Болезнь Шегрена и поражение печени и желчных протоков. Часть 2

Автор: к.м.н., врач-ревматолог, Мячикова В.Ю., автор канала Rheumatologist TALKS

Гастроинтестинальные симптомы при болезни Шегрена

Симптомы перечислены по частоте встречаемости. Адаптировано из [1].

Полость рта

Ксеростомия
Синдром жжения во рту (синдром горящего рта)
Кандидоз

Пищевод

Дисфагия
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
Нарушение моторики пищевода

Желудок

Атрофический гастрит
Гастропарез

Кишечник

Запор
Микроскопический колит
Поражение в рамках криоглобулинемического васкулита

Поражение печени и желчных протоков - системное проявление болезни Шегрена или сочетание болезней?

Первичный билиарный холангит (ПБХ)

Первичный билиарный холангит (ПБХ) характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией мелких внутридольковых желчных протоков с повреждением ил эпителиальной выстилки и последующей облитерацией.

У многих пациентов заболевание выявляется случайно при обнаружении холестатических изменений в биохимических анализах крови. Если диагноз не устанавливается своевременно, болезнь прогрессирует: пациента беспокоят выраженный зуд, утомляемость, в дальнейшем присоединяются признаки тяжелого поражения печени, такие как асцит и желтуха.

Ранее цирроз печени являлся частым исходом ПБХ, однако благодаря широкому применению урсодезоксихолевой кислоты прогноз пациентов значительно улучшился. Именно поэтому терминология была изменена с «первичный билиарный цирроз» на «первичный билиарный холангит».

Патофизиологические параллели с болезнью Шегрена

На клеточном уровне наблюдается сходство: лимфоцитарная инфильтрация и разрушение желчных протоков при ПБХ аналогичны процессам в экзокринных железах при БШ. Это привело к концепции «аутоиммунного эпителиита».

С клинической точки зрения, обе болезни значительно чаще встречаются у женщин (соотношение ~10:1), преимущественно в среднем возрасте.

Антимитохондриальные антитела, являющиеся серологическим маркёром ПБХ, выявляются почти у 20% пациентов с первичным БШ даже в отсутствие патологии печени.

Ассоциации и сопутствующие состояния

Степень связи между БШ и ПБХ остаётся предметом дискуссий.

При обследовании 1554 пациентов с ПБХ внепечёночные аутоиммунные заболевания были выявлены у 28,3%; чаще всего — аутоиммунные болезни щитовидной железы (10,6%), за ними следовала БШ (8,3%). Другие системные заболевания соединительной ткани (склеродермия, СКВ) встречались реже. Частота сухого синдрома при ПБХ может быть выше, даже без подтверждения серологией или биопсией слюнных желёз.

В ретроспективном исследовании, проведенном в Португалии, у 115 пациентов с БШ ПБХ был выявлен в 5,2% случаев, что объясняется большей распространённостью БШ по сравнению с ПБХ (6,9 на 100 000 человеко-лет против 2,7 на 100 000).

В мета-анализе от 2022 года, включившем в себя 17 исследований и 13802 пациента с ПБХ, сочетание БШ и ПБХ достигало 35% (3.5-73%) [2].

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся гипергаммаглобулинемией, циркулирующими аутоантителами и гистологической картиной перипортального или интерфейсного гепатита. Наиболее часто выявляются антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре; возможны также анти-LKM-1 и атипичные p-ANCA. До 80% пациентов хорошо отвечает на терапию иммуносупрессорами (глюкокортикоиды, азатиоприн, микофенолата мофетил), поэтому ранняя диагностика важна для предотвращения фиброза.

Известны перекрёстные формы АИГ и ПБХ. В исследовании, выполненном в больнице Джонса Хопкинса, у 58 пациентов с БШ АИГ встречался в 1,7%, что соответствует данным других исследований (1–4%).

Ассоциация БШ с АИГ слабее, чем с ПБХ, но выше, чем в общей популяции.

Другие причины изменения печёночных проб при болезни Шегрена

У пациентов с БШ наиболее частой причиной отклонений печёночных тестов является неалкогольная жировая болезнь печени, как и в общей популяции. Тем не менее при наличии БШ уровень настороженности относительно аутоиммунной патологии должен быть выше. В зависимости от выявленных изменений может потребоваться расширенное исследование аутоантител для диагностики АИГ или ПБХ, проведение визуализации и, при необходимости, биопсии печени после консультации гепатолога.

Клинические выводы

Для ревматологов

У пациентов с БШ и положительными антимитохондриальными антителами риск развития симптомного ПБХ высок, причём обычно в течение 5 лет наблюдения. Поэтому ранний и регулярный скрининг на эти антитела может быть оправдан как часть комплексного ведения пациентов с БШ, независимо от наличия изменений печёночных ферментов.

Для гастроэнтерологов

БШ встречается как перекрестное аутоиммунное событие (наряду с аутоиммунным тиреоидитом) более чем у 1/3 пациентов с ПБХ (чаще женщин). До 20% пациентов не испытывают субъективного сухого синдрома, при этом утомляемость, внежелезистые проявления могут выходить на первый план.

Сухой синдром можно выявить как субъективно, так и объективно, используя простые методы. Это особенно важно в тех случаях, когда пациент привык к сухости и считает это своей "нормой" либо его это значимо не беспокоит.

Как на амбулаторном приеме заподозрить болезнь Шегрена. Алгоритм

Скачайте на телефон приложение RheumaHelper
Задайте пациенту 7 вопросов:

Есть ли у вас ежедневная, постоянная, доставляющая неудобство сухость в глазах на протяжении более 3 месяцев?
Испытываете ли вы периодическое ощущение «песка» в глазах?
Используете ли вы заменители слезы более 3 раз в день?
Есть ли у вас ежедневное, ощущение сухости во рту на протяжении более чем 3 месяцев?
Вы часто запиваете сухую пищу?
Была ли лучевая терапия на область головы и шеи?
Была ли трансплантация костного мозга?

Если на все 7 вопросов пациент ответил «нет»—> Зайдите в раздел RheumaHelper—> внизу «оценка активности»—> выберите ESSDAI—> если хотя бы один домен положительный - обследуем дальше
Проверьте, сделаны ли анализы на ВИЧ, гепатиты В и С. Если нет - назначьте (вторичные причины сухости)
«Объективизируйте» сухость: тест Ширмера, нестимулированная сиалометрия.
Направьте пациента с результатами исследований к ревматологу. На этом этапе специалист назначает и интерпретирует иммунологические показатели, решает вопрос о выполнении биопсии малой слюной железы и дополнительном обследовании для стратификации рисков.
Вы прекрасны, а пациент - в надежных руках.

Амбулаторные тесты для оценки сухости

Тест Ширмера

Необходимые материалы: полоски Ширмера (по 1 шт в каждый глаз).

Видео-инструкция: https://youtu.be/Sn2lqhk_IYc?si=_ZX8nqh9-BWJ5a-k

Текстовая инструкция: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559159/

Нестимулированная сиалометрия

Подготовка: пациенту следует воздержаться от приема пищи, напитков и курения минимум за 60 минут до процедуры. Обеспечьте комфортное положение пациента в тихой комнате, чтобы минимизировать внешние стимулы (запахи, звуки), которые могут повлиять на слюноотделение.

Необходимые материалы: емкость небольшого объема (чашка или баночка под анализы (градуированная или нет).

Процедура:

Попросите пациента слегка наклонить голову вперед и не сглатывая слюну, сплевывать ее в емкость в течение 15 минут;
Во время процедуры пациент не должен разговаривать или слишком активно двигать языком;
Измерение: объем собранной слюны в миллилитрах (мл) можно измерить с помощью шприца или градуированного стаканчика.

Норма для не стимулированного слюноотделения составляет примерно 0,3-0,4 мл в минуту. Скорость ниже 0,1 мл в минуту указывает на объективное снижение продукции слюны.

Объем слюны за 15 минут равный 1.5 мл и менее является положительным результатом и «весит» 1 балл по критериям БШ.

Если нет времени на приеме, то для проведения теста Ширмера, а также для проведения прокрашивания роговицы пациента можно направить к офтальмологу. Нестимулированную сиалометрию пациент может самостоятельно провести дома с использованием инструкции.

Помните, что даже объективное снижение продукции слюны/слезы, эрозии роговицы при прокрашивании - не равно диагнозу болезни Шегрена. В отсутствие иммунологии, позитивной инфильтрации по биопсии, это лишь «сухой синдром», причин которому большое множество - см статью [5].

Chapter 3. Rheumatoid Arthritis and Sjogren’s Disease. Interdisciplinary Rheumatology: Rheumatology and Gastroenterology. Edited by Reem Jan and Sushila Dalal, 1st ed., CRC Press, 2024. DOI: 10.1201/9781003367307
Deng X, Li J, Hou S, Ci B, Liu B, Xu K. Prevalence and impact of Sjögren's syndrome in primary biliary cholangitis: a systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol. 2022 Nov-Dec;27(6):100746. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100746. Epub 2022 Aug 13. PMID: 35970319.
Тест Ширмера. Видео-инструкция: https://youtu.be/Sn2lqhk_IYc?si=_ZX8nqh9-BWJ5a-k
Тест Ширмера. Текстовая инструкция: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559159/
Baer AN, Walitt B. Update on Sjögren Syndrome and Other Causes of Sicca in Older Adults. Rheum Dis Clin North Am. 2018 Aug;44(3):419-436. doi: 10.1016/j.rdc.2018.03.002. PMID: 30001784; PMCID: PMC6245643.