Агонисты рецепторов ГПП1 при МАЖБП - революция в лечении стеатоза?

Игорь Тихонов, гепатолог, г. Москва

Сегодня разберем одну из самых горячих тем в гепатологии и эндокринологии — применение инкретиновой терапии (агонистов ГПП-1Р и новых двойных агонистов) для лечения жировой болезни печени и ее прогрессирующей формы — неалкогольного стеатогепатита.

Почему инкретины?

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — это инкретиновый гормон, который не только стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, но и обладает рядом плейотропных эффектов: замедляет моторику желудка/ЖКТ, снижает аппетит и, что важно для печени, обладает опосредованным противовоспалительными свойствами. Среди нежелательных явлений описаны панкреатит, нарушения со стороны желудка и кишечника (в т.ч. гастропарез и кишечная непроходимость), саркопения (известно, что масса тела снижается не только за счет жировой ткани), усугубление ретинопатии при диабете и некоторые другие.

Действие на печень является комплексным и во многом опосредованным через системные эффекты:

1. Снижение массы тела (~7-15%) - это ключевой фактор. Это напрямую коррелирует с уменьшением стеатоза и воспаления. Агонисты ГПП-1Р воздействуют на центры голода и насыщения в гипоталамусе, приводя к устойчивому снижению калорийности питания.

2. Прямое противовоспалительное действие: на поверхности иммунных клеток (макрофагов, лимфоцитов - но не гепатоцитов) также есть рецепторы ГПП-1, их активация подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, ФНО-α, IL-1β, IL-6), снижает активацию звездчатых клеток печени (HSC) — основных драйверов фиброза.

3. Повышение чувствительности к инсулину: снижение инсулинорезистентности — краеугольный камень патогенеза МАЖБП. Это уменьшает липолиз в жировой ткани и приток свободных жирных кислот в печень.

4. Снижение уровня глюкозы в крови: косвенно влияет на метаболизм липидов в печени.

5. Уменьшение глюкозозависимой секреции инсулина поджелудочной железой

6. Увеличение бета-окисления жирных кислот, гликогенолиза, глюконеогенеза и липолиза в самой печени

Данные клинических исследований

Большая часть данных – результаты исследований 2 фазы. Для семаглутида уже есть данные 3 фазы, и они наиболее убедительные в отношении МАЖБП. В КИ 2 фазы у всех перечисленных выше препаратов отмечалось разрешение стеатогепатита на терапии, уменьшение фиброза – у семаглутида, тирзепатида и сурводутида.

В исследовании ESSENCE изучались эффекты семагултида при стеатогепатите. В фазе 2b 320 пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ и фиброзом F1-F3 получали подкожно семаглутид 0.1, 0.2, 0.4 мг или плацебо в течение 72 недель. Конечной точкой был регресс НАСГ без ухудшения фиброза или улучшение фиброза без ухудшения НАСГ. Регресс НАСГ достигнут у 40% пациентов в группе 0.4 мг против 17% в группе плацебо (p<0.001). Улучшение фиброза на ≥1 стадию: 43% (0.4 мг) vs 33% (плацебо) (p=0.48, не достигло статистической значимости для этой конечной точки, но отмечается тенденция к позитивным эффектам). Снижение уровня АЛТ было значительным и быстрым в группах семаглутида. В 2025 г в NEJM опубликованы результаты 3 фазы КИ. Среднее снижение веса произошло в среднем на 10,5%, в группе плацебо – на 2%. И, как ожидалось, частота НЯ со стороны ЖКТ была выше в группе семаглутида. На дозе 2.4 мг в неделю разрешение стеатогепатита без ухудшения фиброза наблюдалось у 62.9% пациентов (плацебо – 34,3%). Уменьшение фиброза без усугублениястеатогепатита – у 36.8% (плацебо группа – 22.4%). Что интересно, и разрешение стеатогепатита, и уменьшение фиброза было у 32,7% (плацебо – всего 16,1%).

Исследования SUSTAIN и STEP (для сахарного диабета 2 типа и ожирения): в этих масштабных программах также оценивались эффекты на МАЖБП. Они продемонстрировали значительное снижение уровня АЛТ/АСТ и показателей стеатоза (по CAP) на фоне терапии семиглутидом.

Лираглутид (Виктоза, Саксенда). Наиболее изученный после семиглутида, с прямыми доказательствами эффективности при НАСГ. Исследование LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in NASH, 2015) - пионерское исследование фазы 2, специально посвященное НАСГ. 52 пациента с подтвержденной биопсией НАСГ получали лираглутид 1.8 мг или плацебо в течение 48 недель. Разрешение НАСГ без ухудшения фиброза достигнуто у 39% пациентов в группе лираглутида против 9% в группе плацебо (p=0.019). Ухудшение фиброза произошло у 9% в группе лираглутида против 36% в группе плацебо. В КИ впервые было доказано, что агонист ГПП-1Р может напрямую влиять на гистологию печени при НАСГ.

Данные из исследований по диабету и ожирению (LEAD, SCALE): в этих крупных КИ лираглутид также приводил к снижению активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) и маркеров стеатоза (по данным УЗИ или фиброскана), что является косвенным свидетельством положительного влияния на печень, однако исследование (LEAN) было небольшим.

Дулаглутид (Трулисити). Прямых гистологических данных об эффективности этого препарата при НАСГ нет. Основные доказательства — косвенные, из крупных в кардиологии и диабетологии. Исследование AWARD-1: в этом исследовании у пациентов с СД2 дулаглутид в комбинации с пиоглитазоном или метформином показал значительное снижение уровня АЛТ по сравнению с плацебо. Эффект был дозозависимым и частично связанным с потерей веса. Пост-хок анализ исследований REWIND и AWARD показал, что применение дулаглутида ассоциировано со снижением риска развития НАСГ и, возможно, снижает частоту госпитализаций, связанных с заболеваниями печени. Прямых противовоспалительных свойств, специфичных для печени, как у семиглутида, в крупных исследованиях не доказано.

Эфпеглутид (не зарегистрирован в РФ). Данные по этому препарату также ограничены. Исследование фазы 2 сравнивало препарат с плацебо у пациентов с НАСГ.После 12 недель лечения эфпеглутид привел к значительному снижению уровня печеночных ферментов (АЛТ) и маркеров стеатоза (по МРТ-PDFF), а также к снижению веса.Исследование было коротким и не имело гистологических конечных точек (биопсии печени), поэтому судить о его влиянии на воспаление и фиброз при НАСГ невозможно.Дальнейшее развитие эфпеглутида, похоже, не является приоритетным для компании-разработчика на фоне успехов семиглутида и двойных агонистов.

Эра двойных и даже тройных агонистов

Это следующий шаг эволюции терапии. Если ГПП-1 действует в основном на аппетит и глюкозу, то глюкагон усиливает липолиз и расход энергии, а ГИП потенциально усиливает действие ГПП-1 и также влияет на жировую ткань.

Тирзепатид: двойной агонист рецепторов ГПП-1 и ГИП. Один из самых перспективных препаратов.· В исследовании SYNERGY-NASH (фаза 2) оценивались эффекты тирзепатида при стеатогепатите. После 52 недель терапии улучшение фиброза на ≥1 стадию без ухудшения НАСГ наблюдалось у 51-62% пациентов (в зависимости от дозы) против 30% в группе плацебо. Разрешение НАСГ достигнуто у 49-62% vs 10% для плацебо.

Сурводутид: двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкагона. В исследовании 2 фазы уменьшение фиброза без ухудшения стеатогепатита наблюдалось у 30-42.3% пациентов (в зависимости от дозы, в группе плацебо – 17,7%). Улучшение биохимических тестов наблюдалось у 83% пациентов (12% в плацебо группе).

Пемвидутид (ALT-801): двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкагона. В исследовании 2 фазы было показано, что после 24 недель лечения содержание жира в печени и активность АЛТ снизились более чем у 75% участников КИ.

Ретатрутид: тройной агонист рецепторов ГПП-1, ГИП и глюкагона. Показывает беспрецедентную эффективность в снижении веса (более 24% за 48 недель) и, как ожидается, будет иметь хороший эффект на печень. В КИ 2а фазы уменьшение количества жира в ткани печени на 24 неделе лечения наблюдалось у 43-82.4% пациентов (в зависимости от плацебо), а нормальное содержание жира (менее 5%) достигнуто у 52-86%. Эти результаты обнадеживают.

Вместо вывода

Агонисты ГПП-1Р (особенно семиглутид) — это первые препараты, показавшие в РКИ высокую эффективность в разрешении МАСГ. Они должны рассматриваться как терапия первой линии для пациентов с МАСГ и ожирением/СД2, особенно когда основная цель — уменьшение воспаления и стеатоза.

Двойные и тройные агонисты показывают еще большую эффективность, потенциально воздействуя и на фиброз. Вероятно, в ближайшие 5 лет мы получим первые одобренные препараты именно для лечения МАСГ из этой группы.

Инкретиновая терапия открыла новую эру в лечении МАЖБП/МАСГ, переместив фокус с симптоматического на патогенетическое лечение. Она должна быть частью комплексного подхода, включающего модификацию образа жизни. Также остаются вопросы по долгосрочной безопасности, стоимости и доступности.