Гепаторенальный синдром
Автор: Валерий Луньков, гастроэнтеролог, гепатолог, к.м.н.
Гепаторенальный синдром (ГРС) — это редкое и крайне тяжелое осложнение портальной гипертензии у пациентов с циррозом печени, характеризующееся функциональным и потенциально обратимым повреждением почек.
Интересный факт! Потенциальная обратимость ГРС была продемонстрирована еще на заре трансплантологии в двух кейсах, описанных в NEJM, где у пациентов с ГРС наблюдалось обратное развитие почечного повреждения после трансплантации печени, и, наоборот, почки, взятые у пациентов, умерших с ГРС, были успешно пересажены пациентам без цирроза с терминальной стадией почечной недостаточности.
Немного патофизиологии
Долгое время существовала только гемодинамическая теория ГРС, основанная на патофизиологии «периферической артериальной вазодилатации» 1988 г Шриера и соавт.
У пациентов с декомпенсированным циррозом повышено внутрипеченочное сосудистое сопротивление, что приводит к портальной гипертензии и вазодилатации спланхнического (или висцерального) сосудистого русла.
Поскольку кровь скапливается в висцеральном кровотоке, происходит последующее снижение эффективного артериального объема крови, что в свою очередь приводит к активации каскада нейрогуморальных сигналов, направленных на восстановление системной перфузии. Активизируется симпатическая нервная система, катехоламины, ренин-ангиотензин-альдостероновая система и антидиуретический гормон.
На ранних стадиях портальной гипертензии сердечно-сосудистая система способна компенсировать это за счет более высокого сердечного выброса (тот самый гипердинамический тип кровообращение), но со временем происходит декомпенсации, что приводит к развитию асцита, гипонатриемии и, в конечном итоге, к ГРС - когда почечная вазоконстрикция становится настолько выраженной, что нарушается скорость клубочковой фильтрации.
Ключевая проблема декомпенсации, приводящая в ГРС - неспособность поддерживать адекватный сердечный выброс.
Сердечный выброс снижается не только из-за падения преднагрузки на сердце вследствие скопления крови в висцеральном кровотоке, но и из-за развития диастолической дисфункции, сниженной сократимости миокарда и изменения электрофизиологии сердца, по сути - из-за цирротической кардиомиопатии.
Когда внутрибрюшное давление становится выше центрального венозного давления (например, у пациентов с асцитом), возникает венозный застой в почках, что также способствует вышеупомянутым гемодинамическим изменениям и повреждению почек.
В последние два десятилетия к гемодинамический теории прибавилась теория системного воспаления.
Системное воспаление может быть вызвано явной инфекцией, спонтанным бактериальным перитонитом или транслокацией кишечных бактерий.
Механизм влияния системного воспаления на развитие ГРС точно не понятен. Вероятно, оно усиливает системную вазодилатацию и вызывает прямое воспалительное повреждения почек. В сочетании с низким эффективным артериальным объемом, системное воспаление способствуют более резкому снижению почечной функции.
Критерии ГРС
В настоящее время мы пользуемся критериями Международного клуба асцита (ICA) 2015 года.
- наличие цирроза печени с асцитом;
- повышение креатинина ≥0,3 мг/дл в течение 48 часов или повышение на 50% и более от исходного значения в течение 7 дней;
- отсутствие положительной динамики креатинина после 2-х дней отмены диуретиков и трансфузии альбумина в дозе 1 г/кг;
- отсутствие шока, текущего или недавнего приема нефротоксинов;
- белок мочи <500 мг/сут, эритроциты мочи <50 в/п.з.р.
Примечательно, что в по этим критериям мы ориентируемся на динамику креатинина, а не абсолютный порог в 2,5 мг/дл, как было раньше. Это позволяет нам быстрее и точнее выявлять и лечить ГРС. Многочисленные исследования показали, что даже небольшое увеличение креатинина связано с ухудшением прогноза ЦП, а вазоконстрикторы, такие как терлипрессин, лучше работают на более низких значениях креатинина.
Несмотря на то, что креатинин используется в нескольких прогностических моделях ЦП (например, MELD), существуют опасения по поводу его диагностической точности из-за саркопении. Напомним, что креатинин является продуктом катаболизма мышц, и может быть ложно занижен у пациентов с ЦП.
Цистатин С - продукт метаболизма клеточного цикла, не подвержен этому ограничению и все чаще включается в клиническую практику. Несколько исследований также продемонстрировали, что цистатин С может лучше оценивать функцию почек при циррозе. Однако, текущие рекомендации пока не поддерживают рутинное измерение цистатина С в этой популяции.
Классификация ГРС или как запутаться в ГРСах
ГРС делится на 2 широкие категории: ГРС-ОПП и ГРС-неОПП. ГРС-ОПП тесно соответствует историческому термину «ГРС 1 типа», а вот ГРС-неОПП не очень точно описывает «ГРС 2 типа».
ГРС-неОПП включает ГРС-острое заболевание почек (ГРС-ОЗП), которое длится >7, но <90 дней, и ГРС-хроническую болезнь почек (ГРС-ХБП), которое длится >90 дней.
Наше понимание ГРС-неОПП гораздо более ограничено, чем ГРС-ОПП. Почти вся литература о терлипрессине и других вазоконстрикторах сосредоточена на ГРС-ОПП. Кроме того, существует только один код МКБ для ГРСов, без различия между ГРС-ОПП и ГРС-неОПП, что затрудняет количественную оценку частоты последнего.
Мы знаем, что ГРС-ОПП составляя всего 10–15% всех случаев ОПП при циррозе, но не знаем, какой процент пациентов с циррозом и ХБП имеет ГРС-ХБП.
Диагностические критерии ICА 2015 дополнительно ограничивают выявление ГРС-неОПП. Большинство пациентов с ГРС-ОПП госпитализированы и им можно провести пробу с альбумином (оценить эффективность снижения креатинина на фоне трансфузии альбумина), которая помогает исключить повреждение, связанное с гиповолемией. А пациенты с ГРС-ОЗП или ГРС-ХБП чаще наблюдается амбулаторно и проба с альбумином им менее доступна.
Кроме того, часто бывает трудно отличить острое паренхиматозное повреждение от хронического у этих пациентов. Например, отсутствие гематурии и протеинурии являются частью критериев ICA 2015 для ГРС, но вполне возможно, что пациент с ХБП органической причины, такой как диабетическая нефропатия с хронической гематурией или протеинурией, может страдать от наслоения ГРС-ОПП.
По мере увеличения продолжительности жизни пациентов с ЦП и ростом заболеваемости МАЖБП, растет и распространенность обычной ХБП, что еще больше затрудняют диагностику ГРС.
и чтобы добить… ГРС и острый тубулярный некроз
Еще сложнее, чем то, о чем было выше, отличить ГРС-ОПП от острого тубулярного некроза (ОТН). Это еще одна форма стойкого ОПП при циррозе, которая не реагирует на объемную пробу.
Хотя руководства позволяют разделять их по клиническим признакам (наличие шока или нефротоксинов указывает на ОТН), объективные тесты для их различения отсутствуют в критериях ICA 2015.
Зернистые цилиндры были намеренно исключены из критериев ГРС из-за их ограниченной чувствительности и специфичности для диагностики ОТН и из-за потенциального перекрытия между ГРС-ОПП и сопутствующими формами тубулярных поражений, таких как желчнокаменная нефропатия.
Неопределяемый уровень натрия в моче (<10 мЭкв/л), фракционная экскреция натрия <1% или фракционная экскреция мочевины <30% подтверждают диагноз ГРС. Экскреция натрия в моче присутствовала в критериях ICA 1996 года, но позднее была исключена из-за опасений, что одновременное применение диуретиков может ложно завышать значения натрия в моче и, таким образом, приводить к ложному исключению ГРС.
Новые биомаркеры тубулярного повреждения мочи, такие как ИЛ-18, маркер повреждения почек-1, печеночные белки, связывающиеся с жирными кислотами и нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (NGAL), являются маркерами с высокой специфичностью для прямого тубулярного повреждения.
Эти маркеры также можно использовать для диффдиагноза между ОТН и не-ОТН повреждением почек при циррозе. В частности, NGAL мочи превзошел другие биомаркеры в диагностике фенотипов ОПП в исследовательских когортах в США и Европе, а в одном исследовании смог предсказать ответ на вазоконстрикторы при ГРС-ОПП.
Однако оптимальные пороговые значения для NGAL при циррозе еще не достаточно хорошо валидированы. Кроме того, преренальное ОПП и ОТН, основные дифференциальные диагнозы для ГРС-ОПП, сами по себе являются клиническими синдромами, которым не хватает окончательного объективного теста или универсального определения.
Некоторые исследования биомаркеров пытались определить ОТН на основе натрия и осмоляльности мочи, но эти определения могут иметь низкую чувствительность, оставляя некоторых пациентов в «разнородном» или «неклассифицируемом» статусе.
В следующем посте мы продолжим говорить о лечении ГРС, а точнее о Терлипрессине. Оставайтесь с нами!