Описторхоз

Автор: Дарья Паниева, врач-инфекционист, гепатолог, г. Ростов-на-Дону.

Рис. 1 (A) Opisthorchis viverrini (B) Clonorchis sinensis (C) Opisthorchis felineus [2]

Три представителя этой группы имеют схожие морфологические характеристики и клиническую значимость, но отличаются географией распространения. Это Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus и Clonorchis sinensis (Рис. 1).

Инфекции, вызванные этими гельминтами, являются основными этиологическими агентами холангиокарциномы. Международное агентство по изучению рака и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировали O. viverrini и C. sinensis как канцерогены группы 1 (однозначно канцерогенные для человека), а O. felineus - 3 (неклассифицируемые как канцерогены для человека)[1].

Эпидемиология

Инфекция печеночными сосальщиками возникает при употреблении сырой или недостаточно термически обработанной пресноводной рыбы.

Высокая заболеваемость в эндемичных регионах обусловлена традициями потребления сырой рыбы. Например, в Лаосе и на северо-востоке Таиланда, где преимущественно распространен O.viverrini, есть традиционная закуска из сырой рыбы, а сырой ферментированный рыбный соус является частью повседневного рациона. В Китае, основном очаге C. sinensis, часто употребляют в пищу сырую рыбу, например, обмакивая в горячий рис.

Также высокая инфицированность рыбы регистрируется в бассейнах Волги и Камы. В эндемичных регионах заболеваемость может превышать среднюю по стране в 10 и более раз (Табл. 1). Традиционное сибирское угощение - строганина, а также слабосоленая и вяленая рыба являются основным фактором заражения описторхозом.

В дальневосточных регионах России также есть собственные очаги клонорхоза.

Табл. 1 Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2024 году»

Жизненный цикл

Рис 2. Жизненный цикл Opisthorchis felineus [3]

Зрелый печеночный сосальщик обитает в мелких внутрипеченочных желчных протоках своих окончательных хозяев. Взрослые особи выделяют яйца, которые выходят в кишечник и выделяются в окружающую среду с фекалиями. Яйца полностью эмбрионируются при выделении и проглатываются улитками.

Внутри улитки паразит проходит несколько стадий развития и покидает её в виде свободноплавающих церкарий, которые инфицируют восприимчивые виды рыб (для O.felineus это семейство карповых), где инцистируются, превращаясь в метацеркариев. Именно метацеркарии являются инфекционными для окончательных хозяев.

После употребления сырой рыбы циста метацеркарии разрушается, паразит мигрирует из двенадцатиперстной кишки сначала во внепеченочные, а затем и во внутрипеченочные желчные протоки, где созревает до взрослой особи. При тяжелой инфекции зрелых гельминтов можно также обнаружить во внепеченочных желчных протоках, протоках поджелудочной железы и, реже, в желчном пузыре. Однако инфекция ограничивается просветом гепатобилиарного тракта; миграции в ткани не происходит даже при обтурации общего желчного протока.

Период созревания составляет около 1 месяца, после чего начинается выделение яиц. Продолжительность инвазии при естественном течении составляет около 10 лет и более.

Патогенез

Выделяют три механизма повреждения тканей при инвазии печеночными сосальщиками:

1. Механический. Механическое повреждение вызвано использованием гельминтом присосок при кормлении и миграции.
2. Химический. Печёночный сосальщик секретирует и выделяет в желчь продукты метаболизма. Некоторые из них являются значимыми митогенами для фибробластов, клеток почек и желчных протоков in vitro и могут вызывать гиперплазию желчных эпителиальных клеток in vivo.
3. Иммунный. Продукты метаболизма также обладают высокой иммуногенной активностью, вызывая воспалительную инфильтрацию во внутри- и внепеченочных желчных протоках (Рис. 3).

Рис. 3 Схема локального иммунного ответа на инвазию печеночными сосальщиками [4]

Взаимодействие метаболитов гельминта с патоген-распознающими рецепторами запускает сигнальные пути активации наивных Т-хелперов, их пролиферацию в Th1, Th2 и, возможно, Th17, а также секрецию цитокинов, которые привлекают и активируют другие клетки врожденного и адаптивного иммунного ответа. Хотя Т-зависимая активация В-клеток приводит к активному синтезу специфических антител к печеночным сосальщикам, они не обеспечивают протективного эффекта ни в отношении повторного заражения, ни в контроле  инфекции.

Оксид азота и активные формы кислорода, вырабатываемые клетками во время инфекции, так же могут оказывать прямое цитотоксическое и мутагенное воздействие и увеличивать пролиферацию клеток.

Поражения печени, вызываемые описторхами, характеризуются хроническими воспалительными и пролиферативными изменениями желчного эпителия, которые приводят к формированию фиброза желчных протоков, а при длительной массивной инвазии - и цирроза печени. Прогрессия перидуктального фиброза коррелирует с риском холагиокарциномы.

Несколько исследований описывают возможный вклад ко-инфекции H. pylori в развитие гепатобилиарного рака [5,6].

Клинические проявления

Важно учитывать, что большинство публикаций, связанных с инфекциями, вызванными печеночными сосальщиками, описательные, поэтому частота встречаемости различных симптомов надежно не установлена. Отмечается тенденция переоценивать как частоту, так и силу связи между инфекцией и различными проявлениями [8].

Пациенты могут испытывать боль или тяжесть в правом верхнем квадранте живота, диарею, потерю аппетита, диспепсию. Тяжелые случаи могут проявляться слабостью, утомляемостью, потерей веса, асцитом и отеками. Без лабораторного подтверждения предположить, каким из сосальщиков вызвано хроническое заболевание, можно только опираясь на данные эпидемиологического анамнеза с учетом распространенности паразита в регионе.

Для описторхоза, вызванного O. felineus, описана также острая форма заболевания, которая крайне редко наблюдается при инфекции, связанной с O. viverrini и C. sinensis. Интересно, что такой вариант течения чаще встречается у лиц, приезжающих в эндемичный регион, а не проживающих там постоянно. При остром описторхозе могут наблюдаться боль в правом подреберье, лихорадка и другие проявления интоксикационного синдрома, сыпь, клинические и лабораторные признаки острого гепатита и/или холангита, лейкоцитоз с гиперэозинофилией [1].

Небольшое количество паразитов обычно не вызывает серьезных повреждений и клинически значимой инфекции. В отечественных исследованиях описано, что бессимптомные формы обычно встречаются у пациентов, которые выделяют в среднем не более 200 яиц/г фекалий [7].

Осложнения

Холангиокарцинома

Эпидемиологические данные свидетельствуют о меньшей распространенности этого типа рака в регионах распространения O.felineus по сравнению с территориями, эндемичными для O.viverrini и C.sinensis [1]. Это может указывать на меньший онкогенный потенциал O.felineus, однако возможны и другие причины. В то же время, по данным анализа заболеваемости населения территорий России злокачественными новообразованиями и смертности от них в 2023 г., заболеваемость раком печени и внутрипеченочных желчных протоков в эндемичных по описторхозу регионах значительно превышает среднюю по стране (7,4 на 100 тыс населения) и составляет в Уральском ФО - 9,56 на 100 тыс населения, в Сибирском ФО - 9,87 на 100 тыс населения, в Дальневосточном ФО - 11,39 на 100 тыс населения [9].

Цирроз печени

Хроническая инвазия печеночными сосальщиками сопровождается развитием перидуктального фиброза, что в редких случаях может приводить к формированию цирроза печени.

Механическая желтуха

При массивной инвазии, холангиокарциноме или при формировании внутрипротоковых конкрементов может развиваться механическая желтуха. Образование камней более характерно для инвазии клонорхами.

Другие злокачественные новообразования

Описаны случаи гепатоцеллюлярного рака, ассоциированного с хроническим описторхозом, а также карциномы внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы.

Диагностика

Анализ кала

Чувствительность методов сильно зависит от степени инвазии. Так, если в желчных протоках находится более 20 зрелых паразитов, чувствительность стандартного метода концентрации с осаждением формалин-этилацетатом будет близка к 100%. Однако если степень инвазии невысока (гельминтов менее 5), чувствительность в однократном исследовании резко падает - до 20% и ниже [10]. Для увеличения вероятности выявления яиц рекомендовано проводить тестирование нескольких образцов кала, а также использовать современные концентраторы (например, Parasep).

Необходимо помнить, что вероятность ложноотрицательного результата даже при многократном исследовании крайне высока при обтурации желчных путей.

Дуоденальное зондирование

При наличии подозрения на описторхоз и отрицательных результатах анализа кала в России обычно рекомендуется проведение дуоденального зондирования с целью поиска яиц гельминтов в дуоденальном содержимом.

Инвазивность методики и наличие альтернатив ограничивают применение зондирования в мировой практике.

Другие лабораторные методы

Антигенные тесты. Разработаны тесты для выявления антигенов O.viverrini и C.sinensis в кале и моче. Благодаря своей простоте и неинвазивному характеру сбора образцов, анализ на антиген в моче применяется для широкомасштабного скрининга населения. Он стал методом выбора в программе контроля описторхоза в Таиланде [11].

Молекулярно-генетические тесты. Доступны также молекулярно-генетические тесты для диагностики описторхоза. Однако коммерческие системы для ПЦР-тестирования имеют очень вариабельные показатели чувствительности и специфичности в реальной клинической практике.

Иммунологические тесты. Дополнительная полезная информация может быть получена при использовании иммунологические методов обследования, позволяющих выявлять специфические антитела к описторхам. Интерпретация должна проводиться в комплексной оценке с клинико-анамнестическими данными. При использовании метода ИФА, выявлена кросс-реактивность антител к печеночным сосальщикам у пациентов с инвазией кишечными нематодами и трематодами, шистосомами, стронгилоидами и некоторыми другими гельминтами [12]. Уровень антител к печеночным сосальщикам обычно выше у пациентов с холангиокарциномой и тяжелым поражением гепатобилиарного тракта. Выявлена также корреляция с наличием камней в желчном пузыре и протоках, размерами желчного пузыря. При этом степень инвазии (количество выделяемых яиц) не влияет на количество антител [13].

Роль инструментальной диагностики

УЗИ может использоваться в качестве вспомогательного метода диагностики. Установлена связь между интенсивностью инвазии и увеличением желчного пузыря, инфильтрацией стенки желчного пузыря и наличием гиперэхогенных включений в просвете, а также повышенной эхогенностью портальной триады. Также методы визуализации актуальны для выявления опухолевых поражений и конкрементов.

Лечение

Медикаментозная терапия

ВОЗ рекомендует схему 75 мг/кг/сутки, разделенные на 3 приема 2-3 дня подряд [14].

Альтернативным средством является трибендимидин. Он назначается в дозе 400 мг однократно. По данным немногочисленных исследований, эффективность этого препарата в терапии описторхоза несколько ниже по сравнению с празиквантелом, однако его прием сопряжен с меньшим риском нежелательных эффектов.

В России традиционно рекомендуется госпитализация в инфекционное отделение с проведением "подготовки" к противогельминтной терапии путем назначения желчегонных препаратов, десенсибилизирующей терапии и/или проведения лечебного дуоденального зондирования. Исследований, которые бы подтверждали преимущество такого подхода по сравнению с монотерапией противогельминтными препаратами, обнаружить не удалось. Можно предположить, что в случае острой формы (при инвазии O.felineus), наличии значимой гиперэозинофилии, разрушение паразита потенциально способно стать причиной дополнительной эозинофильной реакции, что оправдывает применение десенсибилизирующих препаратов. Однако, подчеркнем, только в терапии острого, но не хронического, описторхоза.

Хирургические методы

В лечении осложненной инвазии высока роль хирургии:

• Декомпрессия желчных путей посредством чрескожной чреспеченочной холангиостомии (ЧЧХС) может использоваться у пациентов с холангитом и/или механической желтухой [15].
• ЭРХПГ с эндоскопической сфинктеротомией - еще один эффективный хирургический метод лечения при наличии холедохолитиаза, связанного с инфекцией печеночными сосальщиками.
• Ранняя лапароскопическая холецистэктомия показана при изолированном холецистите [16].

Хотя эндоскопическое извлечение червей приводит к быстрому разрешению симптомов при других паразитарных инфекциях, например, при желчном аскаридозе, роль этого метода в терапии описторхоза неизвестна.

Тактика лечения холангиокарциномы зависит от локализации опухоли и распространенности процесса. Опухоли на ранней стадии поддаются хирургической резекции или трансплантации печени, тогда как паллиативная химиотерапия является основой лечения на поздней стадии заболевания. Перспективные направления - таргетная и иммунная терапия.

Профилактика

Специфическая профилактика в отношении инвазии печеночными сосальщиками не разработана.

Список литературы

1. Pakharukova MY, Mordvinov VA. Similarities and differences among the Opisthorchiidae liver flukes: insights from Opisthorchis felineus. Parasitology. 2022 Sep;149(10):1306-1318.
2. Farrar, J., Hotez, P. J., Junghanss, T., Kang, G., Lalloo, D., White, N. J., & Garcia, P. J. (Eds.). (2023). Manson's tropical diseases. Elsevier
3. Ershov, N.I., Mordvinov, V.A., Prokhortchouk, E.B. et al. New insights from Opisthorchis felineus genome: update on genomics of the epidemiologically important liver flukes. BMC Genomics 20, 399 (2019).
4. Sripa, B., Jumnainsong, A., Tangkawattana, S., & Haswell, M. R. (2018). Immune Response to Opisthorchis viverrini Infection and Its Role in Pathology. Advances in Parasitology.
5. Jala, I.; Almanfaluthi, M.L.; Laha, T.; Kanthawong, S.; Tangkawattana, S.; Saichua, P.; Suttiprapa, S.; Sripa, B. Helicobacter pylori GroEL Seropositivity Is Associated with an Increased Risk of Opisthorchis viverrini-Associated Hepatobiliary Abnormalities and Cholangiocarcinoma. Korean J. Parasitol. 2021, 59, 363.
6. Phung, H.T.T.; Deenonpoe, R.; Suttiprapa, S.; Mairiang, E.; Edwards, S.W.; Sripa, B. Persistent advanced periductal fibrosis is associated with cagA-positive Helicobacter pylori infection in post-praziquantel treatment of opisthorchiasis. Helicobacter 2022, 27
7. Bronshtein A.M., Zolotukhin V.A., Gitsu G.A., Sabgaida T.P., Parfenov S.B. The clinico-epidemiological characteristics of opisthorchiasis foci in the Yamalo-Nenetz Autonomous district and the treatment results with praziquantel. Med. Parazitol. Parazitar. Bol. 1991;5:12–16.
8. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, Liver Flukes and Helicobacter pylori. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 1994. (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, No. 61.) INFECTION WITH LIVER FLUKES (Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus and Clonorchis sinensis)
9. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна [и др.] − М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2024. − илл. – 276 с.
10. Sithithaworn P., Tesana S., Pipitgool V., Kaewkes S., Pairojkul C., Sripa B., Paupairoj A., Thaiklar K. Relationship between faecal egg count and worm burden of Opisthorchis viverrini in human autopsy cases. Parasitology. 1991b;102:277–281.
11. Khuntikeo N, Titapun A, Loilome W, Yongvanit P, Thinkhamrop B, Chamadol N, Boonmars T, Nethanomsak T, Andrews RH, Petney TN and Sithithaworn P (2018) Current Perspectives on Opisthorchiasis Control and Cholangiocarcinoma Detection in Southeast Asia. Front. Med. 5:117.
12. Poopyruchpong N., Viyanant V., Upatham E.S., Srivatanakul P. Diagnosis of opisthorchiasis by enzyme-linked immunosorbent assay using partially purified antigens. Asian Pacific J. Allergy Immunol. 1990;8:27–31.
13. Haswell-Elkins M.R., Sithithaworn P., Mairiang E., Elkins D.B., Wongratanacheewin S., Kaewkes S., Mairiang P. Immune responsiveness and parasite-specific antibody levels in human hepatobiliary disease associated with Opisthorchis viverrini infection. Clin. exp. Immunol. 1991a;84:213–218.
14. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/foodborne-trematode-infections
15. Miura, F.; Takada, T.; Kawarada, Y.; Nimura, Y.; Wada, K.; Hirota, M.; Nagino, M.; Tsuyuguchi, T.; Mayumi, T.; Yoshida, M. Flowcharts for the diagnosis and treatment of acute cholangitis and cholecystitis: Tokyo Guidelines. J. Hepato-Biliary-Pancreat. Surg. 2007, 14, 27–34
16. Liau, M.Y.Q.; Toh, E.Q.; Shelat, V.G. Opisthorchis viverrini—Current Understanding of the Neglected Hepatobiliary Parasite. Pathogens 2023, 12, 795.