[DrugsNerd] Небольшая заметочка о фамакодинамике кокаина и метилфенидата
Небольшая заметочка о фармакодинамике кокаина и метилфенидата
Как и обещал, своим любимым подписчикам, я сделал заметку про
психостимуляторы кокаин и метилфенидат которые имеют абсолютно новый и уникальный механизм в увеличении концентрации дофамина в щели, который отличается и от привычных релизеров и от ингибиторов обратного захвата:
https://telegra.ph/Nebolshaya-zametochka-o-famakodinamike-kokaina-i-metilfenidata-12-13
В сети, а также во многих серьёзных учебниках по фармакологии и даже в научных статьях я часто видел и продолжаю видеть безапелляционное заявление о том, что психостимуляторы вроде кокаина и метилфенидата (а также их производные и менее популярные аналоги) являются по своей природе ингибиторами обратного захвата дофамина и норадреналина (иначе говоря: NDRI). При этом всем по всем физиологическим эффектам, что у животных, что у человека они вызывают весьма похожие эффекты на (мет)амфетамина, аминорекс и т.п. веществ которые по своей природе являются селективными релизерами дофамина и норадреналина. (NDRA). И наоборот - препараты вроде бупропиона, субутрамина которые являются типичными NDRI не имеют психостимуляторного профиля и лишены того, чего так любят скоростные. Кстати в клинических испытаниях последних на добровольцах, они вызывали дисфорическое состояние а не "high". (Ничего не напоминает? Эмпатогены и СИОЗС тоже бъют в одно и тоже место, но эффект у них кардинально разный). Возможно тут дело в аффиности? Тоже мимо. Ну так в чем же проблема? Мой внутренний психофармаколог подсказывал мне, что эффект у них далеко не ингибиторый. И вот, словно подтверждая мои опасения, я нахожу на пабмеде очень интересную статью, где автор выдвигает идею о том, что кокаин и метилфенидат являются на самом деле "обратными агонистами" дофаминового транспортёра (DAT). Если пробежаться вкратце по той статье, то в первой её половине автор, ссылаясь на многочисленные ранние эксперименты показывает, что увеличение концентрации дофамина в синаптической щели идёт достаточно взрывообразно и "без потолка" что очень подозрительно похоже на релизеры. При чем такая тенденция происходит в независимости от того, каким образом вводить вещества.
Не буду сильно вдаваться в детали и полностью пересказывать ту статью, но там анализируются и другие параметры которые у этих веществ отличаются от типичных NDRI.
Далее автор уже углубляется в молекулярную структуру дофаминового транспортёра и начинается самая настоящая молекулярка, со всеми вытекающими вроде изучения того как специфические замены отдельных аминокислот могут влиять на перенос (или научно говоря - транслокацию) дофамина с котранспортом ионов натрия и хлора из синаптической щели в аксон нейрона. Механизм работы DAT достаточно умудренный, что у вашего покорного слуги аж начались флешбеки о том, как он изучал в деталях механизмы элонгации синтеза белка на рибосомах. Деталями опять же не хочу нагружать. Всё есть в статье, а также ссылках в самой статьи. Так что рекомендую особенно любопытным товарищам самим ознакомится с этим.
Ну а теперь перейдём к самой важной и интересной части для нас. Как оно все работает таки. Молекула кокаина/метилфенидата прикрепляется к аллостерическому сайту на DAT, в отличии от релизеров/ингибиторов которые прикрепляются к тому же сайту куда прикрепляется и дофамин. Это в свою очередь приводит к тому что трёхмерная конфигурация белка DAT изменяется и теперь начинает делать все наоборот - выпускать дофамин наружу из пресинаптического нейрона.
Да, здесь надо уточнить важный момент. Чтобы наш с вами дофамин начал действительно течь из пресинаптического нейрона после всех махинаций с "обратным агонистом" DAT, нужен важный момент - деполяризация пресинаптического нейрона, которая обуславливается потенциал-зависимыми натриевыми каналами. Если перефразировать более простыми для обывателя языком - то увеличенный выброс дофамина в синаптическую щель будет происходить только при активации пресинаптического нейрона, а не как у релизеров, которая происходит независимо от этого.
Ах да, из-за того что молекула метилфенидата/кокаина из-за своего размера не пролазит в клетку через DAT, то следовательно она также, в отличии от амфетаминов, не высвобождает дополнительные нейромедиаторы из синаптических везикул через VMAT2. С другой стороны, некоторые релизеры тоже этого не делают вроде тех же катинонов, о которых я уже писал ранее.
Итак подводим следующие итоги: психостимуляторы кокаин и метилфенидат имеют абсолютно новый и уникальный механизм в увеличении концентрации дофамина в щели, который отличается и от привычных релизеров и от ингибиторов обратного захвата. Они вызывают потенциал зависимымий сильный выброс дофамина через дофаминовый транспортёр, заставляя его работать "наоборот".
Остаётся открытым вопрос здесь о влиянии данных лигандов на другие типы белков-транспортеров: норадреналинового (кокаин, метилфенидат) и серотонинового (кокаин). Автор статьи подозревает что их постигает та же участь.
Хочу ещё добавить от себя следующую вещь: автор ограничивается анализом только "классических" психостимуляторов с "якобы ингибиторной" природой ввиду понятных на то причин - по ним есть достаточное количество научных исследований как in vitro, так in vivo. Следовательно, он не затрагивает более новые дизайнерские классы веществ. Я же рискну быть более смелым и сделаю дерзкое предположение о том, что механизм действия целого ряда пировалеронов (MDPV, A-PVP, Naphyrone) основан на том же самом механизме с той лишь разницей, что аффиность у них к тому самому аллостерическому сайту на DAT куда выше классики. Надеюсь, мой любимый подписчик вспомнит меня когда вдруг по чистой случайности наткнется на статью про это.
Спасибо, за внимание! Ваш DrugsNerd