Оригинал или дженерик? Обзор литературы о сходствах и различиях психоактивных лекарств
Вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов являются одними из наиболее сложных и неоднозначных как современной медицины в целом, так и научно-практической психиатрии в частности. Начиная еще со второй половины прошлого века, сохраняется своего рода противостояние между так называемыми брендовыми препаратами и их более дешевыми аналогами – дженериками. Несмотря на успехи психиатрии и психофармакологии, вопрос, в какой степени можно считать эти психоактивные препараты идентичными и взаимозаменяемыми, до сих пор остается открытым.
В статье рассматриваются проблемы сходств и различий психоактивных лекарственных средств, на основе современных исследований подробно анализируются механизмы определения фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности инновационных и воспроизводимых лекарственных средств в аспекте установления качества и безопасности препаратов дженериков для пациента в клинической психиатрии и смежных областях медицины. Использовано 20 литературных источников. Авторы: Н. А. Бохан, В. Л. Дресвянников, Д. А. Старичков, А. А. Овчинников. Томск, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН; Новосибирск, Государственный медицинский университет
Терминология
Оригинальный или «брендовый» препарат (от англ. «brand» – торговая марка) – инновационное, впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок.
Дженерик (от англ. «generic» – родовой, общий для определенного класса, непатентованный) – воспроизведенная копия, имитация оригинального препарата с идентичной химической формулой действующего вещества, появляющаяся на фармацевтическом рынке по окончании срока патентной защиты оригинала.
В настоящее время большинство фармацевтических компаний, выпускающих дженерики, ориентированы на выпуск действительно высококачественных по терапевтическому эффекту ни в чем не уступающих оригинальным прототипам препаратов.
Стоимость препарата
Дженерик-копия всегда стоит дешевле своего оригинала. В основе этого отличия лежат следующие обстоятельства. Процесс создания нового лекарственного средства дорогостоящий, поскольку начинается с кропотливого поиска и синтеза новой молекулы, продолжается в экспериментальных исследованиях на животных и завершается испытаниями на здоровых добровольцах и пациентах, страдающих болезнью, для лечения которой создается лекарство. Фармацевтическая фирма, выпускающая оригинальный препарат, тратит огромные материальные ресурсы на его разработку, клинические испытания, производство, продвижение и внедрение в рынок. Соответственно, компании-разработчику необходимо окупить вложенные затраты, в связи с чем в большинстве развитых стран производится патентная защита приоритета разработчика оригинального препарата, по истечении времени которой любая фармфирма может получить право производить свою версию оригинального препарата – т. е. дженерик. Компания, выпускающая дженерик, не тратит деньги на разработку и синтез нового препарата, а просто «берет на вооружение» уже готовую, многократно проверенную химическую формулу. Дженерик не проходит тех длительных, многочисленных и всесторонних испытаний, которым обязательно подвергается брендовый препарат, преимущественно исследуется лишь на биоэквивалентность оригиналу, которой и придается наибольшее значение, в ущерб исследования эквивалентности терапевтической [3]. Поэтому дженерик всегда стоит дешевле своего оригинала. Так почему же, несмотря на сравнительно низкую стоимость, дженерики и по сей день не способны вытеснить с фармацевтического рынка брендовые препараты, даже с истекшим сроком патентной защиты, и доля оригинальных препаратов по-прежнему велика, составляя в современной России, по данным М. Ю. Дробижева (2006), почти 47%?
Характерно, что, по мнению ряда исследователей [3, 10, 13, 15, 16], оригинальные препараты (как это не парадоксально звучит) имеют отдельные фармакоэкономические преимущества над некоторыми из дженериков. Ведь даже относительно более высокая абсолютная стоимость лекарственной терапии оригинальными средствами в итоге может оказаться более предпочтительной, поскольку в ряде случаев сокращает частоту повторных посещений врача, позволяет уменьшать дозировки и снижает риск возникновения рецидивов и побочных эффектов, да и в целом вызывает более выраженный клинический результат, что в совокупности может свести на нет разницу в стоимости лекарственного средства.
Фармакотерапевтическая идентичность
Является ли идентичность химической формулы основного действующего вещества предиктором идентичности клинико-терапевтических свойств лекарственного препарата? Практические врачи обращают внимание на то, что в некоторых случаях одно и то же фармакологическое вещество, произведенное в виде лекарства различными фармацевтическими компаниями, в клинике проявляет себя по-разному. Только в психиатрии известен (в том числе и по данным наших собственных клинических наблюдений) целый ряд препаратов с аналогичной действующей основой, но существенно различающимися терапевтическими эффектами (лепонекс и азалептин, ксанакс и алпразолам, прозак и флуоксетин, пирацетам и луцетам, паксил и рексетин, депакин и энкорат, ламиктал и ламитор и т. д.). Интересно отметить, что на существование сомнений относительно идентичности оригинальных психоактивных препаратов и их воспроизводимых аналогов как среди пациентов, так и среди врачей указывает целый ряд зарубежных исследователей [10—12], в том числе, по их данным, от 14 до 54% пациентов вообще сомневаются в полезных свойствах дженерика [3]. На первый взгляд подобные сомнения могут казаться нелепыми, так как, согласно современным требованиям, воспроизводимый препарат должен точно соответствовать оригиналу по критериям фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности. Однако данные некоторых современных исследований [1—3, 8, 16] приводят к закономерному выводу о том, что есть весьма значительные основания для сомнений в клинической идентичности оригинальных и воспроизводимых препаратов; сомнения эти находятся, прежде всего, в сфере фармакокинетических и клинико-терапевтических факторов.
Биоэквивалентность
Термин «биоэквивалентность» (фармакокинетическая эквивалентность) подразумевает, что биодоступность (скорость, степень всасывания) и метаболизм лекарственных препаратов после их введения в организм человека в одинаковой молярной дозе «сходны в такой степени, что их эффективность и безопасность не могут не быть одинаковы» [3]. Однако в результатах ряда современных исследований указывается на имеющиеся существенные методологические недостатки анализа фармакокинетической эквивалентности лекарственных препаратов, которые, по мнению авторов публикаций, могут привести к тому, что значимые различия между оригинальными и воспроизводимыми препаратами не будут выявлены [3, 8, 16]. Лекарственные вещества, формально прошедшие испытания на фармакокинетическую эквивалентность опять же (в некоторых случаях) могут не обладать эквивалентностью терапевтической в силу целого ряда причин. Так, исследования на биоэквивалентность, проводимые на небольших гомогенных группах здоровых добровольцев, тенденция использовать во время испытания единственную суточную дозировку препаратов [8, 19] не могут являться достоверными в рамках реальных клинических ситуаций. По данным F. M. Besag (2000), устойчивая терапевтическая концентрация препарата (в плазме крови и/или ЦНС), достигнутая в течение длительного курса терапии, может быть значительно выше той, что используется при проведении непродолжительных испытаний биоэквивалентности дженериков на здоровых добровольцах, без учета кумуляции активных метаболитов лекарственных веществ [3, 6]. Ситуацию неопределенности усложняют также и сведения о существовании между некоторыми брендовыми и дженерическими препаратами пусть незначительных (до 5 % в концентрации), но имеющихся химических различий [1], различий виде разных наполнителей, состава оболочки и «прочих ингредиентов» (на первый взгляд абсолютно инертных), наличию которых некоторыми авторами придается особое значение в аспекте возможной вариабельности фармакокинетического эффекта у пациентов разного соматического статуса [3, 6, 9, 21]. И если все-таки учесть все эти перечисленные факторы, то в подобных случаях фармакокинетические свойства оригинальных и воспроизводимых препаратов могут оказаться различными и валидность исследования дженериков на биоэквивалентность может оказаться под серьезным сомнением. Ситуацию дополнительно осложняет тот факт, что сами результаты исследований дженериков на биоэквивалентность далеко не всегда доступны практическому врачу.
Чем еще могут объясняться случаи разной биоэквивалентности некоторых оригинальных и воспроизводимых препаратов? Разные экономические и научно-технические уровни стран производителей; разные технологии производства. Нередко – разное по качеству оборудование. Разные страны, производящие активные фармакологические субстанции, необходимые для создания готового препарата, которые в целях минимизации расходов нередко закупаются в странах, мало доступных для контроля качества производимых веществ (Китай, Украина, Индия, Вьетнам и др.) [3]. При этом брендовые компании, которые могут себе позволить вкладывать огромные средства в фармацевтические инновации, как правило, могут обеспечить и более высокий уровень технологии производства. И они вовсе не обязаны передавать в патентном договоре все нюансы, «секреты» изготовления оригинального вещества, лишь саму формулу и общую схему его синтеза. В связи с этим в мировых научных публикациях имеется достаточно данных о проведении повторных проверок биоэквивалентности психотропных дженериков, значительная часть которых (до 20%, по данным US FDA) была в дальнейшем признана лишенной фармакокинетической и терапевтической эквивалентности оригиналу, что не могло не насторожить врачей-клиницистов [3, 7, 12, 18].
Терапевтическая эквивалентность
Терапевтическая эквивалентность подразумевает, что оригинальный и воспроизведенный препарат обладают идентичной клинической эффективностью и безопасностью. Но, к сожалению, как показывает клиническая практика, и в этом пункте иногда встречаются серьезные различия между некоторыми брендовыми лекарственными средствами и их дженериками, нередко приводящие к серьезным негативным последствиям. Это может быть связано с тем, что сведения о терапевтической взаимозаменяемости дженерика обычно отсутствуют, поскольку сравнительное изучение терапевтических свойств воспроизводимого препарата не является обязательным по существующим правилам их регистрации. В US FDA всегда имеется доступная информация о нежелательности назначения тех дженериков, которым оно присвоило код «В» и которые нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения [1]. К сожалению, в России аналогичной информацией врачи пока не располагают. К чему это может приводить? Например, в научной литературе описываются негативные последствия перевода с оригинального препарата паксил (пароксетин) на его дженерик (рексетин) [7]. Клиническая практика и современные общепризнанные руководства по психофармакотерапии показывают более выраженные побочные эффекты, встречающиеся у рексетина в виде эпилептиформных припадков и внутричерепной гипертензии. В отличие от своего дженерика, паксил может использоваться при терапии генерализованного тревожного расстройства и эффективен при «депрессии всех типов», в том числе депрессии в рамках органических заболеваний ЦНС, шизофрении, алкогольной и наркоманической зависимостях. Период полувыведения паксила не варьирует в таких широких диапазонах, как у дженерика (от 6 до 71 часа), что облегчает дозирование препарата и снижает вероятность развития побочных эффектов. Более длительный срок годности паксила также косвенно указывает на различия данных препаратов и более выраженную хронологическую стабильность компонентов оригинального лекарственного средства [5].
Весьма существенные проблемы нередко наблюдаются при смене оригинальных противосудорожных препаратов на воспроизведенные «аналоги». Уже имеется ряд сообщений об усилении эпилептических припадков после перевода пациентов с оригинального препарата ламиктал (ламотриджин) на его воспроизведенные копии [14]. Следует напомнить, что известное устойчивое позитивное действие ламиктала как нормотимика при биполярных аффективных расстройствах с преимущественно депрессивными фазами [5], позитивное действие при рекуррентном депрессивном расстройстве и дистимии у его дженерика отсутствует вовсе (что подтверждается и нашими собственными наблюдениями). Не менее показательно отсутствие терапевтической эквивалентности между такими оригинальными препаратами, как вальпроат, фенитоин, карбамазепин, клозапин (которые уже много лет успешно используются в психиатрии и смежных специальностях) и их дженериками [3, 5, 18, 20]. Так в чем же заключается возможная причина нарушения терапевтической эквивалентности? В отличие от дженериков, оригинальные лекарственные средства проходят все четыре фазы клинических тестирований: исследования на здоровых людях, небольших группах пациентов соответствующих нозологий, многоцентровые большие исследования различных популяций больных (до 3 000 человек) в условиях, максимально приближенных к обычной медицинской практике, и широкомасштабные исследования на больших группах (до 60 000 и более) добровольцев для выявления возможных редких побочных клинических эффектов [4]. Эффективность и безопасность применения оригинального препарата в течение ряда лет, еще до появления дженериков, тщательно отслеживалась клиническим мониторированием в реальных клинических ситуациях лечебных учреждений. Подводя итоги, следует отметить, что качество различных дженериков вариабельно и основная проблема противостояния брендовых и воспроизводимых препаратов остается в явном дефиците объективной и всесторонней информации об их фармацевтической, фармакокинетической, прежде всего терапевтической эквивалентности оригиналу. Не всегда достоверно известно, что данный конкретный дженерик хорошего качества, на основании чего врач или фармацевт может принимать решение о замене одного психоактивного препарата другим без ущерба для пациента. Конечно, не все пациенты могут позволить себе приобретать оригинальные брендовые препараты, в связи с этим более дешевые дженерики всегда будут широко представлены на мировых фармацевтических рынках. Но именно высокое качество и безопасность препарата должны ставиться во главу угла в отношении любых лекарственных средств, как брендовых, так и воспроизводимых, и приоритет возможен лишь для тех дженериков, которые реально доказали свою терапевтическую взаимозаменяемость с брендовым препаратом. По нашему мнению, конкурентное сосуществование оригинальных препаратов и дженериков одинаково оправдано и необходимо, и что предпочесть в каждом конкретном случае – выбор за лечащим врачом. При анализе фармакоэкономических факторов, с одной стороны, в литературе имеется достаточно аргументов в пользу того, что дженерики снижают прямые затраты на лечение, содействуют развитию конкурентной борьбы и снижению цен на препараты и даже являются одним из способов внедрения экономически малозатратных медицинских мероприятий в клинику. С другой стороны, ряд современных исследований свидетельствует, что появление на фармацевтическом рынке воспроизведенных лекарственных средств далеко не всегда ведет к снижению прямых и косвенных затрат практического здравоохранения, поскольку фармакоэкономические преимущества воспроизведенных препаратов проявляются, прежде всего, в ситуациях отсутствия препаратов-конкурентов, демпинговой ценовой политики, других особых условиях. Обсуждение проблемы клинического менеджмента побочных эффектов в психиатрической практике имеет актуальный характер, призванный подчеркнуть целесообразность использования воспроизведенных лекарственных средств с комплексной оценкой аргументов об эквивалентности оригинальному препарату и терапевтической эффективности на основе принципов доказательной медицины с освещением сведений об оптимальных вариантах взаимозаменяемости психотропных средств в клинической практике.
От редакции F00-F99: данный материал выражает точку зрения отдельной научной коллегии, которая провела обзор материалов по теме оригинала и дженериков. Подготовила Хранитель Маяка
Источник: Сибирский вестник психиатрии и наркологии
Литература
1. Арифуллина З. А., Бунятян Н. Д., Кузнецов А. С. Дженерики – реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам // Фармация. – 2002. – № 1. – С. 25—28.
2. Бохан Н. А. Клинический менеджмент побочных эффектов в психиатрической практике // Совр. методы лечения, диагностики и реабилитации лиц с психическими и поведенческими расстройствами: сб. тр. Респ. научно-практ. конф. / под ред. С. А. Алтынбекова. – Алматы: РНПЦ ППН. -2007. -С. 3—6.
3. Дробижев М. Ю. Что мешает широкому распространению воспроизведенных лекарственных средств в клинической практике? // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2006. – Т. 8, № 2.– С. 2—7. – Репринт.
4. Методика организации и проведения клинических исследований лекарственных средств (GCP) / сост. Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова, Е. А. Малышева и др. – М. : РГМУ, 2006. – С. 8—14.
5. Справочник Видаль 2007. Лекарственные препараты в России: Справочник. – М. : АстраФармСервис, 2007. – С. 664—667, 856—858, 922—924.
6. Besag F. M. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? // Drug Saf. – 2000. – N. 23. – Р. 173—182.
7. Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs // Clinical Therapy. – 2003. – № 6. – P. 1578—1592.
8. Cutler N. R. Pharmacokinetic studies of antipsychotic in healthy volunteers versus patients // J. Clinical Psychiatry. – 2001. – № 62 (Suppl.5). – P. 10—13.
9. Elkoshi Z., Behr D., Mirimsky A. et al. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies // Clinical Drug Invest. – 2002. – № 22. – P. 585—592.
10. Fischer M. A., Avorn J. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly: what the experience of Medicaid and other insurance programs means for a Medicare drug benefit // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2004. – № 13 (4). – P. 207—214.
11. Ganther J. M., Kreling D. H. Consumer perceptions of risk and required cost savings for generic prescription drugs // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash). – 2000. – № 40 (3) – P. 378—383.
12. Gonzalez H. S., Gonzalez M. C., Diaz A. M. Intention of purchasing generic prescription drugs on the part of consumers in Asturias and Spain // Rev. Esp. Salud. Publica. – 2003. – V. 6, № 77. – P. 691—699.
13. Guberman A., Gorman C. Generic substitution for brand name antiepileptic drugs: a survey // Can. J. Neurology Science. – 2000. – № 27 (1). – P. 37—43.
14. Kramer G. Risks of the new «aut idem» regulations for the treatment with antiepileptic drugs // Akt. Neurol. – 2002. – № 29. – P. 115—122.
15. Layton S., Barbeau M. Generic replacement of clozapine: a simple decision model from a Canadian perspective // Current Medical Research and Opinion. – 2004. – № 20 (4). – P. 453—459.
16. Lexchin J. The effect of generic competition on the price of brand-name drugs // Health Policy. – 2004. – № 68 (1). – P. 47—54.
17. McManus P., Birkett D. J., Dudley J. et al. Impact of the Minimum Pricing Policy and introduction of brand (generic) substitution into the Pharmaceutical Benefits Scheme in Australia // Pharmacoepidemiol Drug Saf. – 2001. – № 10 (4). – P. 295—300. 18. Meredith P. А. Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution // Clin. Ther. – 2003. – № 25. – P. 2875—2890.
19. Meyer M. C. Generic drug product equivalence: Current status // Am. J. Managed Care. – 1998. – № 4. – P. 1183—1189.
20. Mofsen R., Baiter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation // Clin. Ther. – 2001. – № 23 (10). – P. 1720—1731.
21. Welage L. S., Kirking D. M., Ascione F. J. et al. Understanding the scientific issues embedded in the generic drug approval process // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash). – 2001. – № 41. – P. 856—867.