Фибрилляция предсердий, вызванная противоопухолевой терапией: электрофизиология и связанные с ней механизмы

Xinyu Yang1,2, Xinye Li1,3, Mengchen Yuan2, Chao Tian2, Yihan Yang1,2, Xiaofeng Wang2, Xiaoyu Zhang2, Yang Sun2, Tianmai He2, Songjie Han2, Guang Chen1, Nian Liu4, Yonghong Gao2, Dan Hu5,6, Yanwei Xing1* and Hongcai Shang2,7*

1 Guang’an men Hospital, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing, China, 2 Key Laboratory of
Chinese Internal Medicine of the Ministry of Education, Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China, 3 Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China, 4 Department of Cardiology, Beijing An Zhen Hospital of the Capital University of Medical Sciences, Beijing, China, 5 Department of Cardiology and Cardiovascular Research Institute, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan, China, 6 Hubei Key Laboratory of Cardiology, Wuhan, China, 7 Institute of Integration of Traditional and Western Medicine of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China

С кардиотоксичностью в значительной степени связаны некоторые устоявшиеся методы иммунотерапии, радиотерапии, послеоперационного лечения, противораковые препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты, блокаторы 2 рецептора эпидермального фактора роста человека, ингибиторы тирозинкиназы, алкилирующие агенты, ингибиторы контрольных точек и ингибиторы ангиогенеза. Кардиотоксичность является распространенным осложнением некоторых видов лечения рака. В некоторых исследованиях наблюдались осложнения сердечной аритмии, связанные с лечением рака, в том числе мерцательная аритмия (МА), суправентрикулярная аритмия и нарушения сердечной реполяризации. МА повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности; она связана с почти удвоенным риском смертности и почти в 5 раз повышенным риском инсульта. Возникновение МА также обычно исследуется у пациентов с прогрессирующим онкологическим заболеванием и у тех, кто проходит активное лечение от рака. Во время противоопухолевого лечения частота возникновения МА влияет на прогноз лечения опухолей и бросает вызов стратегии лечения. Настоящая статья в основном посвящена кардиотоксичности противораковой терапии. В нашем обзоре мы обсудим эти методы лечения рака и то, как они вызывают МА и, следовательно, предоставим информацию о мерах профилактики МА во время лечения рака.

Введение

Рак является второй по значимости причиной смертности в Америке (Siegel et al., 2016). В последние годы уровень смертности от различных злокачественных опухолей снизился благодаря значительному прогрессу в лечении рака. Несмотря на столь значительный прогресс, кардиотоксичность, которая может влиять на заболеваемость и смертность, часто наблюдается при проведении многочисленных методов лечения. Некоторые хорошо зарекомендовавшие себя противораковые препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты, блокаторы рецептора фактора эпидермального роста человека(HER2), ингибиторы тирозинкиназы (TKIs), алкилирующие агенты, ингибиторы контрольных точек и ингибиторы ангиогенеза, в значительной степени ассоциируются с кардиотоксичностью. Сердечная аритмия является распространенным осложнением при лечении онкологических больных, в частности мерцательной аритмии (МА) (Тамарго и др., 2015). Кардио-онкология является развивающейся академической дисциплиной, призванной разрешить сложную взаимосвязь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологическими заболеваниями.Мониторинг, раннее обнаружение, профилактика и лечение кардиотоксичности и хорошо спланированное лечение рака у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями защищают их от возможного обострения/персистенции кардиотоксичности и развития сердечной недостаточности (HF), соответственно (Albini et al., 2010; Schwartz et al., 2013; Russell et al., 2016).

Одним из основных проблем в лечении рака является возникновение МА (Фармакис и др., 2014). МА является одной из наиболее распространенных хронических сердечных аритмий, на долю которой приходится около трети всех пациентов, госпитализированных из-за аритмии (Европейская ассоциация сердечных ритмов и др., 2010; Fuster и др., 2011). Кроме того, это увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, включая 3- и 5-кратное увеличение риска сердечной недостаточности и инсульта, соответственно, и 2-кратное увеличение смертности (Ott et al., 1997; Schmitt et al., 2009; Iwasaki et al., 2011; Camm et al., 2012; Khan et al., 2013; Guo et al., 2015). МА обычно наблюдается у пациентов с прогрессирующим раком и у тех, кто проходит активное лечение рака (O'Нил и др., 2015). МА, вызванная противораковыми препаратами, часто встречается, особенно у пациентов пожилого возраста с лечением множественными препаратами. Возникновение МА является плохим прогностическим элементом, а также влияет на терапевтические результаты онкологических больных (Tamargo et al., 2015). Патофизиологическая этиология МА, вызываемая лечением рака, осложняется различными клеточными и биомолекулярными взаимодействиями, как показано на рис. 1, указывающими на механизмы МА вызываемой химиотерапевтическим лечением, иммунотерапии и хирургического вмешательства при раке. В нашем обзоре мы обсуждаем методы лечения противораковых заболеваний, вызывающих МА, и то, что известно об их механизмах, а также предлагаем рекомендации по лечению МА во время лечения рака.

Механизмы МА индуцированной противоопухолевым лечением

При наличии триггера происходит структурное и электрическое ремоделирование, которое, как следствие, инициирует развитие МА (Nattel, 2002; European Heart Rhythm Association et al., 2010; Fuster et al., 2011; Iwasaki et al., 2011). МА вызывает дальнейшие структурные и электрофизиологические изменения, которые могут способствовать ее персистенции (Hove-Madsen и др., 2004; Vest и др., 2005; Nattel и др., 2008; Chelu и др., 2009; Neef и др., 2010; Dobrev и др., 2011; Voigt и др., 2012, 2014). Структурные изменения, которые также могут быть вызваны сопутствующими структурными сердечными заболеваниями, связанными с МА, наряду с возрастом или некоторыми лекарственными средствами, дают устойчивый аритмогенный субстрат, способствующий сохранению МА. Препараты для борьбы с раком могут вызывать МА через все виды механизмов, включая электрофизиологию, повреждение миокарда, воспаление, иммунные реакции, апоптоз и производство реактивных форм кислорода (АФК) (Bracci и др., 2014; Фармакис и др., 2014).

Электрофизиология

Изменения в миокарде могут привести к аномальной электрофизиологии, которая может вызвать МА (Gupta и др., 2002). Химиотерапевтическая МА, вызванная лекарственными препаратами, приводит к электрофизиологической ремоделяции, которая может включать переходные внешние потоки калия (Ito ), К+ поток (IKur ), поток натриевого канала (INa), и поток кальциевого канала L-типа.(ICa, L). Эти изменения потоков связаны с сокращением потенциала действия (ПД) и с продлением эффективного рефрактерного периода и, таким образом, персистенцию МА (Nattel и др., 2008). В значительной степени электрофизиологическое ремоделирование также может быть связано с аномальным воздействием Са2+ и повышенной частотой потенциально проарритмичных событий высвобождения Са2+ из саркоплазматической ретикулума (СР) во время диастолы (Hove-Madsen и др., 2004; Vest et al., 2005; Chelu et al., 2009; Neef et al., 2010; Dobrev et al., 2011; Voigt et al., 2012, 2014; Xing et al., 2013). Са2+/кальмодулино-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) играет важную роль в МА, регулируя каналы в сердце, и кальмодулин (Neef и др., 2010; Yang и др., 2017b). Химиотерапевтические препараты также могут вызывать утечку CaMKII-опосредованного СР Са2+ и, таким образом, вызвать МА (Sag et al., 2011).

Окислительный стресс

Согласно принципу окислительного стресса, противоопухолевые препараты, такие как доксорубицин, трастузумаб и депсипептид, могут вырабатывать супероксидный анион (O2- ), перекись водорода (H2 O2 ) и гидроксильные радикалы (OH-) посредством ряда процессов переноса электронов в функции различных редуктаз и дегидрогеназ NADH (Gu, 2015; Yang et al., 2017a). Эти свободные радикалы могут вызывать митохондриальное и микросомальное перекисное окисление липидов, что может привести к повреждению различных клеток. Производство АФК является одним из основных факторов кардиотоксичных побочных эффектов. Например, повреждение мтДНК, потеря закиси азота (NO), изменения в экспрессии генов, а также увеличение или уменьшение аутофагии являются одними из причин кардиотоксичности, которые приводят к повышению уровня АФК (O'Нил и др., 2015; Самман Тахан и др., 2017).

Апоптоз

Апоптоз может ликвидировать старение и аномальные клетки и играть важную роль в поддержании многих клеточных функций. Окислительный стресс ставит организм в уязвимое состояние и усиливает токсическое воздействие патогенных факторов (Beck, 1999). Это не только связано с возникновением и развитием различных заболеваний, но и имеет тесную связь с апоптозом (Ozaki et al., 2000). Между тем, ионы кальция играют важную роль в этом процессе. Противоопухолевые препараты активируют окислительную стрессовую систему кардиомиоцитов, что приводит к накоплению АФК внутрицитоплазмы. В результате этого на СР кардиомиоцитов открывается рецептор цианодина, высвобождающий большое количество ионов Са2+, после чего внутриклеточная клиренсная система Са2+ выходит из строя, увеличивая внутриклеточную концентрацию Са2+ (Keefe, 2001). Большое количество ионов Са2+ вызывает изменения в потенциале мембран митохондрий, вызывая отек митохондрий и разрыв наружной мембраны, что приводит к высвобождению цитохрома С и факторов, вызывающих апоптоз, и, таким образом, способствует апоптозу кардиомиоцитов (Gen et al., 2001).

Воспаление

Изменения в воспалении являются обычным явлением при опухолевой терапии, вызывающей МА (Aviles et al., 2003; Siemes et al., 2006; Erichsen et al., 2012). Воспаление, определяемое повышением концентраций соответствующих биомаркеров, связано с наличием или развитием МА (Hernández, 2006). Кроме того, системное воспаление связанное с раком стимулирует и поддерживает МА за счет индуцирования структурной ремоделизации предсердий, например, в факторе некроза опухоли (TNF)-α, ядерном факторе (NF)-κB и факторе ингибирующего миграцию макрофагов (MIF) (Guzzetti с соавт., 2002). NF-κB - это окислительно-чувствительный транскрипционный фактор, вызывающий воспаление и структурную ремоделяцию путем активации TNF-α, iNOS и IL-β (Wang et al., 2018). Повышенная плотность медиаторов воспаления, таких как IL-6 и высокочувствительный С-реактивный белок (гс-С-реактивный белок), также была признана фактором риска возникновения МА (Conway et al., 2004). Воспаление играет значительную роль в прогрессировании рака, и поэтому МА может считаться воспалительным осложнением при лечении рака (Ferreira и др., 2015).

Иммунные факторы

Регуляция иммунных реакций у пациентов с раком и МА может стать потенциальной мишенью для лечения рака. Циклофосфамид (ЦТХ) индуцирует фиброз миокарда и сердечную гипертрофию, а также изменения в экспрессии некоторых цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-10, ИЛ-6 и ФНО-α, что может в дальнейшем способствовать возникновению и развитию МА (Liu et al., 2015). У больных МА была отмечена более высокая концентрация TNF-α и IL-6, инфильтрация лимфомоноцитов, а также степень фиброза миокарда. Qu и др. (2009). Кроме того, ингибирование интерлейкина и TNF-α может быть связано с ослаблением МА и даже может быть полезным для предотвращения развития МА (Zhang et al., 2015).

Противораковые препараты

Серьезной проблемой являются побочные эффекты, вызываемые противораковыми препаратами, поскольку продолжительность жизни при лечении рака может быть снижена за счет увеличения смертности в результате ряда сердечных побочных эффектов (САЭ). Многочисленные широко используемые противораковые препараты связаны с повышенным риском кардиотоксичности, включая антрациклины, ксоропиримидины, алкилирующие агенты, интерфероны, IL-2, таксаны и ТКИ (Таблица 1) (Floyd et al., 2005; Carver et al., 2007; Curigliano et al., 2010). Один противоопухолевый препарат часто применяется в сочетании с другими противоопухолевыми, иммунологическими препаратами. Однако использование противоопухолевых препаратов может повысить частоту возникновения МА у больных раком, тем самым увеличивая риск летального исхода.

Таргетная терапия

Целенаправленные противораковые препараты обычно классифицируются либо как микромолекулы, либо как моноклональные антитела (Tamargo и др., 2015). Они направлены на то, чтобы нарушить определенный сигнал, участвующий в процессе прогрессирования рака.

Ибрутиниб, новый вид целенаправленного противоракового препарата, является ингибитором брутонской киназы (Honigberg и др., 2010; Herman и др., 2011), который, как было подтверждено, эффективен при некоторых В-клеточных злокачественных опухолях (Burger и др., 2015; Byrd и др., 2015; Treon и др., 2015; Wang и др., 2015; Gertz, 2017).

В недавнем мета-анализе 20 исследований, в которых изучалась распространенность МА у пациентов, получавших лечение ибрутинибом, частота возникновения МА у пациентов, получавших лечение ибрутинибом, была заметно выше, чем у пациентов, не получавших лечение ибрутинибом, и у сопоставимых по возрасту нормальных испытуемых (Leong et al., 2016; Yun et al., 2017). Механизм, с помощью которого ибрутиниб вызывает кардиотоксичность, вероятно, связано с уменьшением PI3K сигнализации в сердце, что может увеличить чувствительность к МА. Макмуллен и др. показали, что ибрутиниб смог подавить сигнализацию PI3K-Akt в изолированной клетке миокарда крысы (Pretorius и др., 2010; McMullen и др., 2014). В другом исследовании ибрутиниб инициировал аберрантные AP в изолированных клетках миокарда мыши и кролика, и дефекты были быстро обратимы путем добавления PI3K в пипетку (Yang et al., 2015). Эти результаты показывают, что ибрутиниб вызывает МА путем ингибирования пути PI3K-Akt в сердце. Предыдущее исследование показало, что у пациентов, лечившихся ибрутинибом без анамнеза МА, частота заболеваемости МА составляла 6,1% (Shanafelt и др., 2017). Некоторые пациенты даже прекратили лечение ибрутинибом в связи с появлением МА (Byrd et al., 2014). Таким образом, необходимо провести дальнейшие исследования механизма индуцированной ибрутинибом кардиотоксичности.

Есть и другие лекарства, которые могут вызвать МА во время лечения онкологического заболевания. Благодаря недавнему применению ингибиторов контрольных точек клинические результаты у пациентов с опухолями, такими как метастатические меланомы и опухоли почек, легких и мочевого пузыря, значительно улучшились (Ryder и др., 2014; Wolchok, 2015; Yu et al., 2015; Lee et al., 2016; Moslehi, 2016). В частности, 7-гидрокси-стауроспорин (UCN-01) является новым типом противоопухолевого препарата. Предыдущее испытание I фазы было направлено на установление безопасности и фармакокинетики восходящих доз цисплатина в сочетании с UCN-01 у пациентов со злокачественными опухолями (Lara et al., 2005). Десять пациентов были зачислены, и лечение было остановлено на 2-м уровне дозы в связи с предельной токсичностью (DLT) 3-го класса МА у одного пациента.

Ингибиторы тирозинкиназы

Ингибиторы тирозинкиназы являются значимыми мишенями для лечения рака, поскольку они играют важную роль в регуляции сигнализации факторов роста (Guglin и др., 2009). При хроническом миелогенном лейкозе BCR-Abl киназа является мишенью тирозинкиназы. Несколько видов ТКИ, содержащих нилотиниб, эрлотиниб, дасатиниб и иматиниб, являются мишенью для киназы. По сообщениям, эти противораковые средства вызывают МА, тромбоэмболию и легочную гипертензию. В некоторых исследованиях сообщалось, что кетуксимаб, сунитиниб и алемтузумаб были связаны с МА в одном отчете о каждом случае (Lenihan et al., 2004; Pfister et al., 2006; Mego et al., 2007). Ритуксимаб связан с многочисленными реакциями, содержащими сердечные аритмии, такими как МА и желудочковая тахикардия (ЖТ), обратимые после прекращения приема препарата (Coiffier и др., 2002; Arai et al., 2005).

Сунитиниб - это препарат, который может избирательно воздействовать на многие виды рецепторных тирозиновых киназ. Он работает, блокируя циркуляцию крови и питательных веществ, необходимых для роста опухоли. У пациентов с метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта лечение сунитиниба, как сообщается, индуцирует сократительную дисфункцию левого желудочка (LV) (Chu et al., 2007). Множество точек мишеней, таких как снижение активности клеток миокарда, ингибирование AMPK и K+ каналов, и мообщается о повышенном накоплении липидов (Doherty и др., 2013). Эти основные механизмы кардиотоксичности, вызванной сорафенибом, связаны с сократительной дисфункцией ЛЖ, РОС-продукцией, митохондриальными нарушениями и апоптозом в клетке миокарда (Will et al., 2008; Duran et al., 2014; Kawabata et al., 2015).

Антрациклины

Антрациклиновый антибиотик подавляет рост клеток и сдерживает быстрорастущие раковые клетки (Guglin и др., 2009). Они хорошо известны своей кардиотоксичностью. Существует множество механизмов, лежащих в основе кардиотоксичности, связанной с использованием доксорубицина (Gorelik et al., 2003). Модели собак и овец, подвергшихся воздействию доксорубицина, показали некоторые аномальные результаты электрокардиограммы, включая повышение сегмента ST, Т-волновую инверсию, удлинение интервала QT и сердечную аритмию (Лау и др., 2011; Синь и др., 2011). В одном из предыдущих исследований было признано, что доксорубицин может понижать экспрессию соединения Сх43/Сх45, что приводит к сердечной дисфункции и ремоделированию ЛЖ (Zhang et al., 2011). В кардиомиоцитах наблюдалась митохондриальная дисфункция, индуцированная доксорубицином (Varga et al., 2015), РОС-продукция (Kluza et al., 2004) и апоптоз (Lai et al., 2011). Доксорубицин подавляет экспрессию SR Ca2+ АТФазы, нарушая регуляцию Ca2+ и, следовательно, сердечную функцию (Arai et al., 1998). Использование доксорубицина также может привести к утечке CaMKII-опосредованного Са2+ из СР, что может разрушить внутриклеточное устойчивое состояние Са2+ и увеличить частоту возникновения МА (Bracci et al., 2014). CaMKII играет важную роль в возникновении и развитии МА посредством регулирования связанных с Са2+ белков и сердечных ионных каналов, таких как потоки L-типа Ca2+, потоки Na+ и поздние потоки Na+. Кроме того, ингибирование CaMKII может снизить кардиотоксичность, индуцированную доксорубицином (Bracci и др., 2014), что демонстрирует лежащую в основе CaMKII регуляцию, рассматриваемую в качестве политики по облегчению МА, индуцируемого противораковыми препаратами.

В клиническом исследовании I фазы (Вулли и др., 1982) 22 пациентам с раком был назначен новый антрациклин-клациномицин А, а у одного пациента развилась транзиторная АФ. Напротив, 7-кон-О-метилногарил был также новым химиотерапевтическим препаратом, используемым в клинических исследованиях (Dorr et al., 1986). Двадцать четыре пациента получили этот препарат, а у одного развилась кардиотоксичность (транзиторная МА). В клиническом исследовании была зафиксирована пароксизмальная форма МА у 6,9% из 393 пациентов во время первого курса химиотерапии доксорубицином (Numico et al., 2002). В других исследованиях также сообщалось об аналогичных результатах (Montella et al., 2005; Kilickap et al., 2007; Lebedinsky et al., 2011). В целом, кардиотоксичность, вызываемая антрациклинами, хорошо изучена, так же как и взаимосвязь антрациклинов с МА. Представляется, что антрациклины тесно связаны между собой.

Алкилирующие средства

Алкилирующие агенты (например, цисплатин, КТХ, ифосфамид и мельфалан) также могут вызывать МА (Eskilsson и др., 1988; Petrella и др., 1989; Menard и др., 1991; Moreau и др., 1999; Ifran и др., 2005; Pfister и др., 2006). Обычно они используются для лечения медленно растущих раковых заболеваний. Цисплатин широко применяется для локорегионарной перфузии при злокачественных опухолях грудной клетки. Многие предыдущие исследования показали, что индуцированная цисплатином кардиотоксичность может приводить к дисфункции ЛЖ, сдержанным сокращениям миокарда (Ma и др., 2010), дисфункции митохондрий (Pfister и др., 2006), усиленному эндоплазматическому стрессу ретикуляров, клеточному апоптозу (Honigberg и др., 2010), РОС-продукции и воспалению (Ma и др., 2010). Кардиотоксичность индуцируется цисплатином через повышение регуляции TNF-α и NF-κB (Albini et al., 2010). Введение 4-гидропероксициклофосфамида в кардиомиоциты стимулирует цитотоксичность, вызывая клеточную активацию Na+, Ca2+ и K+, содержание АТФ (Фелиз и др., 2011) и лизосомное повреждение (Судхарсан и др., 2006). Наконец, использование КТХ приводит к гипертрофии миокарда, фиброзу миокарда и изменению экспрессии некоторых цитокинов, таких как IL-1β, TNF-α и IL-10, которые, вероятно, способствуют развитию МА (Liu et al., 2015).

Среди пациентов с аденокарциномой легких и тампонадой перикарда, получивших инфузию цисплатина, у 19% была выявлена МА (Tomkowski et al., 2004; Richards et al., 2006; Tilleman et al., 2009; Zellos et al., 2009). В недавнем клиническом исследовании комбинированная терапия карбоплатином индуцировала МА у одного из 32 пациентов (Иллиано и др., 2000). Использование высоких доз КТХ и ифосфамида повышает риск пароксизмальной наджелудочковой тахикардии и пароксизмальной МА (Kupari и др., 1990; Quezado и др., 1993). У 11% пациентов, которым была сделана пересадка костного мозга с помощью высокодозированного лечения мельфаланом, наблюдалась МА (Olivieri et al., 1998; Moreau et al., 1999; Abidi et al., 2012).

Блокаторы HER2

Предыдущее экспериментальное исследование подтвердило, что индуцированная трастузумабом кардиотоксичность была связана с усиленной РОС миокарда, апоптозом и изменениями в ультраструктуре (Эльзаррад и др., 2013). Другое исследование показало, что использование трастузумаба, связанно с сократительной дисфункцией ЛЖ, регулировалось комбинацией с белком HER2, перекрывая сигнальный канал ErbB2-ErbB4 (Jones et al., 2009). Примерно 19,9% пациенток прекратили лечение трастузумабом из-за развития МА. Другим блокатором, используемым у пациентов с ранее не леченной метастатической меланомой, был этарацизумаб - гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против интегрина avb3. После лечения этарацизумабом у 9% пациентов наблюдалась МА (Hersey et al., 2010).

Антиметаболиты

Антиметаболиты специфически связаны с метаболитами в организме и таким образом антагонизируют метаболические функции. Они имеют химическую структуру схожую с структурой нуклеиновых кислот или метаболитов протеина в организме. Они играют противоопухолевую роль мешая синтезу ДНК. Сообщается, что частота кардиотоксичности достигала 2-4% у больных раком, получавших антиметаболиты, такие как 5-фторурацил (FU) или другие аналоги (Berliner et al., 1990; de Forni et al., 1992; Frickhofen et al., 2002; Perez-Verdia et al., 2005; Saif et al., 2009). В частности, 5-FU представляет собой синтетический антиметаболит пиримидина, который действует как ингибитор роста клеток при злокачественных поражениях; однако связанная с этим кардиотоксичность была исследована лишь в некоторых клинических исследованиях. В одном случае, МА была обнаружена у 60-летнего пациента мужского пола в течение первых 24 часов после лечения 5-FU (Азиз и др., 1998). Мейдан и др. (Meydan et al., 2005) исследовали частоту кардиотоксичности, связанную с высокой дозой лейковорина в сочетании с непрерывной инфузией 5-FU, и пациенты проходили длительное наблюдение. Они обнаружили, что у девяти из 231 пациента, которым вводили высокие дозы лейковорина в сочетании с 5-FU, развивалась кардиотоксичность, в результате чего общий уровень заболеваемости составил 3,9%. Ишемия миокарда, по-видимому, доминирует в 5-ФУ-индуцированной кардиотоксичности, однако многие сердечные аритмии появляются при ишемическо-перфузионных повреждениях в виде желудочковых аритмий, МА и др. (Slamon et al., 1987; Keefe et al., 1993; Hrovatin et al., 2006).

Антимикротубулярные препараты

Тубулин, антимикротрубочный препарат, играет значительную роль во внутриклеточном транспорте, клеточном митозе и сигнальной передаче. Паклитаксел является своеобразным агентом полимеризации микротубулинов и стал важным препаратом для лечения рака легких, молочной железы и яичников. Однако, как и в случае с другими противоопухолевыми препаратами, побочные эффекты и появление резистентности после введения ограничивают клиническое применение ингибиторов микротубулина. Кардиотоксичность паклитакселя может привести к МА, ВТ, фибрилляции желудочков (ФЖ) и даже внезапной смертности (Арбук и др., 1993) и постепенно увеличивается с увеличением времени и дозировки препарата (Brouty-Boye и др., 1995). В качестве химиотерапевтического препарата второго ряда 90 пациентов принимали паклитаксел, а с учетом произошедших сердечно-сосудистых событий частота возникновения МА составляла 1%. В перфузированном сердце морских свинок паклитаксел вызывал аномальную проводимость и, как следствие, снижение коронарного кровотока и систолического давления ЛЖ (Alloatti и др., 1998). В исследовании на лягушках и кроликах таксаны замедляли сердцебиение и генерировали атрио-вентрикулярную блокаду, что приводило к асистолии (Брайан-Браун, 1932 г.). В рандомизированном исследовании 3-й фазы в двух исследованиях использовались гемцитабин и гемцитабин-винорелбин (Gridelli et al., 2001). В каждой группе принимали участие сорок девять пациентов; в группе с гемцитабиновым винорелбином у четырех пациентов развились серьезные кардиотоксические осложнения, сопровождавшиеся трепетанием предсердий или МА.

Ингибиторы гистондеацетилазы

Депсипептид является ингибитором гистондеацетилазы, который может регулировать экспрессию генов и регулировать остановку клеточного цикла и апоптоз клеток. Исследования показали, что он может обладать валидантной цитотоксичностью, подавляющей пути опухолевых клеток человека (Ueda et al., 1994a,b). Основываясь на большом количестве доклинических данных, депсипептид, вероятно, обладает выраженной кардиотоксичностью. В клиническом исследовании 88 пациентов получали лечение депсипептидом (Sandor et al., 2002), а DLT включал аритмию 4 класса у одного пациента (МА). Штадлер и др. (2006) исследовали некоторых пациентов с рефрактерной почечно-клеточной карциномой, которые участвовали в исследовании II фазы. У одного пациента развилась 3-я степень аритмии. Белиностат также является новым ингибитором гистондеацетилазы гидроксаминовой кислоты с мощной антипролиферативной активностью (Пламб и др., 2003). Напротив, Стил и др. исследовали (Steele и др., 2008) 46 пациентов, которые получали лечение белиностатом, а ДЛТ включал 3-ю степень аритмии.

Антиэстрогены

Некоторые исследования показали, что эстроген играет важную роль в возникновении и развитии рака молочной железы. Приблизительно две трети клеток рака молочной железы содержат определенное количество рецепторов эстрогена (Robertson и др., 1996). Тамоксифен является одним из наиболее распространенных блокаторов эстрогенов; он часто используется для лечения прогрессирующих раковых заболеваний молочной железы и яичников. Эффективность клинического лечения рака молочной железы обычно составляет 30%. Было 5408 женщин, которым была сделана гистерэктомия и которые были распределены в группы тамоксифена и плацебо (Веронези и др., 2007). МА чаще встречалась у пациентов, получавших лечение тамоксифеном.

Ингибиторы протеасом

Протеазомы - это огромный белковый состав, существующий в клетках, который может разрушать другие белки, блокировать клеточную пролиферацию и вызывать апоптоз в опухолевых клетках, особенно в множественной миеломе (ММ). Состояние пациентов с ММ заметно изменилось за последние несколько десятилетий с введением новых препаратов, таких как талидомид, бортезомиб и леналидомид (Kumar et al., 2008). Дексаметазон широко используется в сочетании с этими препаратами для лечения рака. Комбинация леналидомида и дексаметазона рассматривается у этих пациентов как особый вариант лечения. Важнейшим аспектом клинического применения леналидомида является активный мониторинг CAE (Zangari и др., 2001, 2009; Neben и др., 2002; Weber и др., 2003; Zonder и др., 2006; Palumbo и др., 2008; Klein и др., 2009). Несмотря на то, что эти препараты изменили терапевтический эффект ММ, существенно улучшив результаты лечения пациентов, их применение легко вызывает кардиотоксичность. Основным фактором, ассоциирующимся с употреблением леналидомида, является МА, особенно при длительном применении (Pérez Persona и др., 2011).

Иммунотерапия

Интерлейкин относится к лимфокину, взаимодействующему между лейкоцитами и иммунными клетками, и представляет собой цитокин того же типа, что и гемопоэтический фактор роста, координирующий и взаимодействующий друг с другом для обеспечения полного гемопоэза и иммунной регуляции. ИЛ-2 может опосредовать лечение опухолей у пациентов с почечно-клеточной карциномой и метастатической меланомой (Уайт и др., 1994). С учетом одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов(FDA), пациенты с почечно-клеточной карциномой лечатся высокодозированным рекомбинантным препаратом IL-2, однако его применение имеет высокую частоту кардиотоксичности. ИЛ обнаруживаются при различных индуцированных раком кардиотоксических заболеваниях, включая гипертонию, HF и МА (Aoyagi and Matsui, 2011; Guo et al., 2012a,b), что свидетельствует о повышенных концентрациях провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-2 (Fildes et al., 2009; Guo et al., 2012a). У подвергшихся воздействию пациентов ИЛ-6 была высоко выражена, что тесно связано с продолжительностью МА (Issac et al., 2007). У 199 пациентов было проведено 310 курсов лечения. Сердечная аритмия возникла у 6% пациентов, 11 из них отказались от лечения, а двое проявили рецидивы МА. Томпсон и др. (1994) провели фазовый клинический тест lb у больных, получавших ИЛ-2 в сочетании с лимфокино-активированными киллерными клетками для лечения метастатической карциномы почек; 18 пациентам вводили ИЛ-2, и у них развилась МА в дозе 4,9 мг/кг.

Макрофаговый MIF играет важную роль в воспалительных путях и связан с возникновением многих фенотипов рака (O'Reilly и др., 2016). Некоторые исследования также показали, что ингибирование функции MIF может значительно снизить рост раковых опухолей in vitro или в системах in vivo, таких как рак мочевого пузыря, рак легких и рак толстой кишки (Choudhary и др., 2013; Kindt и др., 2013; Ioannou и др., 2014; Mawhinney и др., 2014; Varinelli и др., 2015). MIF также играет важнейшую роль в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (van der Vorst и др., 2015). Предыдущее исследование также показало, что MIF связан с электроремоделяцией с МА, вероятно, через падение амплитуд ICa,L и активацию c-Src киназ в предсердных миоцитах (Rao et al., 2009). В целом, эти исследования подчеркивают важность контроля экспрессии MIF в предотвращении электроремоделирования предсердий у пациентов с онкологическими заболеваниями.

TNF-α считается основным регулятором иммунных реакций и важным участником цитокинов (Balkwill, 2009). Он обычно участвует в регуляции всех видов кардиотоксичности, вызываемой химиотерапевтическими препаратами (Karayiannakis et al., 2001; Balkwill, 2002; Szlosarek and Balkwill, 2003) и может влиять на прогнозы пациентов (Balkwill, 2006). В одном из предыдущих исследований TNF-α рассматривался как основной регулятор развития рака толстой кишки и было доказано, что перекрытие TNF-α в модели мышей может уменьшить количество случаев карциномы толстой кишки(Попиванова и др., 2008). TNF-α приводит к апоптозу различных клеток (Haudek et al., 2007) и усиливает PV аритмогенность и нарушение регуляции гомеостаза Са2+, что приводит к возникновению МА (Lee et al., 2007).

Радиотерапия

С применением технологии радиотерапии в лечении злокачественных опухолей и некоторых доброкачественных заболеваний ионизирующим излучением значительно снизилась смертность. Сердечно-сосудистая токсичность лучевой терапии на грудной клетки увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частично компенсируя улучшение выживаемости(Ци и Чжан, 2015). Основными проявлениями кардиотоксичности лучевой терапии являются ишемическая болезнь сердца, ВЧ и МА. Среди пациентов, лечившихся от рака молочной железы в период с 1980 по 2000 гг., риск кардиотоксичности был самым высоким у пациентов, лечившихся лучевой терапией молочной железы (Hooning et al., 2007). Фиброз миокарда очень часто встречается при лучевой терапии, вызывающей кардиотоксичность (Jaworski et al., 2013). Несмотря на отсутствие четких доказательств, предполагается, что радиотерапия также может спровоцировать МА в связи с возникновением и развитием фиброза и ВЧ миокарда (Mery et al., 2017).

Послеоперационная

В последние годы заболеваемость МА после торакальной хирургии увеличилась, а послеоперационная МА (ПОМА) при раке тесно связана с воспалением и симпатической активацией (Mc Cormack и др., 2014). МА является распространенным осложнением послеоперационного рака легких. Приблизительно у 10-20% пациентов развивается МА, которая возникает примерно через 2-3 дня после операции (Vaporciyan и др., 2004; Roselli и др., 2005; Gómez-Caro и др., 2006). В то же время во многих сообщениях отмечается появление ПОМА и активация провоспалительных цитокив (Bruins et al., 1997; Chung et al., 2001; Aviles et al., 2003; Gaudino et al., 2003; Anselmi et al., 2009). В некоторых исследованиях, например, СRP и ИЛ-6 увеличились у больных раком легких после хирургического вмешательства (Craig et al., 2001; Alifano et al., 2014). Кроме того, есть также некоторые исследования, которые показывают, что в предсердие уменьшается регуляция KCNE1 (субъединица калиевого канала), что указывает на увеличение внешнего потока и сокращение потенциалов действия в ПОМА (Heerdt et al., 2012). Кроме того, ПОМА наблюдалась у 12,6% больных раком толстой кишки, которым была сделана избирательная колоэктомия, а также у 9,2% больных раком пищевода после эзофагэктомии (Siu et al., 2005; Ojima et al., 2014). МА может регулироваться поражением симпато-вагального нерва после хирургической травмы (Amar et al., 1996; Ma et al., 2006), что играет решающую роль в возникновении МА.

Профилактика и управление

В связи с отсутствием доказательств, нет никаких конкретных рекомендаций по лечению МА у пациентов со злокачественными опухолями. Профилактика и лечение МА основаны на действующих рекомендациях по практическому ведению больных с раком и без него (Chelu et al., 2009; Anderson et al., 2013). Терапевтическое лечение должно быть индивидуализировано, а в решениях, касающихся антиаритмических препаратов или инструментального лечения (Priori et al., 2015), должны учитываться соперничающие риски заболеваний, ожидаемая продолжительность жизни, связанная с сердцем, качеством жизни и риском осложнений. Лечение противоопухолевой терапии, вызывающей МА, в основном имеет два аспекта: (1) Контроль ритма может предотвратить развитие МА и облегчить симптомы оптимального контроля частоты сердечных сокращений у пациентов, которые все еще имеют симптомы (Ferrari и др., 2016). Оригинальный метод, используемый при лечении МА, требует обычных решений в отношении контроля ритма, особенно с точки зрения антитромботической терапии для профилактики инсульта. Таким образом, в будущем, более индивидуализированная терапия с контролем ритма может помочь улучшить терапевтический эффект и безопасность терапии. (2)

Некоторые пациенты с раковыми заболеваниями крови склонны к коагуляционным нарушениям, приводящим к кровотечениям, которые могут быть противопоказаны для антитромботической терапии. У некоторых пациентов с раком, например, раком легких и первичным раком печени, повышается риск тромбоэмболии и поэтому их необходимо анализировать с помощью инструментов оценки риска. Используется инструмент оценки для антитромботической терапии при индуцированной раком МА, в соответствии с особенностями рака, а также установленные инструменты оценки риска тромбоэмболии и кровотечения, такие как баллы CHA2DS2-VASc и HAS-BLED (Lee, 2005; Hu et al., 2013). Таким образом, решение о начале антитромботической терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями должно быть строго индивидуализировано, со скромными преимуществами в сравнении с рисками, основанными на характеристиках каждого конкретного пациента.

Выводы

В данном обзоре на основе имеющихся данных были обобщены механизмы некоторых химиотерапевтических препаратов, послеоперационной, лучевой терапии и иммунитета онкологической системы при индуцировании МА. Мы надеемся привлечь больше внимания кардиологов к этой проблеме. Так как противоопухолевая терапия, вызывающая МА, обычно происходит в онкологических центрах, клинически значимых данных о лечении, риске возникновения эмболических событий, периоде персистенции и особенно ишемических инсультов в литературе не имеется. Более того, развитие МА может влиять на терапевтический эффект людей с онкологическими заболеваниями. Поэтому необходимо понимать потенциальный механизм возникновения МА у людей с онкологическими заболеваниями, который может помочь повысить эффективность лечения рака. По мере расширения области онкокардиологии кардиологи должны знать фундаментальные принципы электрофизиологии и ведения лечения, чтобы обеспечить надлежащий уход за людьми, больными раком.