Про дофамин – часть первая, историческая

Это рассказ о том, что эффект любого вещества зависит от его дозы и способа введения: дофамин может вызывать тошноту, а от питьевой воды можно умереть. Но обо всём по порядку.

Давайте сначала разберёмся с понятиями: дофамин и допамин – это одно и то же соединение. Название дофамина происходит от L-ДОФА (L-дигидроксифенилаланин) или L-DOPA, калька с английского пишется как “допамин”, хотя по-русски всё же правильнее говорить дофамин. L-ДОФА – предшественник дофамина, он отличается от дофамина одним заместителем и превращается в дофамин за одну простую и быструю реакцию.

Дофамин впервые был синтезирован в 1910 году, одновременно в Лондоне и Берлине, и это была заурядная лабораторная история. А вот через 3 года случилась незаурядная.

В 1913 году Маркус Гугенхайм выделил из садовых бобов (Vicia faba) непосредственный предшественник дофамина – L-ДОФА (известный так же как леводопа). История гласит, что огород, где Гугенхайм достал бобы для опытов, был виден из окон его лаборатории. Жена хозяина участка откликнулась на просьбу Гуггенхайма позволить ему собрать несколько образцов для своих опытов. По рассказам, хозяева были несколько обескуражены, когда на следующее утро помощник Гугенхайма вывез с их огорода около 10 кг бобов (содержание L-ДОФА в семенах растений составляет около 0,07%, так что сырья было в самый раз).

Маркус, по-видимому, был авантюристом по натуре: после того, как внутривенное введение кролику 20 мг растворённых кристаллов вновь полученного соединения не вызвало никакого эффекта, он решил съесть 2,5 грамма (!!! – это в 125 раз больше, чем он испытывал на кролике) выделенного порошка. Как показывает история органического синтеза, идея съесть что-нибудь свежевыделенное или синтезированное может привести к плачевному исходу, и это при том, что мы знаем далеко не обо всех пострадавших, – так что лучше не пытайтесь повторить подобные вещи в домашних условиях.

Итак, Гугенхайм съел 2,5 грамма очищенного L-ДОФА, который быстро превратился в дофамин. Если вы думаете, что в итоге он ощутил небывалый прилив сил и вдохновения, почувствовал всплеск эйфории и танцевал до утра  – или, например, вообще ничего не ощутил, – вы ошибаетесь. Следующие несколько часов он провел над унитазом, мучаясь тошнотой и рвотой. С L-ДОФА у Гугенхайма не задалось.

Примерно так выглядели превращения дофамина и его предшественника L-ДОФА в истории с Гугенхаймом и бобами

Гугенхайм запатентовал метод выделения L-ДОФА/леводопы, так что вещество можно было продавать для исследовательских целей. Сам Гугенхайм ещё некоторое время повозился с изучением эффектов леводопы, но потерял к ней интерес, когда оказалось, что антибактериальным действием леводопа тоже не обладает. Спустя 7 лет в своей объёмной монографии, посвящённой биогенным аминам (376 страниц текста), Гугенхайм посвятил леводопе всего 2 предложения.

Так началась эпоха изучения дофамина. Хотя никто и не заметил :-)

Почему есть дофамин – не очень хорошая идея?

Что происходит с леводопой после того, как её съели? Съеденная леводопа немедленно превращается в дофамин, – однако в мозг он не попадает.

На пути любого вещества к мозгу есть гемато-энцефалический барьер, который пропускает в центральную нервную систему только некоторые вещества, а все другие молекулы так и остаются в кровотоке. Мозг работает как  командный центр — это стратегически важное место, которое должно быть защищено лучше всего. Если у вас внезапно отказала почка, шансы на спасение еще есть, – если отказал мозг, то дело плохо.

Нейроны – самые активные клетки в организме, которые потребляют больше всего энергии. Хотя масса мозга составляет всего 2% от массы тела, мозг тратит примерно 20% энергии всего организма, а затраты на мозг ребенка доходят до 40 %*. Нервным клеткам постоянно нужна глюкоза, аминокислоты, витамины и минералы, и всё это должно поступать в мозг из кровотока в больших количествах. При этом нейроны, напряжённо работающие и потребляющие уйму питательных веществ, очень чувствительны к тому, что происходит у них в окружении, и к тем веществам, которые там находятся.

То, что попадает в кровь, не может проникнуть в мозг напрямую: это очень разумно, если учитывать, что в кровь могут попасть не только вредные вещества, но и вирусы с бактериями. Чтобы вещество могло попасть в мозг, ему нужно уметь просачиваться через гемато-энцефалический барьер. Фактически, у мозга есть нечто вроде файрвола, чтобы всякая дрянь снаружи не могла попасть внутрь и помешать его нормальной работе.

Тем не менее, мозг всё равно следит за тем, что происходит в организме. И если он замечает, что количество какого-то вещества превышено, он принимает меры. Поэтому когда Гугенхайм поглотил слишком много леводопы, этот сигнал поступил в специальную зону мозга и вызвал рвоту, чтобы очистить организм.

Помимо целого ряда токсинов, в списке веществ, вызывающих реакцию рвотного центра, присутствуют многие важные нейромедиаторы, в том числе дофамин. Дофамин не может повредить нервные клетки, но в состоянии кардинальным образом изменить их работу. Одно дело, когда дофамин выделяется внутри мозга, другое дело, когда он неконтролируемым образом поступает откуда-то извне. В такой ситуации опорожнить желудок, в котором скорее всего находится потенциальный источник дофаминовой “смуты и дезинформации”, – вполне разумная для нервных клеток реакция, которая призвана защитить мозг,  его целостность и нормальный режим его функционирования.

Гемато-энцефалический барьер и хеморецепторная триггерная зона.

Чтобы обеспечить потребности мозга в энергии – а значит, в глюкозе и кислороде, – мозг пронизывает множество кровеносных сосудов. Однако сосуды в мозге не такие, как в остальном теле: клетки, образующие стенки сосудов, прочно скреплены между собой и не допускают «подтекания» сосуда даже при очень высоком давлении жидкости. Кроме того, эти сосуды обеспечивают и электрическую изоляцию нервной ткани, обладая высоким сопротивлением. Это и есть гемато-энцефалический барьер. Перенос питательных веществ в мозг идет прямо через тела клеток сосудистой стенки. При этом в клетках сосудов некоторые соединения подвергаются метаболическим превращениям и проходят в мозг в измененном виде.

Во всех остальных тканях в стенках сосудов встречаются щели: через них, например, к тканям организма могут протискиваться отдельные иммунные клетки, когда где-то появляется очаг бактериального заражения. В мозге своя защитная система, отдельная от всего остального организма, и клетки, обеспечивающие иммунитет, тоже свои. С “изнанки” сосуда вплотную к его поверхности примыкают астроциты – это специальные клетки-”фуражиры”, которые отвечают за обеспечение всех питательных потребностей нервных клеток.

Тем не менее, в ГЭБ есть бреши, которые обеспечивают мозгу “связь с внешним миром”. Это необходимо для того, чтобы регулировать водно-солевой баланс и кровяное давление, а ещё чтобы получать сведения о химическом составе крови, включая сведения о гормонах, питательных веществах и возможных источниках опасности. Одна из них находится в непосредственной близости от рвотного центра. Эта область называется хеморецепторной триггерной зоной, и она в режиме реального времени мониторит уровни некоторых наиболее опасных для работы мозга веществ. Здесь сосредоточены рецепторы к множеству веществ, включая не только токсины, но и нейромедиаторы. В этом есть смысл: когда нейромедиатор поступает снаружи, а не изнутри, мозг не может контролировать, где именно и как он подействует, и это может повлиять на мозг непредсказуемым образом. Если в крови превышен уровень любого из веществ, которое активирует хеморецепторную триггерную зону, сигнал поступает в рвотный центр, и желудок пытается вывернуться наизнанку, чтобы избавиться от возможного источника опасного соединения. Именно это и происходит, когда с рецепторами в этой зоне связывается дофамин.

*

И тут возвращается Дофаминовая фея

Дофаминовая фея позаботится о том, чтобы опыт, который получил Гугенхайм, больше не повторился. Вы же помните, что главная функция дофамина — это приспособление.

Тошнота и рвота – неприятные ощущения, и люди всячески избегают обстоятельств, которые их вызывают. Примерно то же самое происходит с людьми, которые по несчастью отравились или подхватили кишечную инфекцию после посещения ресторана или попробовав новое блюдо. Скажем, заказываете вы дефлопе по рекомендации друзей, а вечером вам прихватывает живот, и следующей день вы валяетесь в постели тряпочкой с температурой тридцать девять, регулярно отлучаясь в туалет. Даже если вы понимаете, что дело в инфекции, вероятнее всего, то несчастное дефлопе вы будете вспоминать с неприязнью и поостережетесь заказывать его в следующий раз, предпочтёте что-то более понятное и знакомое (а значит безопасное). Эмоции возникают независимо от логических рассуждений – это более древняя система, для которой “после” почти всегда означает “вследствие”, особенно если вы пробуете что-то новое и неизвестное.

Вполне вероятно, что скупость Гугенхайма на описания леводопы в монографии имела простую причину: ему было неприятно вспоминать о том дне, когда он опрометчиво съел целую ложку леводопы.

И еще немного про химию и жизнь

Обычно люди говорят о том, что едят, в терминах пользы и вреда или “натуральности” и “искусственности”. Однако учёные говорят о веществах в контексте дозы и эффекта. Скажем, сочащаяся холестерином картошка фри вредна тогда, когда вы уже съели 2 мегапорции, – от одного ломтика особого вреда не будет. Полезные в умеренных количествах биодобавки и витамины могут стать опасными, если не знать меры.

Дофамин – это натуральное соединение, важность которого описана во многих источниках. У Гугенхайма случилась передозировка натуральным дофамином растительного происхождения, что привело к тошноте и рвоте.  Можно ли сказать, что дофамин – это опасное вещество? По идее, можно, хотя и не вполне верно. На тех же основаниях, что и сказать, что дофамин – вещество очень нужное и полезное. То, будет ли соединение полезным, безвредным или опасным, определяется способом введения и дозировками.

Вообще говоря, безвредных веществ не бывает, бывают безопасные дозы.

Даже вода – не такое безопасное вещество, каким кажется на первый взгляд.  Например, полулетальная доза воды для крысы – около 90 мл/кг массы тела животного (это означает, что если ввести животным массой 200 гр 18 мл воды, половина из них этого не переживёт), в меньших дозах (но всё ещё больших, чем надо) вода может вызвать интоксикацию. Для взрослого человека опасная для жизни и здоровья доза воды составляет более 7 литров.

Отдельного упоминания заслуживает история Дженнифер Стрендж. 28-летняя Дженнифер, мать троих детей, вместе с другими 17 участниками решила поучаствовать в конкурсе “Hold your wee for a Wii”,, который проводила местная радиостанция, чтобы попробовать выиграть игровую приставку для своих детей. По-русски название  можно перевести как “Потерпи ради Wii”. Участникам в прямом эфире предлагалось выпить как можно больше воды до того, как они побегут в туалет, – победитель в награду получал приставку.

По условиям, участникам конкурса отводилось 2 минуты, чтобы выпить бутылку воды объемом примерно 240 мл, затем следовал десятиминутный перерыв, после этого опять нужно было выпить воду за 2 минуты. В середине конкурса ведущие удвоили объем воды, который каждый участник должен был выпить за один присест.

Во время прямого эфира на шоу поступали звонки от зрителей с предупреждениями о том, что конкурс может плохо закончиться для участников соревнования. Среди позвонивших была и медсестра Ева Брукс, которая сообщила, что она медицинский работник, и предупредила диджеев, что водная интоксикация опасна для жизни и здоровья людей. Один из диджеев ответил, что участники предупреждены о возможных последствиях состязания и подписали согласие на участие в конкурсе, так что сами ответственны за все последствия. Сами участники в это время находились в другом помещении радиостанции и не слышали, о чем ведущие разговаривали со слушателями.

Ближе к финалу, когда участники выбывали один за другим, радиоведущая задала вопрос о том, могут ли участники отравиться водой и даже умереть от этого, – на что второй ведущий возразил, что только не водой, – “человеческое тело на 98% состоит из воды”. —“Наверное, нам нужно было исследовать это заранее”. Тут надо сказать, что диджеи ошибались: даже кровь состоит из воды примерно на 92%, а во всем теле человека 55-70% воды, в зависимости от массы тела и содержания жировой и мышечной ткани.

Выпив 7,6 л воды, Дженнифер заняла второе место на конкурсе и выиграла билеты на концерт, но уже во время состязания почувствовала себя плохо. Уезжая с радиостанции, она позвонила коллеге с жалобами на нестерпимую головную боль. Это было последнее сообщение от Дженнифер. Через  несколько часов её тело было обнаружено в ванной её дома.

В ходе судебного разбирательства выяснилось, что конкурс не был согласован с юридическим департаментом радиостанции, хотя, по утверждениям участников процесса, предполагалось, что согласование будет. В согласии, которое подписывали участники конкурса, затрагивались только вопросы публичности мероприятия, – пунктов, касающихся здоровья участников, в документе не было. Суд присудил семье погибшей 16,5 млн долларов. Стоимость главного приза в состязании составляла около 250 долларов.

ссылки: https://www.cbsnews.com/news/ten-fired-after-radio-contest-tragedy/

https://abcnews.go.com/GMA/jury-rules-radio-station-jennifer-strange-water-drinking/story?id=8970712

Безвредных веществ не бывает, бывают безопасные дозы