[DrugsNerd] "Slowpoke News": секвенирован геном снотворного мака

Оригинал: https://telegra.ph/Slowpoke-News-sekvenirovan-genom-snotvornogo-maka-11-29

Пост в TG: https://t.me/drugsNerd/37

Написал лонгрид про прочтенный геном опийного мака - Papaver somniferum. Там пролит свет на происхождения кластера генов кодирующих ферменты для синтеза опиатов:

Путь биосинтеза алкалоидов снотворного мака и гены ферментов-участников. А — кластер генов на 11-й хромосоме, где располагаются 15 генов ферментов биосинтеза алкалоидов. Б — основные цепочки реакций в путях биосинтеза алкалоидов у мака. В — три хромосомных участка (на хромосомах 1, 7, 2), содержащих по несколько дуплицированных генов ферментов для биосинтеза морфина. 4-HPA — 4-гидроксифенилацетальдегид. Внизу справа расшифрованы обозначения к рисункам 4, А и 4, В. Рисунок из статьи в Science

Немного слоупок, но все же, стоит упомянуть. Коллективом ученых из США и Китая, был секвенирован геном Papaver Somniferum. Оказывается, что наш снотворный мак до того как начал синтезировать ключевые алкалоиды изохинолинового ряда вроде морфина, кодеина и тебаина, прошёл в своей эволюции дважды через полногенномную дупликацию, которые генетики называют полиплоидией. Пожалуй, немного отвлекусь в сторону и расскажу про этот тип мутаций. Полиплоидия это очень распространённая практика в мире растений. ⅔ всех цветковых растений произошли таким образом, на самом деле. Особенно так называемые цветковые растений. Они же покрытосеменные. Происходит она часто из-за того что по каким-либо внешним или даже внутренним причинам не происходит деления клетки. Тогда вся ДНК в её хромосомах, которая в интерфазе клеточного цикла подверглась удвоению, вместо того чтобы разойтись остаётся в одной клетки. Таким образом каждый ген, в клетке полиплоида, становится представлен уже не двумя копиями как обычно у нормальных организмов, а множеством. (чаще всего 4х-копиями. Но бывает и намного больше.) Возникают полиплоиды благодаря либо физическим либо химическим мутагенам. В последнем случае для этого используется алкалоид который называется: колхицин.

Что отсюда следует? Во-первых, у растений ускоряется метаболизм в разы. Энзимов теперь стало в Х раз больше, значит и продуктов биохимических реакций за единицу времени в Х раз больше. Клетки растения тоже становятся больше, а значит и размер органов увеличивается. Экологически, такие “монстры” растут там, где обычные, диплоидным растениям, “силенок не хватит”. Это либо высокие широты во всяких тайгах и тундрах либо в горах на определённой высоте. Но самое главное эволюционное преимущество таких растений в другом. Так каждый ген (читай упрощённо как белок-фермент) них представлен избыточно, то давление естественного отбора куда ниже. Тобиш, по сути, организму дана уникальная возможность отдаться более-менее хаотичному творческому процессу генетической изменчивости - мутаций и рекомбинаций. Пользуясь научной терминологией, это называется неофункционализацией и субфункционализацией генов. Погуглите на досуге про субфункционализацию. Очень занятная вещь на самом деле.

Ах, кстати да, если кому интересно, то количество генов, которые точно кодируют гены: 51 213. (У человек же где-то в промежутке от 20 000 до 25 000). На самом деле это типично для растений. Тот же рис, например около 60 000 генов имеет. А ученные эгоцентрично называют это G-парадоксом (“G-value paradox”). Зато доля повторяющихся последовательностей (70%) генома у него посредине между человеком (50%) и типично растительным геномом (90%). А что касательно размера генома, так он даже чуть-чуть не дотягивает до человеческого: 2,71 млрд пар VS 3,00 млрд. Вообще тема интересная, мог бы рассказать в отдельной статье про этот "G-парадокс" и как я вижу его изящное объяснение, если хоть кому-то это будет интересно.

В общем, все что я описал выше, все это произошло с нашим снотворным маком. Но самые занятные вещи произошли с генным комплексом, который ответственен за синтез опиатов. Например, 3 гена из этого 15-генного комплекса подверглись дополнительным локальным дупликациям (удвоениям). Кстати весь этот генный комплекс находится на одной хромосоме - 11. Что в очередной раз доказывает о том, что они имеют недавнее происхождение. Но еще более забавная история случилась с одним из ключевых ферментов этой системы - STORR. Этот фермент оказался гибридом из двух других ферментов: оксидоредуктазы и цитохрома P450. Что он делает? Производит две реакции для конверсии одного стереоизомера ретикулина в другой ( (S)-ретикулин -> (R)-ретикулин). Зачем? Потому что в биохимии все реакции катализируемые ферментами являются всегда стереоспецифичными.

И в итоге, благодаря этому мы имеем целый ряд новых алкалоидов. Хочу сказать, что все это конечно здорово и круто, но мне не нравится, что большая часть научного сообщества заинтересована только производными морфия в качестве лигандов для ню-опиоидных рецепторов. Морфий очень неудачный лиганд на самом деле из-за большого количества побочек. Лет так эдак 10-15 назад еще это было вполне оправдано, но не сейчас. На сегодняшний день существует много альтернативных кандидатов среди флоры и фауны, которые во многом опережают не только классику в этом плане, но и разные полусинтетику, а порой и даже синтетику опиатной фармакологии. Если у подписчика будет желание, могу рассказать про них поподробнее.

Bitcoin-кошелёк: 34oBupCGdiDyfoL4Y5qyB7tyNG6x4d4sGs

Напоминаем, что мы против распространения, продажи и приема психоактивных веществ.

Незаконное производство, сбыт, пересылку наркотических средств, психотропных веществ или их аналогов и незаконные сбыт и пересылку растений, содержащих наркотические средства / психотропные вещества карается в соответствии с законом 228.1 УК РФ.

"Пропаганда наркотических средств, психотропных веществ или их прекурсоров, растений, содержащих наркотические средства или психотропные вещества либо их прекурсоры, и их частей, содержащих наркотические средства или психотропные вещества либо их прекурсоры, новых потенциально опасных психоактивных веществ карается в соответствии с законом" КоАП РФ. Статья 6.13.