About Teletype
Join
Gilbert Club
@gilbertclub
Фиброз
January 20

Врожденный фиброз печени

Автор: Кирилл Нежданов, врач-гастроэнтеролог, гепатолог.

Как правило, большинство наших постов посвящены вопросам «взрослой» гепатологии, хотя у нас и было несколько постов про детей. Сегодня речь пойдет о смежной патологии, которая часто диагностируется не только у детей, но и у взрослых - о врожденном фиброзе печени (ВФП).

Патогенез

ВФП относится к группе фиброзно-кистозных аутосомно-рецессивных заболеваний, возникающих из-за нарушения в развитии дуктальной пластины [1].

Дуктальная пластина - это слой клеток, гепатобластов, вокруг портальной вены из которых в будущем разовьются желчные протоки.

Гепатобласты мигрируют из передней зоны печеночного бугорка (ПБ) (Рис. 1) и под действием клеток мезенхимы начинают дальнейшее развитие (Рис. 2).

Рисунок 1 Эмбриогенез желчных протоков [адаптировано из 8].

Нормальный процесс состоит из нескольких стадий (Рис 2А.), где первая (А1) — это удвоение дуктальной пластины и слияние слоев между собой. В дальнейшем (А2) происходит резорбция слившихся участков (серый цвет), а не слившиеся (зеленый цвет) образуют желчный проток (А3).

Рисунок 2. Нормальный (А) и патологический (Б) процесс развития желчных протоков.

При нарушении развития структур из дуктальной пластины (Рис 2Б.) первая стадия (Б1), удвоение и слияние слоев, проходит без особенностей. Тогда как на стадии резорбции (Б2) оставшиеся элементы эмбрионального желчного протока и в дальнейшем звездчатые клетки посредством различных механизмов (активация TGF-бета1, экспрессия генов остеопонина и регуляторов клеточного цикла) стимулируют окружающие ткани и возникает фиброз [9].

Полное отсуствие резорбции приводит к персистированию эмбрионального желчного протока, поражению крупных протоков и развитию болезни Кароли, синдрома Кароли (сочетание с ВФП) и кист холедоха. Частичная резорбция приводит к появлению кист на уровне средних желчных протоков, что часто встречается при ПБП. Прерывание резорбции на последнем этапе приводит к поражению мелких протоков, образованию гамартом и врожденному фиброзу [10]. Не редко, такие нарушения могут сочетаться, приводя не только к фиброзу, но и одновременно образованию кист [11].

Основной процесс при ВФП - фиброз печени, часто в сочетании с образованием кист в рамках аутосомно-рецессивного поликистоза почек (АРПКП), аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПКП) или поликистозной болезни печени (ПБП) [2].

Клинически ВФП проявляется портальной гипертензией, эпизодами холангита или бессимптомным повышением печеночных ферментов [3].

Саму же группу фиброкистозных заболеваний можно отнести к первичным холангиопатиям, возникающим из-за нарушения развития ресничек (цилий) в желчных протоках (Таблица 1).

Таблица 1. Основные группы первичных холангиопатий, адаптировано из [4]. *АДПКП - аутосомно-доминантный поликистоз почек, ХБП - хроническая болезнь почек, ПБП - поликистозная болезнь печени, АРПКП - аутосомно-рецессивный поликистоз почек, ВФП - врожденный фиброз печени, ПВ - портальаня вена, ПА - печеночные артерии

Для тех кто, как и автор первоначально, немного запутался в АДПКП, ПБП, АРПКП и т.д. отсылаем к этим [5] и [6] статьям, на которые ссылаются сами EASL при написании рекомендаций 2022 года по кистозным заболеваниям печени [7].

Take home points:

  • врожденный фиброз печени это редкое заболевание возникающие из-за нарушения развития «зародышевой» ткани желчных протоков (дуктальной пластины);
  • болезнь и синдром Кароли, поликистоз печени и билиарные гамартомы возникают из-за схожих нарушений в развитии дуктальной пластины, отличаясь лишь выраженностью изменений на одной «стадии» процесса;
  • основной патологический процесс - фиброз и часто сопутстсвующее образование кист.

Эпидемиология

Важным в начале будет сказать про средний возраст диагностики ВФП у взрослых, который по данным исследований, может значительно отличаться. В частности приводятся значения 21 год [12], 28 лет [13], 51 год [14], тогда как минимальный и максимальный возраст установления диагноза в последней когорте пациентов был от 22 до 71 (!) года. Для сравнения у детей в среднем диагноз устанавливался в 8-11 лет [15].

С чем может быть связан такой выраженный разброс возраста постановки диагноза? Вероятнее всего с сопутствующими заболеваниями (болезнь Кароли, поликистозы почек), другими факторами повреждения печени (стеатоз, лекарства) и вариабельной клинической картиной, к которой мы и перейдем.

Клиническая картина

Проявления ВФП достаточно неспецифичны и связаны с портальной гипертензией (кровотечение из ВРВП, гепатоспленомегалией, асцитом), холестазом (желтуха, зуд) или холангитом (боль в правом подреберье, повышение температуры, желтуха) [13]. Также не редко встречается бессимптомное повышение печеночных ферментов [14].

Например, в одном исследовании приведены такие результаты первичного лабораторного обследования (Таблица 2) [14].

Таблица 2. Лабораторные изменения у пациентов с ВФП [14].

Также, исходя из наблюдений одного центра, примерно у 40% пациентов первым симптомом было ощущение вздутия живота (спленомегалия или асцит), у 20% повышение температуры и желтуха с болью в животе (холангит) и лишь у 8% кровотечение из ВРВП [13]. Тогда как в другой когорте самыми частыми осложнениями, в целом, были кровотечение из ВРВП (45%) и холангит (45%) [14].

Сопутствующие заболевания

До 90% пациентов с ВФП могут иметь кисты почек [16], в частности в рамках АРПКП, АДПКП, кистозной дисплазии почки, медуллярной кистозной болезни почек, и около 30% болезнь Кароли [13]. Также ВФП может встречаться при редких генетических синдромах - Жуберта, COACH, Бардета-Бидля, Сениора-Локена, Когана, Арима, Алстрома и еще нескольких (всех интересующихся отправляем к [17]). Изолированно ВФП встречается, судя по всему, примерно в 10% случаев [18].

Суммируя, в одной серии клинических случаев таким образом кратко описывают клиничеcкую картину (Таблица 3) [19].

Таблица 3. Примеры клинических случаев ВПФ [19].

Take home points:

  • ВФП могут диагностировать как у недавнего подростка, так и у пожилого пациента в связи с вариабельной клинической картиной;
  • самыми распространенными проявлениями являются осложнения портальной гипертензии, бессимптомное повышение печеночных тестов или холангит;
  • вместе с ВФП часто встречаются поликистозы почек и/или печени, «изолированные» случаи встречаются реже и редко ВФП сосуществует с наследственными системными синдромами

Диагностика и лечение

Основую роль в диагностике ВФП играет исследование биоптата печени [14].

Специфическими характеристиками считаются (Рис. 3).

  • перибилиарный фиброз;
  • увеличенное количество мелких кистозно-расширенных желчных протоков;
  • гипоплазия портальной вены с множественными ветвями печеночной артерии.
Рис. 3А Биоптат пациента с врожденным фиброзом печени. Можно отметить увеличенное количество киcтозно расширенных желчных протоков с выраженным «географическим» перибилиарным фиброзом [14].

Рис. 3Б Биоптаты пациентов с врожденным фиброзом печени. Слева (с) эктазия желчных протоков, уменьшение портальных вен, увеличение количества и изменение формы печеночных артерий.Справа (d) окраска по Трихром Массону, где синим окрашена соединительная ткань с множеством кистозно расширенных аномальных желчных протоков [20].

Стоит также сразу сказать, что биопсию EASL обязательно предлагают выполнять при подозрении на болезнь/синдром Кароли с точки зрения обнаружения ВФП [7].

Помимо биопсии, инстументальные методы (МРТ, КТ) позволяют дополнить картину и заподозрить/выявить наличие сопуствующих заболеваний [21]. В спорных случаях также может использоваться генетические панели.

Если говорить подробнее про инстурментальные методы - специфических признаков именно ВФП нет, хотя некоторые авторы заявляют о гипертрофии левого латерального сегмента и хвостатой доли, атрофии правой доли [22]. Обычно при визуализации отмечают признаки портальной гипертензии, цирроза печени и дилятации желчных протоков [22].

Также можно обнаружить признаки болезни Кароли, гамартомы печени, поликистоз почек (Рис. 4).

Рис. 4А КТ снимок 14-ти летнего пациента с синдромом Кароли [21] (болезнь Кароли + ВФП). Можно отметить характерный паттерн дилятации желчных протоков с центральной точкой (черная стрелка).
Рис. 4Б. (A,B) Болезнь Кароли, режим Т1 МРТ с контарстным усилением и МРХПГ, где видно мешотчатую и веретенообразную дилятацию внутрипеченочных желчных протоков; (С) Билиарные гамартомы, режим Т2 МР холангиография, где видны множественные кистозные гиперинтенсивные образования не сообщающиеся с желчными протоками - паттерн «звездного неба»; (D) Перибилиарные кисты, режим Т2 МРТ, где видно гиперинтенсивные кисты с четкими контурами

Также, с учетом частого «соседства» ВФП/ПБП и АДПКП, вероятно, не лишним будет направить пациента на УЗИ почек, если вдруг при других исследованиях их не описывали. Потому что прогноз таких пациентов зависит от почечной функции, может понадобиться коррекция артериального давления и скрининг аневризм головного мозга с 20 лет каждые 5-10 лет МР-ангиографией [23].

Терапия

Несколько слов о лечении ВФП - его нет.

Точнее, попытки лечения фиброза печени предпринимаются около полувека, начиная от использования колхицина и заканчивая нинтеданибом, без явных успехов относительно регресса [24]. Поэтому терапия заключается в лечении осложенний портальной гипертензии, цирроза печени и сопутствующих заболеваний [13].

Единственной «специфической терапией» является трансплантация печени, которую по одним данным выполняют примерно в 55% случаев и у 44% одноверменную трансплантацию печени и почки с выживаемостью печеночного графта около 90% в 5-ти летний период (медиана возраста когорты 17 лет) [25]. По другим данным небольших когорт, примерно 30% требуется трансплантация печени [13].

И напоследок, отдельного обсуждения заслуживают риски злокачественных образований.

Считается, что при сочетании с болезнью Кароли, холангиокарцинома (ХЦК) может возникать в 2.5-16% случаев, но, судя по всему, при изолированном ВФП риск также может быть повышен, как и риск развития ГЦК при развитии цирроза печени [26, 27, 28].

EASL предлагают выполнять МРХПГ раз в 12 месяцев пациентам с установленным диганозом синдрома/болезни Кароли, в связи с рисками ХЦК [7], тогда как для ВФП определенных рекомендаций нет. Вероятно, при наличии изменения протоков, схожих с Кароли или ПСХ, можно было бы также рекомендовать скрининг? Нам интересно услышать ваше мнение)

Относительно рисков ГЦК, вероятно, стоит придерживаться стандартных рекомендаций по скринингу при развитии цирроза печени.

Take home points:

  • диагноз ВФП устанавливается на основании клинической картины, данных лабораторно-инсутрументальных методов, где основополагающим является гистология и дополняющими визулизация + генетика;
  • инструментальные методы визуализации не только помогут заподозрить сопутствующие патологии печени и помочь с выявлением часто встречающихся поликистозов почек, но и вероятно могут рекомендоваться как скрининговый метод новобразований (ХЦК);
  • на настоящий момоент специфической терапии нет. В зависимости от показаний проводится трансплантация печени.

Список литературы

  1. Banales JM, Huebert RC, Karlsen T, Strazzabosco M, LaRusso NF, Gores GJ. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 May;16(5):269-281. doi: 10.1038/s41575-019-0125-y.
  2. Sureka B, Rastogi A, Bihari C, Bharathy KG, Sood V, Alam S. Imaging in ductal plate malformations. Indian J Radiol Imaging 2017;27:6-12.
  3. Brahim El Hasbaoui et al. Congenital hepatic fibrosis: case report and review of literature. Pan African Medical Journal. 2021;38(188). 10.11604/pamj.2021.38.188.27941
  4. Strazzabosco M, Fabris L. Development of the bile ducts: essentials for the clinical hepatologist. J Hepatol. 2012 May;56(5):1159-1170. doi: 10.1016/j.jhep.2011.09.022. Epub 2012 Jan 13.
  5. Cnossen and Drenth: Polycystic liver disease: an overview of pathogenesis, clinical manifestations and management. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 9:69.
  6. Chandok, Natasha. “Polycystic liver disease: a clinical review.” Annals of hepatology 11 6 (2012): 819-26 .
  7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of cystic liver diseases. J Hepatol. 2022 Oct;77(4):1083-1108. doi: 10.1016/j.jhep.2022.06.002. Epub 2022 Jun 18. Erratum in: J Hepatol. 2023 Nov;79(5):1338. doi: 10.1016/j.jhep.2023.09.003.
  8. Zaret KS. Liver specification and early morphogenesis. Mech Dev. 2000 Mar 15;92(1):83-8. doi: 10.1016/s0925-4773(99)00326-3.
  9. Fabris, L., Fiorotto, R., Spirli, C. et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 497–511 (2019). https://doi.org/10.1038/s41575-019-0156-4
  10. Arora, A., Bansal, K., Sureka, B. et al. Choledochal cysts: sequel of the malformed embryological ductal plate?. Abdom Imaging 40, 2062–2064 (2015). https://doi.org/10.1007/s00261-015-0368-1
  11. Vassallo, James & Cannataci, Christine & Aquilina, Sarah & Mizzi, Adrian & Cortis, Kelvin. (2016). Ductal Plate Malformations: Spectrum of Imaging Findings. 10.1594/ecr2016/C-1493.
  12. Wang, A., Lu, Z., Gu, X., Liu, J., & Lu, C. (2023). [Clinical and pathological features of 20 cases of congenital hepatic fibrosis].. Zhonghua gan zang bing za zhi = Zhonghua ganzangbing zazhi = Chinese journal of hepatology, 31 11, 1187-1191.
  13. Shorbagi A, Bayraktar Y. Experience of a single center with congenital hepatic fibrosis: A review of the literature. World J Gastroenterol 2010; 16(6): 683-690 Available from: URL: http://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v16/i6/683.htm DOI: http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v16.i6.683
  14. Loeb L, Lewis J, Peng Z, Heckman MG, Nakhleh R, Keaveny AP. A clinical review of congenital hepatic fibrosis diagnosed in adulthood: presentation, complications, and outcomes. Ann Hepatol. 2024 Jan-Feb;29(1):101164. doi: 10.1016/j.aohep.2023.101164. Epub 2023 Oct 4.
  15. Parkash A, Cheema HA, Malik HS, Fayyaz Z. Congenital hepatic fibrosis: clinical presentation, laboratory features and management at a tertiary care hospital of Lahore. J Pak Med Assoc. 2016 Aug;66(8):984-8. PMID: 27524533.
  16. Bae KT, Zhu F, Chapman AB, Torres VE, Grantham JJ, Guay-Woodford LM, Baumgarten DA, King BF Jr, Wetzel LH, Kenney PJ, Brummer ME, Bennett WM, Klahr S, Meyers CM, Zhang X, Thompson PA, Miller JP, Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP):Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2006, 1:64–69.
  17. Johnson CA, Gissen P, Sergi C. Molecular pathology and genetics of congenital hepatorenal fibrocystic syndromes. J Med Genet. 2003 May;40(5):311-9. doi: 10.1136/jmg.40.5.311.
  18. Cannella R, Giambelluca D, Diamarco M, Caruana G, Cutaia G, Midiri M, et al. Congenital Cystic Lesions of the Bile Ducts: Imaging-Based Diagnosis. Current Problems in Diagnostic Radiology, 2020; 49(4): 285-293. DOI: http://dx.doi.org/1067/j.cpradiol.2019.04.005
  19. Zhu, Beidi, Du, Zunguo, Wang, Zhengxin, Li, Yang, Zhang, Jiming, Zhu, Haoxiang, Congenital Hepatic Fibrosis in Children and Adults: Clinical Manifestations, Management, and Outcome—Case Series and Literature Review, Gastroenterology Research and Practice, 2020, 8284274, 9 pages, 2020.
  20. Chen, I.Y., Whitney-Miller, C.L. & Liao, X. Congenital hepatic fibrosis and its mimics: a clinicopathologic study of 19 cases at a single institution. Diagn Pathol 16, 81 (2021).
  21. Akhan O, Karaosmanoğlu AD, Ergen B. Imaging findings in congenital hepatic fibrosis. Eur J Radiol. 2007 Jan;61(1):18-24. doi: 10.1016/j.ejrad.2006.11.007.
  22. Di Bisceglie AM, Befeler AS. Cystic and nodular diseases on the liver. In: Schiff ER, Maddrey WC, Sorrell M, editors. Schiff's Diseases of the Liver. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 1231-1251
  23. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Role of Imaging in Diagnosis and Management. Devang Odedra, Sandra Sabongui, Korosh Khalili, Nicola Schieda, York Pei, and Satheesh Krishna RadioGraphics 2023 43:1 Dec 2 2022
  24. Fabris, L., Fiorotto, R., Spirli, C. et al. Pathobiology of inherited biliary diseases: a roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 497–511 (2019).
  25. Nehna Abdul Majeed, Esperanza Font-Montgomery, Linda Lukose, Joy Bryant, Peter Veppumthara, Peter L. Choyke, Ismail B. Turkbey, Theo Heller, William A. Gahl, Meral Gunay-Aygun,Prospective evaluation of kidney and liver disease in autosomal recessive polycystic kidney disease-congenital hepatic fibrosis,Molecular Genetics and Metabolism,Volume 131, Issues 1–2,2020,Pages 267-276,ISSN 1096-7192,https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2020.08.006.
  26. Daroca PJ Jr, Tuthill R, Reed RJ. Cholangiocarcinoma arising in congenital hepatic fibrosis. A case report. Arch Pathol 1975; 99: 592-595
  27. Yamato T, Sasaki M, Hoso M, Sakai J, Ohta H, Watanabe Y, Nakanuma Y. Intrahepatic cholangiocarcinoma arising in congenital hepatic fibrosis: report of an autopsy case. J Hepatol 1998; 28: 717-722
  28. Fahrner R, Dennler SG, Inderbitzin D. Risk of malignancy in Caroli disease and syndrome: a systematic review. World J Gastroenterol 2020;26:4718–4728.
Gilbert Club
January 20, 16:06
0 views
1 reaction
0 replies
0 reposts