Пембролизумаб/Pembrolizumab

Название - Keytruda, MK-3475

Классификация - Monoclonal antibody

Категория - Ингибитор контрольных точек

Компания производитель - Merck

Merck

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

• Гуманизированное антитело IgG4, которое связывается с рецептором PD-1, который экспрессируется на Т-клетках, и ингибирует взаимодействие между лигандами PD-L1 и PD-L2 и рецептором PD-1.
• Блокада иммунной контрольной точки, опосредованной путем PD-1, усиливает иммунный ответ Т-клеток, что приводит к активации и пролиферации Т-клеток.

МЕХАНИЗМ СОПРОТИВЛЕНИЯ

• Повышенная экспрессия и / или активность других путей иммунных контрольных точек (например, TIGIT, TIM3 и LAG3).
• Повышенное проявление других механизмов иммунного избавления.
• Повышенная инфильтрация иммуносупрессивных популяций в микроокружении опухоли, которые включают Treg, миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и макрофаги M2.
• Высвобождение различных цитокинов, хемокинов и метаболитов в микроокружении опухоли, включая CSF-1, метаболиты триптофана, TGF-β и аденозин.

РАСПРЕДИЛЕНИЕ

Распределение по телу охарактеризовано недостаточно. Устойчивый уровень достигается к 18 неделям.

МЕТАБОЛИЗМ

Метаболизм пембролизумаба широко не изучен. Период полувыведения составляет порядка 26 дней.

ПОКАЗАНИЯ

1. Одобрен FDA для лечения неоперабельной или метастатической меланомы.

2. Одобрено FDA для пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1, и у которых наблюдается прогрессирование заболевания или после химиотерапии на основе платинового агента. Пациенты с геномными изменениями EGFR или ALK.

3. Одобрен FDA в сочетании с пеметрекседом и карбоплатином в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ.

4. Одобрен FDA для рецидивирующего или метастатического рака головы и шеи с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии на основе платины или после нее.

5. Одобрено FDA для взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или у которых рецидив произошел после трех или более предшествующих курсов терапии.

6. Одобрен FDA для пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые не подходят для химиотерапии, содержащей цисплатин.

7. Одобрен FDA для лечения местнораспространенного или метастатического уротелиального рака с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, содержащей платину, или в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения химиотерапией на основе платины.

8. Одобрено FDA для взрослых и детей с неоперабельными или метастатическими, с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или солидными опухолями с недостаточностью репарации несоответствия(MRR), которые прогрессировали после предшествующего лечения и/или у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или mCRC, у которых прогрессирование после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

1. Меланома: 200 mg в/в каждые 3 недели.

2. НМРЛ: 200 mg в/в каждые 3 недели.

3. Рак головы и шеи: 200 mgв/в каждые 3 недели.

4. Лимфома Ходжкина: 200 mg в/в каждые 3 недели для взрослых и 2 mg/kg (до 200 mg) в/в каждые 3 недели для детей.

5. Уротелиальный рак: 200 mg в/в каждые 3 недели.

6. Рак с MSI-H: 200 mg в/в каждые 3 недели для взрослых и 2 mg/kg (до 200 mg) в/в каждые 3 недели для детей.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

На сегодняшний день нет хорошо изученных.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ УКАЗАНИЯ

1. Пембролизумаб может вызывать значительные иммуноопосредованные побочные реакции из-за активации и пролиферации Т-клеток. Эти иммуноопосредованные реакции могут затрагивать любую систему органов, причем наиболее частыми реакциями являются пневмонит, колит, гепатит, гипофизит, нефрит и дисфункция щитовидной железы.

2. Пембролизумаб не следует назначать в следующих случаях:
Пневмонит 2 степени
Колит 2 или 3 степени
АСТ/АЛТ >3 норм или общий билирубин >1.5 норм
Нефрит 2 степени
Симптомный гипофизит
Гипертоидизм 3 степени
Любая другая тяжелая токсичность или токсичность 3 степени, связанная с лечением.

3. Пембролизумаб следует полностью прекратить при любом из следующих случаев:
Любая опасная для жизни токсичность
Пневмонит 3 или 4 степени
АСТ/АЛТ >5 норм или общий билирубин >3 норм
Инфузионная реакция 3 или 4 степени
Нефрит 3 или 4 степени
Любая повторяющаяся тяжелая токсичность или токсичность 3 степени
Невозможность снизить дозу стероидов до 10 мг или менее, преднизолона или его эквивалента в день в течение 12 недель

4. Следите за функцией щитовидной железы до и во время терапии.

5. У пациентов с нарушением функции почек изменение дозы не требуется.

6. У пациентов с легким нарушением функции печени изменение дозы не требуется. Пембролизумаб не изучался у пациентов с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой.

7. Категория препарата - D (для беременных).

ТОКСИЧНОСТЬ 1

Колит с диареей и болями в животе.

ТОКСИЧНОСТЬ 2

Пневмонит с одышкой и кашлем.

ТОКСИЧНОСТЬ 3

Побочные эффекты со стороны ЖКТ с тошнотой / рвотой; сухость во рту; гепатит с повышением АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке, наблюдаемый у 20–30% пациентов; и панкреатит.

ТОКСИЧНОСТЬ 4

Утомляемость, анорексия и астения.

ТОКСИЧНОСТЬ 5

Нефрит.

ТОКСИЧНОСТЬ 6

Миалгии и артралгии.

ТОКСИЧНОСТЬ 7

Макулопапулезная кожная сыпь, эритема, дерматит и зуд.

ТОКСИЧНОСТЬ 8

Гипотиреоз.