа обращений к гепатологам. По прогнозам некоторых стран ожидается нехватка гепатологов [9], а в нашей стране гепатологию можно смело отнести к редким специальностям. Хотя, согласно данным западной статистики, большинство случаев ЛИПП (до 70%) ведутся онкологами, 25%–30% все же попадает к гепатологу. И случаи эти нельзя назвать простыми: почти половина из них – это тяжелое ЛИПП (3-4 степень токсичности по CTCAE), ЛИПП на фоне иммунотерапии, а также персистирующее повышение ферментов неясной этиологии [10], [11], [12].

Рисунок 2. Разница по достижению «нормальных» трансаминаз между пациентами, которые были / не были консультированы гепатологами.

К сожалению, исследований, прогнозирующих рост консультаций гепатологов в связи с ЛИПП-х, автору найти не удалось. На наш скромный взгляд, с ростом количества случаев, появлением новых препаратов и улучшением прогноза при совместном ведении, можно аккуратно предсказать и рост консультаций, к чему нужно быть готовым :)

Особенности ЛИПП-х: что еще делает ЛИПП-х при химиотерапии «уникальным» в сравнении с другими?

Несмотря на некоторые схожие характеристики с остальными видами ЛИПП (механизмы повреждения, паттерны изменения печеночных тестов, предрасполагающие факторы) [15], у ЛИПП-х есть особенности, которые нужно учитывать в диагностике и терапии. Такие отличительные черты были сформулированы еще в 2011 году, и в последующем не претерпели значительных изменений [14].

В несколько дополненном виде их можно изложить следующим образом:

Понимание особенностей различных вариантов ЛИПП не только помогает отдельному врачу, но и служит основой для разработки специализированных рекомендаций (например, ЛИПП у пациентов с МАЖБП [22]), и в дальнейшем — для создания диагностических и терапевтических протоколов. Давно доказано, что внедрение таких протоколов способствует улучшению исходов у пациентов в онкологии [23].

Диагностика и лечение

Вначале, несколько вводных слов о критериях диагноза. Согласно критериям РОПИП, ЛИПП диагностируется при (нужен один из следующих критериев):

• бессимптомном повышении активности АЛТ или АСТ ≥5N;
• повышение активности ЩФ ≥2N;
• повышение уровня общего билирубина >2N в сочетании с любым повышением других печеночных тестов;
• повышение активности АСТ или AЛT <5N в сочетании с симптомами (слабость, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, зуд, кожная сыпь, желтуха).

Также может быть полезным расчет индекса R – (активность АЛТ / верхняя граница нормы АЛТ) / (активность ЩФ / верхняя граница нормы ЩФ) [25]. R ≥5 – гепатоцеллюлярный вариант острого гепатита, R ≤2 - холестатический, все, что между 2 и 5, – смешанный. Такое деление помогает лучше сформулировать дифференциальный диагноз и дальнейшую тактику. Интересно, что по данным недавнего метаанализа, гепатоцеллюлярный и холестатический паттерны с одинаковой частотой приводят к острой печеночной недостаточности и смерти, смешанный тип “переносится” легче, а холестатический чаще приводит к хроническому ЛИПП (примерно у трети пациентов) [26].

Дальнейший алгоритм ведения пациентов с ЛИПП-х состоит из нескольких последовательных этапов: (1) исключаем другие причины, (2) оцениваем вероятность ЛИПП, (3) оцениваем тяжесть, (4) определяем возможность продолжения ХТ и предлагаем лечение.

1) Исключение других причин поражения печени

1.1 Исключение вирусного гепатита:

Sn – чувствительность, Sp – специфичность

• HBV: ПЦР HBV (Sn ~ 100% Sp ~ 100%, лучше при иммуносупрессии) +/-HBsAg/anti-HBcIgM (Sn 95% Sp 99%, чуть выше риск ложноотрицательных результатов при иммуносупрессии). Риск реактивации во время цикла примерно 5–10% [27]. При «положительных» анализах – добавляется скрининг на HDV (ПЦР HDV наиболее чувствителен);
• HCV: ПЦР HCV (Sn ~ 100% Sp ~ 100% лучше при иммуносупрессии) +/- anti-HCV IgM+IgG (Sn 97% Sp 99%, могут быть ложноотрицательными при иммуносупрессии)

Конечно, также проводятся рутинные ОАК, биохимические анализы (печеночные показатели + натрий, калий, креатинин, глюкоза), оценка синтетической функции печени (МНО, ПТИ, альбумин) и УЗИ ОБП с целью исключения тромбозов системы портальной вены и прогрессии онкологического заболевания/появления метастазов печени. Важен тщательный сбор анамнез приема алкоголя и других препаратов, анамнез синкопе/гипотензии [31], [12], [15].

1.2 Далее часть сообществ останавливается, а часть предлагает расширить поиск в рамках:

• HAV (при подходящем эпиданамнезе (например, путешествия, употребление необработанной воды/еды): anti-HAV IgM (Sn 99% Sp 99%, могут быть ниже при иммуносупрессии, специфических рекомендаций и данных нет, поэтому +/- ПЦР) [28];
• HEV (при подходящем эпиданамнезе (путешествия, употребление необработанной воды, свинины, моллюсков): anti-HEV IgM (Sn 85% Sp 95% нередко ложноотрицательные результаты) +/- ПЦР (рутинно, насколько знает автор, в лабораториях не делают) [29] EBV, CMV, HSV, VZV: ПЦР EBV, CMV, HSV, VZV (у всех Sn и Sp близка к 100%), в особенности при лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, сыпи. Антитела на фоне иммуносупрессии могут «пропускать» примерно 45–65% активной инфекции [30], [34];
• Аутоиммунный или лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит (DI-ALH): ANA и IgG (менее специфичны, характерны как для ЛИПП, так и для АИГ), ASMA и Anti-LKM1 (более специфичны для АИГ). При подозрении на АИГ или в спорном случае – биопсия печени [32]. C алгоритмом диагностики DI-ALH подробнее можно ознакомиться здесь [35].

Немаловажным будет исключить и внепеченочные причины повышения активности трансаминаз. В частности:

• Нарушение функции щитовидной железы: ТТГ – умеренное повышение активности трансаминаз можно встретить при гипер/гипофункции щитовидной железы, вызванной химиотерапией [43], редко может развиться острая печеночная недостаточность [42].
• Мышечное повреждение: КФК – миопатия при химиотерапии нередко сопровождается повышением печеночных ферментов (чаще АСТ>АЛТ) и описана, в частности, при использовании Доцетаксела, Этопозида и др. [44], [45].
• Прогрессирование онкологического заболевания: ЛДГ – может использоваться как маркер (но не очень чувствительный/специфичный) прогрессирования/появления метастазов [47]. Некоторые авторы предлагают использовать ЛДГ с целью дифдиагноза метастазов в печень и поражения в рамках ЛИПП [46].

1.3 Некоторые сообщества также рекомендуют исключить синдром перегрузки железом и другие редкие заболевания.

• Синдром перегрузки железом: ферритин, % НТЖ. Нередко встречается при терапии гематологических опухолей [40], особенно если требуются частые переливания крови. Описаны случаи не только хронического повреждения печени, но и острой печеночной недостаточности [41]. Данные по диагностике “настоящего” гемохроматоза при ЛИПП-х ограничены.
• Также автор встретил описание диагностики болезни Вильсона после ЛИПП на фоне терапии ТБ [38] и сведения об особенности терапии при некоторых опухолях [39].
• Нет данных про дефицит альфа 1-антитрипсина, но есть сведения о повышенном риске как печеночных, так и внепеченочных образований у таких пациентов [49].
• Помимо этого, некоторые авторы предлагают держать в голове ишемический гепатит [50] и его причины (сепсис = СРБ, прокальцитонин, кардиогенные = тропонин, ЭхоКГ).

2) Оценка вероятности ЛИПП

Для определения причинно-следственной связи с принимаемым препаратом предлагается использовать шкалу RUCAM (RousselUclafCausality Assessment Method), где 6 и более баллов говорят о вероятнойсвязи препарата с повреждением печени [24]. Однако шкала не лишена недочетов, и обсуждается ее усовершенствование. Сильные и слабые стороны шкалы RUCAM приведены в статье [48].

Баллы по шкале могут дать дополнительные данные, стандартизируют подход к таким больным и помогают формировать протокол диагностики. С другой стороны, если мы исключаем сопутствующие причины, неужели значение меньше 6 склонит нас в сторону альтернативного диагноза при химиотерапии? Скорее нет. Но, возможно, такие значения заставят задуматься о более редких причинах ЛИПП, выполнить биопсию?

3) Определение тяжести ЛИПП

Обычно используются критерии тяжести гепатотоксичности химиотерапевтических препаратов Национального института рака США. CTCAE v5.0 (Common TerminologyCriteriaforAdverseEvents), в сокращенном и дополненном виде представлена ниже.

Полную версию можно посмотреть здесь.

NB! В данной шкале N (верхняя граница нормы) составляет 40 мг/л для АСТ и АЛТ (в отличие от принятых значений «нормы» AASLD 25 мг/л для женщин и 35 мг/л для мужчин)!

На взгляд автора, с учетом тяжести ЛИПП-х, спектр лабораторно-инструментальной диагностики можно сформулировать следующим образом:

Что нас может склонить в сторону углубленного обследования?

Тяжелая степень повреждения по CTCEA (3 и более), выполнения закона Хая (Hy’s Law: >3N АЛТ/АСТ и уровень билирубина ˃2N, по некоторым данным, при таком сочетании летальность около 10% – Sn 68%, Sp 92%) или других прогностических шкал (DrlLTox, модель ALFSG, MELD), баллы по шкале RUCAM менее 6, нарушение синтетической функции печени [51], [52], [32], [30].

4) Продолжение ХТ и лечение

Это скорее компетенция коллег онкологов, но обычно тактика следующая (по RUSSCO [31]):

При 1 степени – возможно продолжить проведение ХТ с мониторингом лабораторных показателей пациента 1–2 раза в неделю. Рассмотреть «вспомогательную терапию», которую обсудим ниже.

При 2 степени – уменьшение дозы или временное прекращения приёма препарата. Оценка динамики показателей крови 1 раз в 3–4 дня. Коррекция доз прописана в рекомендациях RUSSCO [31].

При 3–4 степени – временная или полная отмена химиопрепарата, оценка биохимических показателей крови 1 раз в 2 дня для обеспечения своевременной диагностики развития фульминантной печёночной недостаточности.

Есть и отдельные случаи, например ЛИПП на фоне иммунотерапии, где алгоритм действий достаточно четко прописан (например, у ESMO, ASCO или RUSSCO – см. таблицу ниже). Более подробное сравнение можно найти в этой публикации [55].

Примечание: ММФ используется в дозе 1000 мг 2 р/сут, Тоцилизумаб 8 мг/кг каждые 4 недели, Такролимус 0.05–0.1 мг/кг/день п/о до 5-10 нг/мл в крови [32], [54]. N - верхняя граница нормы, ММФ – микофенолата мофетил, ОБ - общий билирубин,

Проводится терапия УДХК (15–20 мг/кг/день неограниченно длительно в связи с риском хроническойхолангиопатии) и Преднизолоном 0.5-2 мг/кг/сут. В течение 7-14 дней оценивается ответ, далее снижение дозы (до 12 недель длительностью), и впоследствии надобность терапии второй линии - ММФ (500-1000 мг 2 р/сут) или Такролимуса (3 мг 2 р/сут) или Инфликсимаб 5 мг/кг +/- ЭРХПГ [56], [57].

«Вспомогательные» препараты

Отдельных слов заслуживает терапия вспомогательными препаратами, которые не фигурируют в рекомендациях ESMO, ASCO, а встречаются в рекомендациях RUSSCO и РОПИП по ЛИПП: Адеметионин (SAMe), Бициклол, Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота (Ремаксол) и Ацетилцистеин [31], [24].

Крупные проспективные рандомизированные исследования по эффективности препаратов с жесткими конечными точками (выживаемость, надобность трансплантации и т.д.) отсутствуют или не увенчались успехом. Есть очень ограниченные данные по Адеметионину [58-61] и Бициклолу [62-64], хотя «эффективность» оценивалась только по «снижению» печеночных ферментов, в некоторых отсутствует группа сравнения, отдельные исследования спонсировались фармакологическими компаниями.

Назначать или нет эти препараты – выбор остается за врачом и пациентом. На скромный взгляд автора, стоит совместно с пациентом обсудить целесообразность, рассказать о данных исследований и упоминание (или не-упоминание) в рекомендациях крупных сообществ, в особенности если человек настаивает на «чем-то еще». С другой стороны, доказательная медицина – это лучший на настоящий момент инструмент выбора. Но все же это инструмент со своими ограничениями – всех под одну гребёнку не зачешешь, верно? :)

На этом все! Надеюсь, кто-то почерпнул что-то новое для себя, кто-то освежил свои знания, а кому-то было просто интересно читать. До новых встреч!

На канале GC можно почитать по теме:

1. Пост про ЛИПП: https://t.me/Gilbertclub/351
2. Дайджесты: https://t.me/Gilbertclub/514, https://t.me/Gilbertclub/512, https://t.me/Gilbertclub/363

Список литературы

1. Nielson CM, Bylsma LC, Fryzek JP, Saad HA, Crawford J. Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncologist. 2021 Sep;26(9):e1609-e1618. doi: 10.1002/onco.13822. Epub 2021 Jun 9. PMID: 33973301
2. Denduluri, Neelima et al. Chemotherapy Dose Intensity and Overall Survival Among Patients With Advanced Breast or Ovarian Cancer Clinical Breast Cancer, Volume 18, Issue 5, 380 - 386 DOI: 10.1016/j.clbc.2018.02.003
3. Ulcickas Yood M, Bortolini M, Casso D, Beck JG, Oliveria SA, Wells KE, Woodcroft KJ, Wang LI. Incidence of liver injury among cancer patients receiving chemotherapy in an integrated health system. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 Apr;24(4):427-34. doi: 10.1002/pds.3757.
4. Аzad A, Chang P, Devuni D, Bichoupan K, Kesar V, Branch AD, Oh WK, Galsky MD, Ahmad J, Odin JA. Real World Experience of Drug Induced Liver Injury in Patients Undergoing Chemotherapy. J Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;2(3):18. doi: 10.21767/2575-7733.1000047.
5. Grigorian A, O'Brien CB. Hepatotoxicity Secondary to Chemotherapy. J Clin Transl Hepatol. 2014 Jun;2(2):95-102. doi: 10.14218/JCTH.2014.00011. Epub 2014 Jun 15. PMID: 26357620
6. Vozy, A., De Martin, E., Johnson, D. B., Lebrun-Vignes, B., Moslehi, J. J., & Salem, J.-E. (2019). Increased reporting of fatal hepatitis associated with immune checkpoint inhibitors. European Journal of Cancer, 123, 112–115. doi:10.1016/j.ejca.2019.09.022
7. Iacovelli R, Palazzo A, Procopio G, Santoni M, Trenta P, De Benedetto A, Mezi S, Cortesi E. Incidence and relative risk of hepatic toxicity in patients treated with anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors for malignancy. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jun;77(6):929-38. doi: 10.1111/bcp.12231.
8. Penack O, Peczynski C, Koenecke C, Polge E, Sanderson R, Yakoub-Agha I, Fegueux N, Daskalakis M, Collin M, Dreger P, Kröger N, Schanz U, Bloor A, Ganser A, Besley C, Wulf GG, Novak U, Moiseev I, Schoemans H, Basak GW, Chabannon C, Sureda A, Glass B, Peric Z. Organ complications after CD19 CAR T-cell therapy for large B cell lymphoma: a retrospective study from the EBMT transplant complications and lymphoma working party. Front Immunol. 2023 Sep 27;14:1252811. doi: 10.3389/fimmu.2023.1252811.
9. Dr Shairoz Samji. British Society of Gastroenterology Workforce Report October 2022
10. Мao, Y., Ma, S., Liu, C. et al. Chinese guideline for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury: an update. Hepatol Int 18, 384–419 (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-023-10633-7
11. Pocurull A, Moreta MJ, Heitman D, et al. Anticancer drugs are the first cause of drug-induced liver injury in a reference hospital. Liver Int. 2024; 44: 286-292. doi:10.1111/liv.15821
12. Bryan J. Schneider et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. JCO 39, 4073-4126(2021).DOI:10.1200/JCO.21.01440
13. Li M, Wong D, Sack JS, Vogel AS, Hodi FS, Fong L, Lai JC, Grover S, Zucker SD. Early Liver Specialist Consultation is Associated With Faster Biochemical Resolution of Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Hepatitis. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jun;21(6):617-626.e3. doi: 10.6004/jnccn.2023.7013. PMID: 37308118.
14. Ricart A.D. Drug-induced liver injury in Oncology. Ann Oncol 2017;28(8):2013–20. DOI: 10.1093/annonc/mdx158.
15. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 Jun;70(6):1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014. Epub 2019 Mar 27. PMID: 30926241.
16. Bahirwani R, Reddy KR. Drug-induced liver injury due to cancer chemotherapeutic agents. Semin Liver Dis. 2014 May;34(2):162-71. doi: 10.1055/s-0034-1375957. Epub 2014 May 31. PMID: 24879981.
17. Сhen LJ, Trares K, Laetsch DC, Nguyen TNM, Brenner H, Schöttker B. Systematic Review and Meta-Analysis on the Associations of Polypharmacy and Potentially Inappropriate Medication With Adverse Outcomes in Older Cancer Patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021 May 22;76(6):1044-1052. doi: 10.1093/gerona/glaa128.
18. R. Benson, R. Madan, R. Kilambi, S. Chander,Radiation induced liver disease: A clinical update,Journal of the Egyptian National Cancer Institute,Volume 28, Issue 1,2016,Pages 7-11,ISSN 1110-0362, https://doi.org/10.1016/j.jnci.2015.08.001.
19. Mohty, M., Malard, F., Abecassis, M. et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives—a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 50, 781–789 (2015). https://doi.org/10.1038/bmt.2015.52
20. Abravan, A., Faivre-Finn, C., Gomes, F. et al. Comorbidity in patients with cancer treated at The Christie. Br J Cancer 131, 1279–1289 (2024). https://doi.org/10.1038/s41416-024-02838-w
21. Balic, M., Hilbe, W., Gusel, S. et al. Prevalence of comorbidity in cancer patients scheduled for systemic anticancer treatment in Austria. memo 12, 290–296 (2019). https://doi.org/10.1007/s12254-019-00542-7
22. Regev A, Palmer M, Avigan MI, Dimick-Santos L, Treem WR, Marcinak JF, Seekins D, Krishna G, Anania FA, Freston JW, Lewis JH, Sanyal AJ, Chalasani N. Consensus: guidelines: best practices for detection, assessment and management of suspected acute drug-induced liver injury during clinical trials in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Mar;49(6):702-713. doi: 10.1111/apt.15153. Epub 2019 Feb 13.
23. Karjalainen S, Palva I. Do treatment protocols improve end results? A study of survival of patients with multiple myeloma in Finland. BMJ. 1989 Oct 28;299(6707):1069-72. doi: 10.1136/bmj.299.6707.1069.
24. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина .А., Марченко Н.В., Некрасова .П., Никитин И.Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85-115. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131
25. Reporting adverse drug reactions:definitions of terms and criteria for their use. Geneva: CIOMS, 1999. 146 p.
26. Georgia Zeng, Guy D. Eslick, Martin Weltman. Systematic review and meta-analysis: Comparing hepatocellular and cholestatic patterns of drug-induced liver injury,iLIVER,Volume 2, Issue 2,2023,Pages 122-129, ISSN2772-9478,https://doi.org/10.1016/j.iliver.2023.05.002.
27. Natee Deepan, Soe Thiha Maung, Pakanat Decharatanachart, Roongruedee Chaiteerakij,Hepatitis B Virus Reactivation in Cancer Patients Receiving Chemotherapy—A Systematic Review and Meta-Analysis,Seminars in Oncology,Volume 51, Issues 5–6,2024,Pages 123-134,ISSN 0093-7754,https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2024.08.001.
28. Kim SK, Yoo K, Huh J. Assay Sensitivity Difference Can Induce Anti-Hepatitis A Virus IgM Non-Reactive But Total (IgM and IgG) Reactive Results in Early Acute Hepatitis A. J Korean Med Sci. 2022 Sep 26;37(37):e287. doi: 10.3346/jkms.2022.37.e287. PMID: 36163480; PMCID: PMC9512680.
29. Abravanel F, et al. Diagnostic and management strategies for chronic hepatitis E infection, Exp Rev Anti-inf Ther. 2023;21:143-148.
30. Bryan J. Schneider et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. JCO 39, 4073-4126(2021).DOI:10.1200/JCO.21.01440
31. Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности,индуцированной противоопухолевой терапией. Злокачественные опухоли :Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 40
32. Haanen, J. et al.Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, Volume 33, Issue 12, 1217 - 1238 DOI:10.1016/j.annonc.2022.10.001
33. Nishimura T, Tsunezuka H, Miyata N, Inoue M. Autoimmune hepatitis during preoperative chemotherapy in a patient with thymoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2019 Oct 1;29(4):635-637. doi: 10.1093/icvts/ivz138.
34. Okamoto A, Abe A, Okamoto M, Kobayashi T, Terazawa T, Inaguma Y, Tokuda M, Yanada M, Morishima S, Kanie T, Yamamoto Y, Tsuzuki M, Akatsuka Y, Mizuta S, Yoshikawa T, Emi N. Severe hepatitis associated with varicella zoster virus infection in a patient with diffuse large B cell lymphoma treated with rituximab-CHOP chemotherapy. Int J Hematol. 2012 Oct;96(4):516-20. doi: 10.1007/s12185-012-1160-4.
35. Andrade, Raúl J. et al. Nomenclature, diagnosis and management of drug-induced autoimmune-like hepatitis (DI-ALH): An expert opinion meeting report. Journal of Hepatology, Volume 79, Issue 3, 853 - 866 DOI: 10.1016/j.jhep.2023.04.033
36. Czaja AJ. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. Dig Dis Sci. 2011 Apr;56(4):958-76. doi: 10.1007/s10620-011-1611-4. Epub 2011 Feb 16. PMID: 21327704.
37. Brennan PN, Cartlidge P, Manship T, et alGuideline review: EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury (DILI)Frontline Gastroenterology 2022;13:332-336. https://doi.org/10.1136/flgastro-2021-101886
38. Singal P, Punia VP, Lohakare AC, Bansal S. Wilson's disease unmasked by antitubercular therapy induced liver injury. J Assoc Physicians India. 2013 Jul;61(7):514-5. PMID: 24772766.
39. Maeda S, Matsubara H, Hiejima E, Tanaka A, Okada M, Kato I, Umeda K, Hiramatsu H, Watanabe K, Heike T, Adachi S. Acute lymphoblastic leukemia in a girl with Wilson's disease. Pediatr Int. 2014 Aug;56(4):626-9. doi: 10.1111/ped.12313. PMID: 25252055
40. Hideaki Maeba, Rie Kuroda, Toshihiro Fujiki, Shintaro Mase, Raita Araki, Yasuhiro Ikawa, Akihiro Yachie, Ryosei Nishimura; Natural Course Of Serum Ferritin In Childhood Cancer Survivors: Need For Iron Removal Therapy?. Blood 2013; 122 (21): 2394. doi:https://doi.org/10.1182/blood.V122.21.2394.2394
41. Chaulagain Chakra P, Gonzalez Adalberto, Goldszer Isaac, Caraballo Luis, Hoffman James E, Elson Leah, Diacovo Maria-Julia (2020) Liver failure due to relapsed myeloma and hepatic iron overload ecancer 14 1028
42. Sanna Fatima, MD; Ritika Puri, MD; Soumya Patnaik, MD; Jorge Mora, MD WHEN A TOXIC THYROID MAKES THE LIVER TOXIC: A CASE OF THYROID STORM COMPLICATED BY ACUTE LIVER FAILURE DOI: 10.4158/EP161496.CR
43. Piantanida E, Ippolito S, Gallo D, Masiello E, Premoli P, Cusini C, Rosetti S, Sabatino J, Segato S, Trimarchi F, Bartalena L, Tanda ML. The interplay between thyroid and liver: implications for clinical practice. J Endocrinol Invest. 2020 Jul;43(7):885-899. doi: 10.1007/s40618-020-01208-6. Epub 2020 Mar 12. PMID: 32166702.
44. Xu X, Wu X, Zhang M and Wang Q (2023) Case Report: Etoposide-nedaplatin induced rhabdomyolysis in a small cell lung cancer patient. Front. Pharmacol. 14:1214149. doi: 10.3389/fphar.2023.1214149
45. Ibrahim N, Altman AD. Docetaxel induced myositis in the treatment of uterine Leiomyosarcoma: A case report and review of literature. Gynecol Oncol Rep. 2024 Sep 30;56:101519. doi: 10.1016/j.gore.2024.101519.
46. Puranik N, Parihar A, Raikwar J, Khandia R. Lactate Dehydrogenase a Potential Diagnostic Biomarker for Cancer: A Review of Literature. Biomed J Sci & Tech Res 38(3)-2021. BJSTR. MS.ID.006164.
47. Forkasiewicz, A., Dorociak, M., Stach, K. et al. The usefВГНess of lactate dehydrogenase measurements in current oncological practice. Cell Mol Biol Lett 25, 35 (2020). https://doi.org/10.1186/s11658-020-00228-7
48. García-Cortés M, Stephens C, Lucena MI, Fernández-Castañer A, Andrade RJ. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol. 2011 Sep;55(3):683-691. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.007. Epub 2011 Feb 22. PMID: 21349301.
49. Hiller AM, Ekström M, Piitulainen E, Lindberg A, Rönmark E, Tanash H. Cancer risk in severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2022 Oct 27;60(4):2103200. doi: 10.1183/13993003.03200-2021.
50. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, Suzuki A, Fiel MI, Lee W, Navarro V. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement-induced liver injury. Hepatology. 2023 Mar 1;77(3):1036-1065. doi: 10.1002/hep.32689. Epub 2023 Feb 17. PMID: 35899384
51. Lo Re V 3rd, Haynes K, Forde KA, Goldberg DS, Lewis JD, Carbonari DM, Leidl KB, Reddy KR, Nezamzadeh MS, Roy J, Sha D, Marks AR, De Boer J, Schneider JL, Strom BL, Corley DA. Risk of Acute Liver Failure in Patients With Drug-Induced Liver Injury: Evaluation of Hy's Law and a New Prognostic Model. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Dec;13(13):2360-8. doi: 10.1016/j.cgh.2015.06.020.
52. Andrade RJ, Robles-Díaz M. Diagnostic and prognostic assessment of suspected drug-induced liver injury in clinical practice. Liver Int. 2020; 40: 6–17. https://doi.org/10.1111/liv.14271
53. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017 Jan;112(1):18-35. doi: 10.1038/ajg.2016.517. Epub 2016 Dec 20. PMID: 27995906.
54. Ea V, Ngu NLY, Kua HW, Mishra G. Tacrolimus for the Management of Delayed Onset and Treatment-Refractory Immune-Related Hepatitis. ACG Case Rep J. 2023 Apr 19;10(4):e01007. doi: 10.14309/crj.0000000000001007.
55. Remash D, Prince DS, McKenzie C, Strasser SI, Kao S, Liu K. Immune checkpoint inhibitor-related hepatotoxicity: A review. World J Gastroenterol. 2021 Aug 28;27(32):5376-5391. doi: 10.3748/wjg.v27.i32.5376. PMID: 34539139
56. Pi B, Wang J, Tong Y, Yang Q, Lv F, Yu Y. Immune-related cholangitis induced by immune checkpoint inhibitors: a systematic review of clinical features and management. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec 1;33(1S Suppl 1):e858-e867. doi: 10.1097/MEG.0000000000002280. PMID: 34482313; PMCID: PMC8734631.
57. Berry P, Kotha S, Zen Y, Papa S, El Menabawey T, Webster G, Joshi D, Heneghan M. Immune checkpoint inhibitor-related cholangiopathy: Novel clinicopathological description of a multi-centre cohort. Liver Int. 2023 Jan;43(1):147-154. doi: 10.1111/liv.15340. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35704341.
58. V. B. M. C. e. a. Santini D, «S-adenosylmethionine (AdoMet) supplementation for treatment of chemotherapy-induced liver injury,» Anticancer Res, pp. 23(6D):5173-9, 2003 Nov-Dec
59. Vincenzi B, «The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen,» Expert Opin Drug Saf, pp. 10(3):345-9, 2011 May.
60. Vincenzi B, «The role of S-adenosylmethionine in preventing oxaliplatin-induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatin-based regimen,» Support Care Cancer, pp. 20(1):135-9, 2012 Jan.
61. Flora Chik, «Synergistic anti-breat cancer effect of a combined treatment with the methyl donor S-adenosyl methionine and the DNA methylation inhibitor 5-aza-2’-deoxycytidine,» Carcinogenesis, vol. 35, n. 1, p. 138–144, 2014.
62. Li X, Zhou J, Chen S, et al. Role of bicyclol in preventing chemotherapeutic agent-induced liver injury in patients over 60 years of age with cancer. Journal of International Medical Research. 2014;42(4):906-914. doi:10.1177/0300060514527058
63. Hua Sun, Geng-Tao Liu, Chemopreventive effect of bicyclol on malignant transformation of WB-F344 rat liver epithelial cells and its effect on related signal transduction in vitro,Cancer Letters,Volume 236, Issue 2,2006,Pages 239-249, https://doi.org/10.1016/j.canlet.2005.05.019.
64. Yu YN, Chen H, Li Y. Effect of bicyclol on cisplatin-induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Apr;104(4):300-5. doi: 10.1111/j.1742-7843.2008.00343.x. Epub 2009 Feb 2. PMID: 19210495.