Вакцинация при хронических заболеваниях печени: «набор джентльмена»

Автор: Воронкова Наталья Васильевна, к.м.н., инфекционист, Университетская клиника Н-Clinic

Мы с детства практически все вакцинированы от контролируемых инфекций и даже не задумываемся о том, насколько наше благополучное самочувствие определяется своевременно проведенной вакцинацией.

Каждый врач заинтересован в стабильном течении хронического заболевания печени у своего пациента, а это зависит в том числе и от отсутствия внешних триггеров, каковыми могут быть различные инфекционные агенты. Поэтому совершенно не лишним будет, если врач-гепатолог озаботится разработкой вакцинальной программы для пациента с хроническим гепатитом или циррозом печени и убедит его в необходимости ее реализации.

Почему вакцинация необходима?

Иммунная дисфункция, связанная с хроническим заболеванием печени, особенно при выраженном фиброзе или на стадии цирроза, характеризуется изменениями врожденного и адаптивного иммунитета, что приводит к неадекватному иммунному ответу против широкого спектра патогенов.  По этой причине пациенты с хроническими заболеваниями печени, особенно с циррозом, остаются в группе риска по развитию декомпенсации функции печени при дополнительном инфицировании различными возбудителями, тогда как проведение профилактической иммунизации против контролируемых инфекций позволило бы избежать этой ситуации.

От каких инфекций вакцинироваться?

CDC, Консультативные комитеты по иммунизации (ACIP) и AASLD рекомендуют при хронических заболеваниях печени проводить вакцинацию против:

• вирусов гепатита А (HAV), гепатита В (HBV);
• гриппа;
• пневмококковой инфекции;
• опоясывающего герпеса;
• столбняка;
• дифтерии;
• коклюша;
• SARS-CoV-2.

Вакцинация от гепатита В

Помимо того, что острый гепатит В может клинически протекать с различной степенью тяжести, включая фульминантное течение, и негативно повлиять на функциональное состояние печени, отсутствие стерилизующего (полного) выздоровления при HBV-инфекции, создает риски реактивации вируса при иммуносупрессивном состоянии для любого человека, перенесшего гепатит В. Именно поэтому поствакцинальный иммунитет к HBV предпочтителен перед естественным.

Имеются также указания на бОльшие риски формирования цирроза печени и ГЦК при дополнительном инфицировании HBV пациентов с патологией печени, особенно пациентов с хроническим гепатитом С. Кроме того, не надо забывать, что вакцина от гепатита В защищает от двух вирусов – от HBV и от HDV. Расширение программ вакцинации новорожденных от вируса гепатита В в мировом маштабе вселяет надежду на достижение, в конечном итоге, контроля над этой непредсказуемой инфекцией.

Вакцинация от гепатита А

Протекая в целом благоприятно, HAV-инфекция редко вызывает острую печеночную недостаточность у пациентов без фоновых хронических заболеваний печени, тогда как инфицирование вирусом гепатита А способно значимо ухудшить прогноз пациентов с хроническими заболеваниями печени. В исследовании CDC, проведенном в 1983–1988 гг. (проанализировавшее 2311 случаев острого гепатита А у пациентов с хроническим поражением печени) сообщилось о 28% уровне смертности.  В 1998 г. во время острой эпидемии HAV в Шанхае, охватившей 300 000 человек, уровень летальности был в 5,6 раза выше у пациентов с фоновым хроническим заболеванием печени по сравнению с общей популяцией.

Вакцинация от гриппа

Однако, не только гепатотропные вирусы могут существенно ухудшать прогноз жизни пациентов с хроническими заболеваниями печени. Так, в исследовании, проведенном  во время серьезной вспышки гриппа в Германии в 2017-2018 годах, было показано, что инфекция гриппа может спровоцировать острую печеночную недостаточность на фоне хронической (ACLF) у пациентов с циррозом печени, увеличивая риск развития вторичных бактериальных инфекций.  Авторы также обнаружили, что средняя оценка степени органной недостаточности (SOFA) и средняя оценка острых физиологических расстройств и хронических функциональных изменений (APACHE-2) были выше у пациентов с циррозом, чем у больных без заболеваний печени.

Вакцинация от пневмококковой инфекции

Аналогичная ситуация складывается и с пневмококковой инфекцией. S. pneumoniae является основным «инициатором» широкого спектра воспалительных заболеваний, таких как пневмония, менингит, спонтанный бактериальный перитонит.

S. pneumoniae является частой причиной спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени, что не наблюдается в общей популяции. Это связано с наличием портосистемного шунтирования при циррозе, что затрудняет печеночный клиренс бактериемии и эндотоксинов. Кроме того, иммунная дисфункция, развивающаяся на фоне выраженного фиброза или цирроза печени, играет значительную роль в повышенной смертности от пневмококковой пневмонии у данной категории больных.

Вакцинация от SARS-CoV-2

В 2020 году человечество столкнулось с новым вызовом со стороны патогенов - коронавирусной инфекцией (COVID-19).

Как многие «молодые» вирусы, SARS-CoV-2 очень изменчив. С 2020 года произошло несколько волн COVID-19, связанных с появлением новых вариантов вируса: первоначальный дикий тип Wuhan Hu1 сменился вариантом Alpha, весной 2021 года появился вариант Delta, осенью 2021 года уже доминировал вариант Omicron, демонстрирующий сниженную патогенность, но повышенную заразность и более высокий потенциал уклонения как от естественного, так и от индуцированного иммунного ответа. Варианты Eris и Pirola, оба подварианты Omicron, появились летом и осенью 2023 года, а в мае 2025 года в Азии зафиксирован еще один подвариант Omicron – NB.1.8.1, который ассоциирован с увеличением процента случаев госпитализации.

Данные о влиянии COVID-19 на пациентов с хроническими заболеваниями печени получены, в основном, относительно бывших циркулирующих штаммов пандемического вируса (Alpha и Delta).

Было показано, что у пациентов с циррозом, однажды инфицированных SARS-CoV-2, может развиться тяжелое течение обоих заболеваний, включая более тяжелое течение COVID-19 и ухудшение уже существующего заболевания печени: более высокая частота и более длительная госпитализация, декомпенсация функции печени, высокий риск летального исхода. По данным отчета двух объединенных международных регистров заболеваний печени (SECURE-Cirrhosis и COVID-Hep.net), который включал 745 пациентов (из них 386 пациентов с циррозом), уровень смертности при инфицировании SARS-CoV-2 был в четыре раза выше у пациентов с имеющимся циррозом печени по сравнению с пациентами, имеющими заболевание печени, но без цирроза (32% против 8%).

Вакцинация от других инфекций

Для максимального эффекта иммунизации в целом вакцинация от выше перечисленных инфекций должна быть дополнена ревакцинацией от инфекций, первичная иммунизация к которым проводится в детстве: это корь, дифтерия, столбняк, коклюш.

Кроме того, программа иммунизации может быть еще более широкой и включать дополнительно вакцинацию от менингококковой и гемофильной инфекций (об этом мечтает каждый специалист по вакцинопрофилактике ))).

Материальная база (наличие вакцин) для реализации даже самой широкой программы в РФ имеется. Хотя, конечно, у нас нет доступа к современным вакцинам, появившимся в последние годы (например, Heplisav-B), но можно использовать отечественные аналоги, давно знакомые и доступные. Фактически реальные затруднения сейчас имеются только с вакцинацией против опоясывающего герпеса, так как, к сожалению, на текущий момент вакцина Шингрикс в РФ находится в затянувшейся регистрации и пока еще не доступная для практического применения, а отечественного аналога нет.

Вакцинация у пациентов после трансплантации печени

Среди пациентов, имеющих хроническое заболевание печени, есть особая группа больных - это пациенты после трансплантации печени.

Из-за иммуносупрессии эти пациенты подвергаются, с одной стороны, повышенному риску заражения, с другой стороны, демонстрируют сниженный ответ на вакцинацию. Кроме того, наличие иммуносупрессии ассоциировано с риском реактивации медленных инфекций (например, герпетические инфекции).

Еще одной общей проблемой для реципиентов трансплантата является теоретический (!) риск отторжения трансплантата (и не только печени), вызванного вакциной. Небольшое количество таких случаев было зарегистрировано после вакцинации от SARS-CoV-2. Систематический обзор и метаанализ, включающие исследования до мая 2022 года, выявили 56 случаев острого отторжения трансплантата после вакцинации от COVID-19. Отторжение трансплантата произошло у реципиентов роговицы (n=38, 67,8%), печени (n=11, 19,6%), почек (n=6, 10,7%) и поджелудочной железы (n=1, 1,8%). Большинство пациентов легко лечились и выздоравливали без каких-либо серьезных осложнений или необходимости в дополнительной долгосрочной терапии. Кроме того, сомнения в прямой причинно-следственной связи между введением вакцины и отторжением трансплантата, а также отсутствие других примеров отторжения, вызванного вакциной, не дают оснований отказываться от вакцинацию после трансплантации печени, поскольку преимущества вакцинации намного перевешивают риски.

Оптимальные сроки вакцинации

Вакцинальную программу необходимо начинать на ранних стадиях заболевания печени в отсутствии выраженного фиброза, так как пациенты с терминальной стадией заболевания печени (ТЗП) и пациенты в посттрансплантационном периоде характеризуются нарушениями врожденного и адаптивного иммунитета, что может привести к неадекватному иммунному ответу не только на инфицирование любыми патогенами, но и на формирование поствакцинального иммунитета. 

Эти нарушения еще больше усугубляет иммуносупрессивная терапия в посттрансплантационном периоде. Именно поэтому следует приложить все усилия для проведения иммунизации пациентов до трансплантации, когда это возможно. Инактивированные вакцины вводятся не позднее чем за 2 недели до трансплантации, живые вакцины — за 4 недели. Это минимальные сроки для развития достаточного иммунного ответа на введение вакцины до трансплантации и инициации иммуносупрессивной терапии.

После трансплантации для проведения иммунизации инактивированными вакцинами, в зависимости от наличия, рекомендуется подождать 3–6 месяцев до стабилизации состояния трансплантата и перехода иммуносупрессии в поддерживающий режим. Исключением являются только инактивированные вакцины против гриппа, которые можно эффективно вводить уже через 1 месяц после трансплантации. Что касается живых вакцин, то данная категория вакцин не рекомендована к применению у реципиентов трансплантата из-за риска развития вторичного диссеминированного заболевания - их необходимо вводить до трансплантации. Вакцины также не следует вводить при подозрении или состоявшемся остром отторжении трансплантата, так как в данной ситуации необходимо исключить любые факторы, способные повлиять на активность иммунной системы и усугубить отторжение.

Методология реализации вакцинальной программы

Реализацию вакцинальной программы у пациента с хроническим заболеванием печени, особенно в терминальной стадии, целесообразно начинать с серологического обследования, которое позволит оценить наличие и степень иммунологической защиты к той или иной инфекции и дать максимально индивидуальные рекомендации по иммунизации.

В таблице представлены рекомендации по проведению вакцинации от основных контролируемых инфекций с дифференцированным подходом к пациентам, учитывающим проведение трансплантации печени, а также текущие возможности в РФ.

В целом подход к вакцинации пациентов с хроническими заболеваниями печени в РФ и тактика зарубежных коллег совпадают. Различия в схемах вакцинации касаются, в основном, конкретных вакцин. Это относится преимущественно к вакцинации от COVID-19. На текущий момент в РФ для профилактики COVID-19 оптимальным является применение обновленного Спутника Лайт, в котором содержится ген гликопротеина S варианта ХВВ штамма Omicron коронавируса SARS-Cov-2. При иммунизации данной вакциной титр специфических антител сохраняется на высоком уровне в течение 180 дней. Это наблюдается и у пациентов с предшествующим иммунитетом к коронавирусу, и у «наивных» пациентов. Вот почему через 6 месяцев целесообразно рассмотреть вопрос об очередном введении вакцины. Тем более, что антигенный состав вакцины регулярно изменяется в соответствии с эпидемиологической ситуацией и рекомендациями ВОЗ. Однако, к сожалению, до сих пор точных данных о защитном титре антител и продолжительности защиты не имеется. Решение о повторной вакцинации принимается индивидуально.

Заключение

Несомненно, своевременная и полная иммунизация пациентов с хроническими заболеваниями печени позволяет этим пациентам избежать многих проблем со здоровьем и в целом улучшает их жизненный прогноз. Но ... В реальной клинической практике ситуация с вакцинопрофилактикой у данной категории больных далека от идеальной.

Недостаточная осведомленность медицинских работников и пациентов о рекомендациях по вакцинации, отсутствие информации о безопасности вакцинации и дезинформация о вакцинах являются основными факторами низкого уровня иммунизации пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако, изменить ситуацию возможно. Осознание необходимости вакцинации и активная позиция лечащего врача в данном вопросе имеет принципиальное значение. Каждый врач должен понимать, что улучшение охвата вакцинацией пациентов с хроническими заболеваниями печени будет способствовать стабильному течению основного заболевания и благоприятно влиять на отдаленный прогноз пациента.

Список литературы:

1. Yoona Rhee, Beverly E Sha, Carlos AQ Santos. Optimizing Vaccination in Adult Patients With Liver Disease and Liver Transplantation. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020 Mar 26);15 (2). 63-68. doi: 10.1002/cld898.
2. J.J Alukal, H.A Naqvi, P.J Thuluvath Vaccination in Chronic Liver Disease: An Update. J Clin Exp Hepatol, 2021 Dec 8;12(3):937–947.doi:10.1016/j.jceh.2021.12.003.
3. M.P.Ballester, R.Jalan, G.Mehta. Vaccination in liver diseases and liver transplantation: Recommendations, implications and opportunities in the post-COVID era. JHEP Rep. 2023 Apr 26;5(8):100776.. doi:10.3389/fmicb.2018.-1611
4. T.Stroffolini, G.Stroffolini. Vaccination in Patients with Liver Cirrhosis: A Neglected Topic. Vaccines 2024, 12(7), 715, doi:10.3390/vaccines1207071
5. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=bd32aadd-c733-40e6-a503-584ce065258f