Несоблюдение режима приема антидепрессантов при рекуррентном депрессивном расстройстве

В начале XXI века депрессия рассматривалась как четвертая по частоте причина утраты трудоспособности в мире [1], а в ближайшие годы вместе с ВИЧ и ишемической болезнью сердца она, возможно, войдет в тройку наиболее инвалидизирующих заболеваний [2]. Преждевременная отмена приема препаратов (некомплаентность) рассматривается как одна из возможных причин неудач в лечении депрессии, которые случаются, по данным различных исследований, в более чем 50 % случаев [5]. Кроме того, оказалось, что до 70 % пациентов, страдающих рекуррентными депрессиями, регулярно пропускают прием антидепрессантов (АД) и/или преждевременно прекращают их прием [6]. Некомплаентность при приеме АД значительно ухудшает прогноз заболевания, а также повышает риск обострения и возможной госпитализации [7]. Последнее обстоятельство, в свою очередь, коррелирует с повышенной вероятностью использования больными различных медицинских ресурсов [8]. В одном из последних мета-анализов, посвященных клиническим и экономическим последствиям несоблюдения режима терапии АД, был проведен всесторонний анализ англоязычных публикаций по данной теме [9]. В этом обзоре проанализированы результаты около 200 публикаций о связи некомплаентности и исходов депрессивных состояний. Однако в ней представлены лишь ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и не приводятся данные о некомплаентности при приеме АД других классов.

Соблюдение режима терапии (комплаентность) ученые измеряют с помощью контроля изменения уровня препарата в крови, индекса использования препарата (medication possession ratio), длительности терапии, частоты визитов к врачу и самоотчетов пациентов [9, 10]. В качестве клинических характеристик, связанных с преждевременным отказом от приема АД, называют риск рецидива, тяжесть депрессии, показатели госпитализации, в том числе в дневные стационары, уровень респонса и процент ремиссий, а в качестве экономических показателей – стоимость лекарств, медицинского обслуживания и общую стоимость затрат систем здравоохранения. В большинстве исследований по данной тематике анализируется возраст, пол, тяжесть депрессии, сопутствующей тревоги и других коморбидных состояний [9]. Длительность катамнеза в основном составляет 6 месяцев, поскольку большинство международных алгоритмов терапии в качестве критерия ремиссии используют именно этот временной показатель [6, 11]. Тем не менее катамнестический период длительностью 12 месяцев следует рассматривать как более уместный с учетом того факта, что в ряде работ ученые исследуют распределение ресурсов здравоохранения между комплаентными и некомплаентными пациентами [12].

Клинические параметры, ассоциированные с некомплаентностью в одном исследовании, в котором было оценено влияние приверженности терапии АД на риск рецидивов, было показано, что больные депрессивными расстройствами, которые постоянно принимают терапию, характеризуются значительно более низким риском обострения по сравнению с теми, кто прекратил прием препарата на ранней стадии лечения [15]. Похожие результаты были получены в другом исследовании, где риск рецидива депрессии был в 8 раз выше у тех пациентов, которые досрочно прекратили прием АД [14]. В ряде исследований в качестве критерия некомплаентности изучали частоту госпитализаций. В одной работе, описывающей исследование 8521 пациента с монополярной депрессией, было показано, что пациенты, принимающие дулоксетин более 90 дней в течение года наблюдения, на 16 % реже попадают в больницы, чем те, кто принимает данный антидепрессант менее 31 дня в году [7]. Более того, комплаентные больные характеризуются меньшей длительностью депрессивного эпизода и меньшим числом госпитализаций [16]. Также была продемонстрирована положительная корреляция между приверженностью терапии и риском госпитализации вследствие сердечно-сосудистых заболеваний: пожилые комплаентные пациенты на 26 % реже поступают в больницы, хотя для молодых пациентов эта связь не является столь очевидной. В нескольких работах ученые поставили цель изучить влияние комплаентности на уровень респонса и показатели ремиссии. Оказалось, что среди пациентов, продолжавших лечение АД, было значительно больше респондеров (оценивалось как 50 % снижение балла по шкале MADRS), чем в группе сравнения. Более того, комплаентные больные характеризовались не только более высоким уровнем ремиссии, период от момента достижения респонса до начала рецидива болезни, был значительно дольше, чем у некомплаентных пациентов (85,4 и 71,3 % и 302 и 249 дней соответственно) [17]. Изучение связи между приверженностью терапии и тяжестью симптомов показало, что комплаентные пациенты демонстрируют более низкие показатели тяжести симптомов (согласно шкале депрессии Гамильтона) через 6 и 12 недель наблюдений по сравнению с теми, кто принимал АД нерегулярно [25]. Комплаентность терапии во многом зависит от профиля побочных эффектов и переносимости отдельных АД [18, 19]. Однако для практикующих врачей при лечении депрессий важна не столько непосредственно переносимость, сколько соотношение переносимости и эффективности и то, какие антидепрессанты имеют наилучшие характеристики по обоим показателям [20]. К сожалению, в настоящее время в литературе практически отсутствуют качественные рандомизированные клинические исследования (РКИ), посвященные непосредственному сравнению эффективности и переносимости современных антидепрессантов, поэтому эту проблему исследователи стараются разрешить с помощью изучения других клинических характеристик. Одним из самых известных исследований на эту тему является обзор Cipriani с соавторами [21], включающий 117 РКИ почти 26000 пациентов, где сравнивалась эффективность и переносимость 12 современных антидепрессантов в рамках купирующей терапии эпизодов рекуррентной депрессии в течение 8 недель [21]. В качестве критерия эффективности исследователи использовали число пациентов, ответивших на терапию (респондеры), а показателем переносимости являлось число пациентов, выбывших из исследования по разным причинам. Было обнаружено, что одни антидепрессанты (сертралин, миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин) более эффективны при лечении депрессий, чем другие (дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и ребоксетин). В отношении переносимости было показано, что лица, принимающие сертралин, эсциталопрам, циталопрам и бупропион, реже прекращают прием препаратов по разным причинам, чем пациенты с депрессией, получающие все другие изучаемые антидепрессанты. Сложный статистический анализ, включающий показатели как уровня респонса, так и выбывания из исследования, продемонстрировал, что сертралин и эсциталопрам имеют наилучшие показатели среди всех АД в отношении такого важнейшего клинического параметра, как соотношение риск/польза. Если же принимать во внимание и стоимость препарата, то сертралин следует рассматривать как препарат первого выбора при лечении депрессий средней и тяжелой степени выраженности. Экономические последствия несоблюдения режима терапии антидепрессантами В одном большом исследовании, в котором приняли участие 448 работающих американцев, было показано, что затраты, связанные с приобретением антидепрессантов в течение 6 месяцев были значительно выше у комплаентных, чем у некомплаентных больных (2822 и 1060 долл. соответственно), что в целом достаточно логично [10]. Эти данные нашли подтверждение и в другом исследовании после учета всех возможных искажающих факторов [16]. Отметим, что медицинское обслуживание включает как факторы, связанные с депрессией, так и факторы, непосредственно с ней не связанные, в том числе стоимость консультаций врачей, затраты на стационарное лечение и пребывание в дневных стационарах, а также стоимость других медицинских услуг [22]. Оказалось, что затраты на медицинское обслуживание значительно ниже у комплаентных пациентов [16]. Общая стоимость затрат на оказание помощи лицам с конкретной патологией определяется как сумма стоимости лекарств и медицинского обслуживания. Согласно полученным данным, этот показатель был ниже у лиц, регулярно принимающих антидепрессанты, по сравнению с некомплаентными пациентами [16]. Однако в отношении такого важного показателя, как стоимость пребывания пациентов в стационарах и в отделениях амбулаторного профиля, статистически значимой разницы между комплаентными и некомплаентными больными получено не было [16].

Немедикаментозные способы улучшение комплаентности больных с депрессиями

Несмотря на то, что в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства в пользу того факта, что лучшая комплаентность существенно снижает стоимость терапии в краткосрочной перспективе, по-видимому, привлечение более комплексных и эффективных программ оказания помощи больным с депрессией может в будущем улучшить и этот показатель. Тем не менее отметим, что комплаентность во многом зависит от врача, назначающего то или иное психотропное средство. Было показано, что 65 % больных депрессией, регулярно посещающих своих лечащих врачей, имеют в течение полугода более чем 50 %-ную редукцию общего балла по шкале Гамильтона, в то время как у пациентов контрольной группы, которые не посещали врачей для мониторинга своего состояния, это показатель был равен 9 %.

Помимо побочных эффектов препаратов и отсутствия значимого эффекта от приема АД важными причинами отказа пациентов от лечения также являются негативное отношение больных к психофармакотерапии и неправильные убеждения относительно терапии АД [22]. Оказалось, что многие пациенты полагают, что АД могут «негативно изменить личность», снизить уровень их эмоционального реагирования, а длительный прием приведет к формированию зависимости, и их организм в итоге окажется нечувствительным к антидепрессантам [23, 24]. В качестве дополнительных факторов, препятствующих приверженности терапии, назывались также плохая организация системы оказания медицинской помощи и социокультуральные особенности пациентов [19]. С одной стороны, неправильные мысли больных относительно своего заболевания часто приводят к отказу от приема АД или даже к страху начать терапию. С другой стороны, основными факторами, способными улучшить комплаентность больных, являются осознание ими необходимости лечения и обнаруживаемая ими в результате лечения польза от приема АД [19]. В этом смысле врачу во время бесед с пациентами крайне важно препятствовать возникновению неправильных идей относительно их заболевания с помощью различных психообразовательных методик. Отметим также, что определенную положительную роль здесь может сыграть и средний медицинский персонал. Было показано, что определенная эмоциональная поддержка пациентов медсестрами с помощью повторных телефонных звонков, обучения больных некоторым навыкам поведенческой терапии и обсуждения возможных побочных эффектов АД могут не только увеличить уровень комплаентности, но и значительно уменьшить симптомы выраженности депрессии [25]. Хотя, конечно, это требует обучения среднего медицинского персонала соответствующим навыкам. Кроме того, было ясно продемонстрировано, что распространение среди пациентов различных образовательных материалов о депрессии и антидепрессантах, а также организация для пациентов и их родственников психообразовательных школ – по аналогии со школами, посвященными хроническим соматическим заболеваниям (диабет, гипертоническая болезнь) – также могут улучшить комплаентность больных с депрессиями. В систематическом обзоре [26], посвященном данной проблеме, исследователи делают вывод о том, что многоплановые интервенции, включающие образовательные, поведенческие и направленные на эмоциональную сферу больных стратегии, в которых принимают участие как пациенты, так и их родственники, способны значительно улучшить приверженность терапии и клинические исходы болезни. Все это свидетельствует о том, что совместная работа врачей, медсестер, пациентов и их родственников крайне важна в отношении улучшения приверженности пациентов терапии и, следовательно, может улучшить клинические исходы депрессий в целом.

Таким образом, на основании анализа литературы можно сделать вывод о том, что пациенты, которые не придерживаются рекомендованного режима терапии, характеризуются повышенным риском рецидива заболевания, повторных госпитализаций, более глубоким уровнем депрессии, а также снижением ответа на терапию и показателей ремиссии. Ухудшение клинических показателей, соответственно, коррелирует с более высокими затратами на медицинское обслуживание и организацию помощи данным лицам, хотя непосредственно на приобретение АД комплаентные пациенты тратят больше денежных средств. Эти данные в целом совпадают с результатами, полученными в ряде работ, посвященных приему нейролептиков: среди лиц, не принимающих антипсихотическую терапию, выше уровень госпитализаций и медицинских затрат на оказание помощи [27]. Помимо этого комплаентность напрямую связана с переносимостью психофармакотерапии, а при выборе АД врачу важно знать соотношение риск/польза конкретного препарата. Согласно выводам известного систематического обзора 12 современных антидепрессантов, учитывающего их эффективность и переносимость, терапией первого выбора при лечении депрессий средней и тяжелой степени являются сертралин и эсциталопрам [21]. Для установления более четкой корреляции между некомплаентностью и исходами заболевания важно использовать данные проспективных исследований, которых, к сожалению, не так много. Кроме того, привлечение в качестве инструмента уровня комплаенса самоотчетов больных потенциально может привести к искажению полученных данных. Слишком короткий период катамнестического наблюдения (3 месяца вместо 6) и высокий уровень выбывания из исследования также могут оказать негативное влияние на интерпретацию полученных результатов и снизить качество исследований. В доступной литературе отсутствуют убедительные данные о негативном влиянии прекращения приема АД на суицидальное поведение. С одной стороны, было показано, что пациенты, принимающие терапию АД в течение 24 месяцев, имеют в 2,2 раза меньший риск совершения суицидальных попыток по сравнению с теми, кто не принимает АД [28]. С другой стороны, результаты 6-месячного проспективного катамнестического исследования свидетельствуют о том, что комплаентность больных, совершивших и несовершивших суицидальные попытки, примерно одинакова [29]. Принимая во внимание высокую значимость исследований в этой области (связь суицидального поведения и приема АД), в настоящее время существует насущная потребность проведения дополнительных исследований в данной области.

Комплаентные пациенты тратят больше денег на покупку АД, чем те больные, которые отказываются от их приема преждевременно. Но если рассмотреть совокупность всех медицинских затрат, связанных с оказанием помощи, то оказывается, что у некомплаентных больных затраты выше. Вызывает некоторое сожаление тот факт, что в исследованиях практически не учитываются показатели тяжести депрессивного состояния, и в будущих исследованиях, по-видимому, следует не только изучать связь между некомплаентностью и риском рецидива депрессии, но и оценивать степень выраженности депрессии. К сожалению, большинство исследований комплаентности при назначении АД выполнены в США, что может несколько ограничить автоматическое распространение результатов на другие популяции больных, особенно на пациентов, проживающих в азиатских странах [9]. Некомплаентность при приеме АД в рамках продолженного и противорецидивного этапов терапии рекуррентной депрессии может приводить к различным неблагоприятным медицинским последствиям, включая увеличенный риск рецидива болезни, повторной госпитализации, повышения степени тяжести симптомов, а также снижения уровня ответа на терапию и качества ремиссии. Кроме того, существует выраженная корреляция между уровнем комплаенса и фармакоэкономическими показателями: пациенты, преждевременно прекратившие прием АД, оказывают существенно большее бремя на систему здравоохранения, чем комплаентные пациенты.

Автор: А.В. Павличенко, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии факультета дополнительного профессионального образования Московского государственного медико9стоматологического университета имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия

Статья подготовлена при поддержке компании Пфайзер

Адаптация: Хранитель Маяка

Литература:

1. Ustun, T.B., AyusoRMateos C. et al. Global burden of depressive disorders in the year

2000 // Br J Psychiatry. – 2004. – No. 184. – P. 386–392.

2. Mathers C.D., Loncar D. Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002

to 2030 // PLoS Med. – 2006. – Vol. 3, No. 11. – e442. – DOI: 10. 1371/journal.

pmed.0030442. – URL: https://ocw.mit.edu/courses/healthRsciencesRandRtechnology/

hstR934jRintroductionRtoRglobalRmedicineRbioscienceRtechnologiesRdisparitiesRstrateR

giesRspringR2010/readingsRandRlectures/MITHST_934JS10_ses1_proj.pdf

3. Keller M.B., Hirschfeld R.M.A., Demyttenaere K., Baldwin D.S. Optimizing Outcomes in DeR

pression: Focus on Antidepressant Compliance // Int Clin Psychopharmacol. – 2002. –

No. 17. – P. 265–271.

4. Hoffman L. Impact of an Antidepressant Management Program on Medication AdherR

ence // Am J Manag Care. – 2003. – No. 9. – P. 70–80.

5. Alekhya P., Sriharsha M., Darsini T. et al. Treatment and Disease Related Factors Affecting

NonRAdherence Among Patients on LongRTerm Therapy of Antidepressants // J Depress

Anxiety. – 2015. – No. 4. – P. 1–6

6. Geddes J.R., Carney S.M., Davies C., Furukawa T.A., Kupfer D.J., Frank E., Goodwin G.M.

Relapse Prevention with Antidepressant Drug Treatment in Depressive Disorders: a SysR

tematic Review // Lancet. – 2003. – Vol. 22, No. 361. – P. 653–661.

7. Liu X., Tepper P.G., Able S.L. Adherence and Persistence with Duloxetine and Hospital UtilizaR

tion in Patients with Major Depressive Disorder // Int Clin Psychopharmacol. – 2011. –

No. 26. – P. 173–180.

8. Iuga A.O., McGuire M.J. Adherence and Health Care Costs // Risk Manag Healthcare

Policy. – 2014. – No. 7. – P. 35–44.

9. Ho S.C., Chong H.Y., Chaiyakunapruk N., Tangiisuran B., Jacob S.A. Clinical and Economic

Impact of NonRAdherence to Antidepressants in Major Depressive Disorder: A Systematic

Review // J Affect Disord. – 2016. – No. 193. – P. 1–10.

10. Birnbaum H.G., BenRHamadi R., Kelley D. et al. Assessing the Relationship between CompliR

ance with Antidepressant Therapy and Employer Costs Among Employees in the United

States // J Occup Environ Med. – 2010. – No. 52. – P. 115–124.

Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ангст Ж., Мюллер Х.RЮ. Клинические

11. Bauer M., Pfennig A., Severus E., Vaibrau P.S., Angst Zh., Myuller Kh.RYu. Klinicheskie

rekomendatsii Vsemirnoi federatsii obshchestv biologicheskoi psikhiatrii po biologicheskoi

terapii unipolyarnykh depressivnykh rasstroistv. Ch. 2: Ostroe i prodolzhennoe lechenie

unipolyarnykh depressivnykh rasstroistv po sostoyaniyu na 2013 god // Sovremennaya

terapiya psikhicheskikh rasstroistv. – 2016. – No. 1. – S. 31–48.

12. Gilmer T.P., Dolder C.R., Lacro J.P., Folsom D.P., Lindamer L., Garcia P., Jeste D.V. AdherR

ence to Treatment with Antipsychotic Medication and Healthcare Costs Among Medicaid

Beneficiaries with Schizophrenia // Am J Psychiatry. – 2004. – No. 161. – P. 692–699.

13. Sirey J.A., Bruce M.L., Kales H.C. Improving Antidepressant Adherence and Depression

Outcomes in Primary Care: The Treatment Initiation and Participation (TIP) Program //

Am J Geriatr Psychiatry. – 2010. – No. 18. – P. 554–562.

14. Yau W.Y. Chan M.C., Wing Y.K., Lam H.B., Lin W., Lam S.P., Lee C.P. NonRContinuous Use

of Antidepressant in Adults with Major Depressive Disorders – a Retrospective Cohort

Study // Brain Behav. – 2014. – No. 4. – P. 390–397.

15. Kim K.H., Lee S.M., Paik J.W., Kim N.S. The Effects of Continuous Antidepressant Treatment

during the first 6 months on Relapse or Recurrence of Depression // J Affect Disord. –

2011. – No. 132. – P. 121–129.

16. White T.J., Vanderplas A., Ory C. et al. Economic Impact of Patient Adherence with AnR

tidepressant Therapy within a Managed Care Organization // Dis Manag & Health OutR

comes. – 2003. – No. 11 – P. 817–822.

17. Akerblad A.C., Bengtsson F., von Knorring L. et al. Response, Remission and Relapse in RelaR

tion to Adherence in Primary Care Treatment of Depression: a 2Ryear Outcome Study //

Int Clin Psychopharmacol. – 2006. – No. 21. – P. 117–124.

18. Городничев А.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Достижение ремиссии как основная цель длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства (анализ данных литературы и результаты оригинального рандомизированного исследования антидепрессантов разных поколений) // Современная терапия психических расстройств. – 2009. – No 1. – С. 5–10.

19. Ho S.C., Jacob S.A., Tangiisuran B. Barriers and Facilitators of Adherence to Antidepressants Among Outpatients with Major Depressive Disorder: A Qualitative Study // PLoS

One. – 2017, Jun 14. – Vol. 12, No. 6. – e0179290. – URL: http://journals.plos.org/

plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0179290&type=printabl

20. Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Дифференцированный подход к применению антидепресR

сантов // Современная терапия психических расстройств. – 2013. – No 3. – С. 2–12.

21. Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. et al. Comparative Efficacy and Acceptability of 12

NewRGeneration Antidepressants: a MultipleRTreatments MetaRAnalysis // Lancet. –

2009. – Vol. 28, No. 373. – P. 746–758.

22. Chakraborty K. Attitudes and Beliefs of Patients of First Episode Depression Towards AntiR

depressants and their Adherence to Treatment // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. –

2009. – No. 44. – P. 482–488.

23. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. – СПб.: МедиR

цинское информационное агентство, 1995. – 568 с.

24. Jacob S.A., AbRahman A.F., Hassali M.A. Attitudes and beliefs of patients with chronic deR

pression toward antidepressants and depression // Neuropsychiatr Dis Treat. – 2015. –

No. 11. – P. 1339–1347.

25. Hunkeler E.M., Meresman J.F., Hargreaves W.A., Fireman B., Berman W.H., Kirsch A.J.,

Groebe J., Hurt S.W., Braden P., Getzell M., Feigenbaum P.A., Peng T., Salzer M. Efficacy

of Nurse Telehealth Care and Peer Support in Augmenting Treatment of Depression in

Primary Care // Arch Fam Med. – 2000. – No. 9. – P. 700–708.

26. Chong W.W., Aslani P., Chen T.F. Effectiveness of Interventions to Improve Antidepressant

Medication Adherence: a Systematic Review // Int J Clin Pract. – 2011. – No. 65. –

P. 954–975.

27. Dilla T., Ciudad A., Alvarez M. Systematic Review of the Economic Aspects of Nonadherence

to Antipsychotic Medication in Patients with Schizophrenia // Patient Preference AdherR

ence. – 2013. – No. 1. – P. 275–284.

28. Alexopoulos G.S., Reynolds C.F., Bruce M.L. et al. Reducing Suicidal Ideation and DepresR

sion in Older Primary Care Patients: 24Rmonth Outcomes of the Prospect Study // Am

J Psychiatry. – 2009. – No. 166. – P. 882–890.