IgG4-ассоциированное поражение печени и билиарной системы. Часть 1

Автор: Анна Константиновна Гусева, врач-гастроэнтеролог

IgG4-ассоциированная болезнь – мультисистемное аутоиммунное заболевание, характеризующееся инфильтрацией тканей IgG4+ плазматическими клетками с последующим развитием муарового фиброза.

Среди IgG4-ассоциированных заболеваний печени и желчевыводящих путей выделяют:

• IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит
• IgG4-ассоциированный холецистит
• IgG4-ассоциированная воспалительная псевдоопухоль печени (IgG4-related hepatic inflammatory pseudotumor)
• IgG4-ассоциированный аутоиммунный гепатит и IgG4-гепатопатия (IgG4-hepatopathy).

В первой части нашей серии статей рассмотрим IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-СХ).

Определение и эпидемиология

IgG4-СХ характеризуется диффузной или очаговой воспалительной инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками внутри- и/или внепеченочных желчных протоков, развитием муарового (вихревидного) фиброза, а также быстрым ответом на терапию глюкокортикостероидами.

IgG4-СХ чаще встречается у мужчин (соотношение 4–8:1) старше 50-60 лет. Однако в литературе встречаются случаи заболевания у пациентов в возрасте от 23 до 88,5 лет. IgG4-СХ нередко сочетается с аутоиммунным панкреатитом 1 типа (в 52–92% случаев).

Диагностика

Для установления диагноза используют следующие диагностические критерии:

Японские диагностические критерии

Примечание: «Определенный диагноз» устанавливается при соблюдении одного из следующих условий: наличие критериев 1+3; или 1+2+4 а, b; или 4 а, b, c; или 4 a, b, d. «Вероятный диагноз» - при сочетании критериев 1+2 вместе с наличием положительного эффекта от терапии ГКС. «Предполагаемый диагноз» - при наличии критериев 1+2.

Критерии HISORt

Примечание: для установления «определенного диагноза» необходимо наличие либо H-критерия, либо S-критерия в сочетании с I-критерием. «Вероятный диагноз» ставится при соответствии двух из следующих критериев: S-критерий, O-критерий, частичное соответствие H-критерию или частичное соответствие I-критерию. Пациентам с «вероятным диагнозом» возможно назначение ГКС. Если в результате они соответствуют Rt-критерию, диагноз становится «определенным».

Рассмотрим подробнее, что скрывается за каждым из пунктов диагностических критериев.

Клинические проявления неспецифичны, зависят от локализации, протяженности и степени сужения пораженных желчных протоков. Наиболее типичными симптомами являются:

• обструктивная желтуха (35% – 77%)
• снижение массы тела (53% – 59%)
• кожный зуд (13%)
• умеренная абдоминальная боль (11% – 26%).

Повышение IgG4 в крови (≥1,35 г/л) наблюдается у большинства пациентов (75-90%). Но данный маркер не является строгоспецифичным: повышение уровня сывороточного IgG4 отмечается также у 9% – 22% пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ)** и у 8% – 14% пациентов – с холангиокарциномой. Повышение IgG4 в сыворотке >5 г/л имеет высокую специфичность (100%), но такие значения встречаются редко (чувствительность – 42%).

Визуализация. Согласно классификации Nakazawa T. и соавт. (2012 г.), выделяют четыре типа IgG4-СХ в зависимости от холангиографической картины.

Наиболее распространен первый тип, при котором обнаруживается сужение дистальной части общего желчного протока. Эти изменения могут имитировать опухоль головки поджелудочной железы, псевдотуморозный панкреатит и холангиокарциному.

При втором типе характерно появление мультифокальных стриктур внутрипеченочных желчных протоков, что требует проведения дифференциальной диагностики с ПСХ. Данный тип подразделяется на 2а (5%) и 2b (8%) типы. Для 2а типа характерно сужение внутрипеченочных желчных протоков с наличием престенотического расширения. При 2b типе, помимо сужения внутрипеченочных протоков, также отмечается уменьшение количества визуализируемых боковых протоков, но без престенотического расширения.

Третий тип проявляется сужением дистальной части холедоха и области конфлюенса.

Четвертый тип отличается сужением желчных протоков, ограниченным воротами печени. Данные типы IgG4-СХ имитируют изменения, характерные для холангиокарциномы.

Встречаются неклассифицируемые варианты, например, изолированное поражение внутрипеченочных желчных протоков.

Рассмотрим клинический пример. У пациента в начале заболевания наблюдалось поражение ворот печени, напоминающее опухоль Клацкина (4 тип), которое затем сменилось на ПСХ-подобные «четкообразные» стриктуры желчных протоков (2 тип) (снимок предоставлен врачом по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению к.м.н. Сергеевой О.Н.).

Данные инструментальных методов исследования также неспецифичны. К КТ-признакам IgG4-СХ относят:

• циркулярное утолщение стенок желчного протока с ровными контурами просвета
• равномерное накопление стенкой контрастного вещества в артериальной фазе
• вовлечение интрапанкреатической части общего желчного протока и воронкообразное сужение проксимальной его части.

Для IgG4-СХ характерно равномерное однослойное накопление контраста стенкой, в отличие от симптома «двойного контура протока» при ХК.

При МРТ типичными признаками IgG4-СХ являются концентрическое сужение просвета желчных протоков и гомогенный сигнал от стенок на Т1- и Т2-взвешенных изображениях. Для ПСХ характерны короткие, «четкообразные» стриктуры с дивертикулоподобными выпячиваниями протоков.

Дифференциально-диагностическими критериями в пользу IgG4-СХ в отличие от ПСХ являются:

• непрерывное поражение желчных протоков (в противоположность очаговому)
• вовлечение желчного пузыря в патологический процесс
• утолщение стенки общего желчного протока >2,5 мм.

Для морфологической верификации диагноза IgG4-СХ требуется обнаружение:

• ≥10 IgG4-позитивных плазматических клеток при увеличении в 400 раз в образцах, взятых в ходе пункционной биопсии

ИЛИ

• ≥50 клеток в операционном материале;
• отношение IgG4/IgG должно быть ≥40%.

Также необходимо учитывать, что основные морфологические изменения локализуются глубже слизистой оболочки, поэтому редко удается получить информативные образцы при внутрипротоковых методах получения материала. Кроме того, трудности с диагностикой IgG4-СХ нередко возникают при исследовании субкапсулярных игловых биоптатов печени. В таком материале зачастую отсутствуют междольковые желчные протоки с патогномоничными изменениями, либо изменения в дистальных участках билиарного дерева минимальны и недостаточны для уверенного диагностического заключения. Однако, в случаях успешного выявления характерных изменений, можно наблюдать такую красоту (микрофотографии предоставлены врачом-патологоанатомом, к.м.н. Некрасовой Т.П.):

Таким образом, диагностика IgG4-СХ требует комплексной оценки клинических и лабораторно-инструментальных данных. Нередко диагноз удается установить уже после проведения пробного курса терапии преднизолоном, когда наблюдается положительный ответ на лечение (диагностика ex juvantibus).

Лечебная тактика

Первая линия терапии − ГКС. Стартовая дозировка преднизолона составляет от 0,5 до 0,8 мг/кг/сут внутрь (~30–40 мг/сут преднизолона) 3-4 недели. Данная терапия имеет высокую эффективность (90-97%), однако актуальной проблемой остается высокая частота (~50%) рецидивов в течение 6 месяцев после завершения терапии ГКС. В исследованиях наблюдаются противоречивые данные об эффективности длительной поддерживающей терапии ГКС после достижения ремиссии. В азиатских странах применяется длительная поддерживающая терапия ГКС в дозировке 2,5–7,5 мг/день на протяжении трех лет, что, согласно исследованиям, позволило снизить риск рецидивов с 58% до 23%. В странах Европы предпочтение отдается коротким курсам ГКС-терапии, а использование низких доз ГКС рекомендовано для пациентов с рефрактерной формой заболевания или в случаях, когда болезнь рецидивирует вскоре после прекращения терапии.

В случае рецидива или недостаточной эффективности ГКС могут использоваться стероидсберегающие препараты: тиопурины (азатиоприн, 6-меркаптопурин), микофенолата мофетил, метотрексат, а также ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин А). При использовании иммуномодулирующих препаратов необходима одновременная стероидная терапия для индукции ремиссии.

При неэффективности или непереносимости ГКС и стероидсберегающих препаратов рассматривается использование ритуксимаба.

Из нового: в 2025 году FDA одобрило применение инебилизумаба (UPLIZNA) у пациентов с IgG4-АБ, основываясь на результатах исследования (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое) MITIGATE 2024 года. Инебилизумаб значительно снизил риск обострений (ОШ=0,13; 95% ДИ: 0,06–0,28; p<0,001) и повысил частоту полной ремиссии по сравнению с плацебо.

С учетом высокой терапевтической эффективности ГКС прогноз у пациентов с IgG4-СХ является благоприятным, также описаны случаи спонтанной ремиссии. А случаи развития билиарного цирроза единичны (4,5% – 7,5%).

Однако опасение вызывает отдаленный прогноз. По данным исследования Kubota K. и соавт. (2023 г.), в которое было включено 924 пациента с IgG4-СХ, у 15% пациентов (139 из 924) были зафиксированы случаи злокачественных новообразований различных локализаций. Наиболее часто наблюдались злокачественные новообразования поджелудочной железы и желчных протоков. У 60% (n=83) пациентов злокачественное новообразование было диагностировано после выявления IgG4-СХ, до верификации IgG4-СХ − 34,5% (n=48), во время постановки диагноза или в течение первых трех месяцев после него − 13% (n=18). Рак поджелудочной железы был диагностирован в течение 10 лет после выявления IgG4-СХ, а рак желчных протоков − в течение 2 лет. Стандартизованное отношение заболеваемости (SIR) для злокачественных новообразований после постановки диагноза IgG4-СХ составило 12,68. Выживаемость была статистически значимо выше у пациентов, получавших поддерживающую стероидную терапию. В ретроспективном исследовании Kurita Y. и соавт. (2021г.) SIR для рака поджелудочной железы и желчных протоков составил 10,30 и 8,88 соответственно. Риск развития злокачественных новообразований был высок в течение первого года и спустя 5 лет после постановки диагноза IgG4-СХ.

Также некоторые исследователи отмечают потенциальную связь между IgG4-АБ и развитием лимфом. В исследовании Matsuo T. и соавт. (2022 г.) период между первичной диагностикой IgG4-АБ и последующим выявлением лимфомы варьировался от 2 до 18 лет (медиана − 4 года). Наиболее распространенным типом лимфомы у пациентов с IgG4-АБ была диффузная В-крупноклеточная лимфома, диагностированная у 83,3% (10 из 12) исследованных пациентов.

В связи с отсутствием достаточных данных об отдаленном прогнозе, рекомендуется неопределенно длительное (пожизненное?) наблюдение и мониторинг пациентов.

Представленный ниже алгоритм основан на данных из литературы и нашем опыте ведения этих пациентов (уровень доказательности вы понимаете…). Мы не претендуем на абсолютную правоту, но постарались собрать воедино имеющиеся данные. Будем благодарны за комментарии, замечания и дополнения к алгоритму.

О холецистите, псевдоопухоли печени и аутоиммунном гепатите при IgG4-АБ будет рассказано в отдельном посте.

Список литературы и полезные ссылки:

1. Европейские рекомендации по IgG4-ассоциированным заболеваниям в гастроэнтерологии — рекомендации UEG и SGF, основанные на доказательствах (на русском языке) https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/561/369
2. Японские рекомендации по ведению пациентов с IgG4-СХ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6590186/
3. Обзорная статья про ПСХ с повышение уровня IgG4 в крови https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v26/i23/3126.htm
4. Результаты исследования MITIGATE по Инебилизумабу https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2409712?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
5. Manganis, Charis D et al. “Review of primary sclerosing cholangitis with increased IgG4 levels.” World journal of gastroenterology vol. 26,23 (2020): 3126-3144. doi:10.3748/wjg.v26.i23.3126