Стресс в раннем возрасте приводит к нарушениям оси кишечник-мозг, связанным с психическим состоянием

Детский и подростковый возраст у человека включает ряд критических периодов для формирования ряда функциональных систем организма, в том числе играющих важную роль в устойчивости организма к стрессу и предрасположенности к различным психическим расстройствам. Поэтому стрессорные воздействия в этом возрасте, особенно в раннем детстве (early-life stress, ELS, по-другому early-life adversity ELA) могут иметь серьезные отдаленные последствия. Механизмы патологического эффекта ELS включают прямое нарушение созревания мозговых структур, изменение гормонального и иммунного статуса и перестройки кишечного микробиома и оси кишечник-мозг.

Кишечник и мозг связаны двусторонними связями, и важная роль ELS была показана в патогенезе ожирения, синдрома воспаленного кишечника, многих метаболических и воспалительным нарушений. На уровне поведения ELS является фактором риска развития гипервозбудимости и импульсивности, подавленного настроения и сложностей в эмоциональном контроле [1, 2]. На нейроанатомическом уровне у подростков, усыновленных/удочеренных из приютов, были обнаружено снижение объема префронтальной коры и гиппокампа, играющих ключевую роль в развитии многих психических расстройств [3]. ELS также коррелировал с составом кишечной микробиоты как у детей, так и у беременных женщин [4, 5]. Многочисленные эксперименты на животных, в том числе с использованием трансплантации кишечных бактерий от мышей, подвергшихся ELS, мышам со стерильным кишечником [6, 7], убедительно показывают важнейшую роль кишечной микробиоты в долгосрочных эффектах детского стресса. При этом аналогичные исследования на людях практически отсутствуют, и большой шаг в этой области сделала команда из Калифорнийского Университета в Лос-Анжелесе (UCLA) в работе Early life adversity predicts brain-gut alterations associated with increased stress and mood, опубликованной в ноябрбском номере журнала Neurobiology of Stress.

Две группы, изучающие микробиом и стресс, провели исследования 128 здоровых волонтеров без экстремальных физических нагрузок, курения и употреблениия наркотических веществ и психофармакологических препаратов, антибиотиков и пробиотиков за предшествующие 3 месяца. Женщины входили в выборку только в возрасте до менопаузы и только в фолликулярной фазе менструального цикла с низким уровнем эстрадиола (что достаточно редко встречается в клинических исследованиях). ELS оценивали по опроснику из 27 вопросов про травмы, физические наказания, эмоциональный и сексуальный абьюз. По результатам опроса вычислялся индекс ELS и выборка делилась на две группы с низким и высоким уровнем ELS. Другие опросники оценивали уровень депрессии и тревоги и анализировали рацион (западная, средиземноморская/растительная или другая диета). У испытуемых собирали образцы кала для бактериального и метаболического анализа, а активность мозговых структур исследовали методом фМРТ.

Группа с высоким индексом ELS имела более высокий уровень тревожности (но не депрессии) и ИМТ (что еще раз подтверждает риск развития ожирения), при этом рацион не отличался. Хотя видовое разнообразие кишечной микробиоты не различалась между группами (в отличие от многих предыдущих исследований), различия были обнаружены для кишечного метаболизма. Из 207 проанализированных метаболитов в образцах кала 37 показали связь с уровнем ELS. Проведенный факторный анализ (а точнее partial least squares discriminant analysis) позволил объединить их в два наиболее значимых фактора, по значениям которых образцы объединились в две группы, соответствующие низкому и высокому индексу ELS.

После поправки на множественные сравнения достоверными оказались различия по четырем метаболитам, относящимся к разным метаболическим процессам - метаболизму глутамата, глутатиона (важный элемент антиоксидантной защиты), цикла трикарбоновых кислот (он же цикл Кребса, ключевой процесс энергетического метаболизма) и мочевой кислоты (также связана с энергетическим метаболизмом, а также воспалением). Содержание всех четырех метаболитов оказалось сниженным примерно вдвое в группе с высоким уровнем ELS. Все эти метаболические пути участвуют в регуляции уровня окислительного стресса - фактора, инициирующего локальное и системное воспаление, лежащее в основе множества вегетативных, неврологических и психических нарушений. Прямая связь ELS с окислительным стрессом, старением и гибелью клеток была ранее показана в экспериментах. Кроме того, важную роль может играть изменение метаболизма глутамата - основного возбуждающего нейромедиатора в мозге, избыток которого лежит в основе эпилепсии, шизофрении и, отчасти, депрессии [9]. Содержание метаболитов также коррелировало с уровнем тревожности и депрессии и со значением индекса массы тела, однако, авторы указывают, что оно измерялось в образцах кала, а не в крови, так что выводы и прямом влиянии данных веществ на мозг стоит делать с осторожностью.

Анализ функциональных связей между разными отделами мозга с последующим вычленением двух наиболее значимых факторов также выявил группировку значений в дву группы, соответствующих уровню ELS. Достоверно отличающимися оказались 10 пар областей мозга. Сниженная связь в системе самосознания (default mode network) может приводить к усилению тревожности, нарушению социального поведения и самоощущения. Ослабление взаимодействия систем эмоциональных реакций и пищевого поведения может приводить к усилению аппетита и ожирению, наблюдающихся в группе с высоким уровнем ELS. Усиление связи между сенсомоторными и вегетативными областями может также выражаться в усиленной тревожности, при этом предыдущие исследования показали, что эта взаимосвязь улучшается при приеме пробиотиков [10, 11]. С другой стороны, взаимосвязь систем сенсомоторного контроля, эмоционального контроля и насышения коррелировала с разнообразием кишечной микробиоты и когнитивными функциями у детей [12].

Исследование раскрывает новые детали роли стресса в детстве на метаболические и психические нарушения во взрослом возрасте, в том числе показывая ключевую роль кишечной микробиоты в этой взаимосвязи. По словам авторов, в дальнейших исследованиях стоит уделить больше внимания половым различиям (в том числе более точно оценивать стадию цикла по уровню гормонов) и возрастной динамике (в данном исследовании выборка включала всех испытуемых старше 18 лет, кроме того возраст детского стресса также различался). Авторы исключили из выборки всех потенциальных испытуемых с симптомами ментальных расстройств, при этом в дальнейших исследованиях интересна именно роль ELS в развитии психических нарушений. Для выявления строгой причинно-следственной связи необходимо проводить лонгитюдные исследования, прослеживая судьбу детей, подвергшихся стрессу.