Опиоидные антагонисты в лечении депрессии
Во время недавнего психонейрофармакологического конгресса ECNP в Милане я зашел на выставку компаний-спонсоров в гости к Johnson & Johnson. Именно эта компания продает эскетамин (справато) для лечения депрессии, так что меня она интересует в плане возможного трудоустройства. Я пообщался с сотрудниками на предмет проводящихся клинических испытаний, и одно из направлений исследований компании - антагонисты (частичные блокаторы) каппа-опиодных рецепторов, один из которых, атикапрант, уже проходит 3 фазу. Позже оказалось, что компания Neumora испытывает другой каппа-опиоидный антагонист, навакапрант, также дошедший до 3 фазы.
Опиоидная система никогда не была в фокусе моего пристального внимания, так что о ее участии в чем-то кроме боли и наркотической зависимости я особо не знал. Что ж, появился повод разобраться самому и вам заодно рассказать, тем более, что буквально этим летом вышел систематический обзор исследований этих самых каппа-опиоидных антагонистов для лечения депрессии. Впрочем, перед этим стоит понять, какую же роль играет эндоопиоидная система в патогенезе депрессии - на этот счет тоже есть хороший обзор 2019 года.
Опиоидная система, прежде всего, участвует в регуляции болевой чувствительности, входя также в систему внутреннего подкрепления. При этом эпидемиологические данные [1] свидетельствуют, что 16% американцев с депрессией принимают 51% всех медицинских опиоидов, внося значительный вклад в опиоидных кризис. Поэтому неудивительно, что опиоидная система привлекает такое внимание с точки зрения лечения депрессии. Опиоидные рецепторы мозга разделяют на три группы - мю, дельта и каппа, они особенно многочисленны в лимбических областях мозга, и кроме болевой чувствительности вовлечены в формирование эмоций и патогенез тревожных и депрессивных расстройств.
Эндогенные опиоиды эндорфины и энкефалины связываются со всеми тремя типами, регулируя, в первую очередь, болевую чувствительность [2]. Морфин и другие опиаты действуют, в основном, на мю-рецепторы, опосредующие чувство эйфории - их особенно много в дофаминовых нейронах стриатума. Кроме того, они участвуют в регуляции аппетита, полового и социального поведения - так, полиморфизм гена мю-рецептора оказался связан с тяжестью восприятия социального отвержения и остракизма [3]. Энкефалины действуют также на дельта-рецепторы, оказывая противотревожное действие - эти рецепторы особенно многочисленны в миндалине (центр страха и агрессии), а также в гиппокампе (центр памяти и пространственной ориентации, а также многих эмоций) и неокортексе. С каппа-рецепторами рецепторами связывается другой эндогенный опиоид, динорфин, а также многие опиаты. Четвертый тип опиоидных рецепторов называется орфантин FQ/ноцицептиновый рецептор (NOP), но про его функции пока известно немного.
Эксперименты на грызунах давно показали, что активация мю-рецепторов (морфином, кодеином, метадоном, бупренорфином) оказывает антидепрессивный эффект [4] - снижает признаки отчаяния в тесте вынужденного плавания (о том, как исследуют депрессию и другие психические расстройства на мышах и крысах, я подробно писал тут). Блокада мю-рецепторов налоксоном стирает этот эффект, показывая, что он опосредуется опиоидной системой [5]. Полиморфизм генов мю-рецепторов у людей может влиять на эффективность антидепрессантов [6].
Аналогичным образом, введение энкефалинов мышам оказывало антидепрессивный эффект, в от время как мыши, мутантные по дельта-рецепторам демонстрируют депресивноподобное поведение - своим опиоидам не с чем связаться для поднятия настроения [7]. Однако, очевидно, что опиоиды, действующие на мю-рецепторы, не имеют клинических перспектив использования для лечения депрессии из-за быстрого формирования сильной зависимости, хотя в 1970х-80х проводились клинические испытания бета-эндорфина [8], кодеина [9], метадона и морфина [10].
Каппа-рецепторы долгое время оставались самой слабо изученной группой, но именно они оказались в фокусе внимания исследователей депрессии. Еще в 1990х перспективными выглядели клинические испытания бупренорфина [11] - с мю-рецепторами он связывается гораздо слабее остальных опиоидных агонистов (активаторов), но в дополнение подавляет работу каппа-рецепторов. Препарат снижал депрессивные симптомы у добровольцев в дозах, недостаточных для эйфории или наркотического "опьянения" [12]. В клиническом испытании 2016 года бупренорфин снижал острые суицидальные мысли у пациентов с депрессией и пограничным расстройством личности [13].
Самых внимательных читателей, возможно, с самого начала статьи мучает вопрос: если активация опиоидных рецепторов агонистами приводит к эйфории и противотревожному эффекту, то почему в заголовке статьи наоборот заявлены подавляющие их антагонисты? Оказалось, что каппа-рецепторы опосредуют ровно противоположный эффект - их активация связана с негативными эмоциями и подавленным настроением [14], а блокада напротив снижала депрессивноподобные симптомы у крыс [15]. И вот тут-то ученые и решили присмотреться к ним поближе.
========================================
минутка молекулярной нейробиологии для самых любознательных
Каппа-рецепторы (так же как и мю-рецепторы) особенно плотно расположены в на дофаминовых нейронах стриатума (прилежащее ядро, nucleus accumbens), покрышки среднего мозга (VTA) и префронтальной коры [обзор 16] - именно модуляция дофаминовой системы играет центральную роль в формировании наркотической зависимости. Но мю- и дельта-рецепторы активируют систему внутриклеточной сигнализации через Gs-белки ("стимулирующие"), в то время как каппа-рецепторы, наоборот, тормозят эти процессы через Gi-белки ("ингибирующие"). Про рецепторы, сопряженные с G-белками, можно посмотреть, например, здесь, про все типы клеточных рецепторов - здесь (заведующий нашей кафедры А.Г. Марков) и здесь (мой любимый Osmosis). Поэтому эндогенные опиоиды и опиоидные наркотики, действующие на возбуждающие мю- и дельта-рецепторы, усиливают дофаминовую передачу в системе внутреннего подкрепления, приводя к эйфории. Активация же тормозных каппа-рецепторов приводит к противоположному эффекту на настроение.
========================================
Каппа-рецепторы обнаружены не только на дофаминовых, но и на серотониновых нейронах стриатума, а также в ядре шва - главной серотонивой структуре мозга. Участие серотонина делает каппа-рецепторы еще более перспективной мишенью для лечения депрессии. Среди эффектов активации каппа-рецепторов - увеличение плотность транспортеров серотонина SERT в мембранах нейронов [17]. SERT удаляет из синапса серотонин, и именно его ингибируют антидепрессанты класса СИОЗС (SSRI). Значит, антагонисты каппа-рецепторов могут тоже тормозить обратный захват серотонина, оказывая антидепрессивный эффект.
В экспериментах на крысах введение агонистов и антагонистов каппа-рецепторов соответственно усиливало [18] и снижало [19] депрессивноподобное поведение - отчаяние в тесте вынужденного плавания и выученную беспомощность, а так же улучшало симптомы, вызванные хроническим стрессом [20]. Мутация в гене динорфина (основного агониста каппа-рецепторов в организме) оказывала на мышей антидепрессивный эффект, аналогичный введению антагонистов [21] - свой собственный динорфин больше не мог портить мышам настроение. Кроме того, содержание динорфина в стриатуме различалось у крыс, чувствительных и устойчивых с хроническому стрессу [22].
С этим теоретическим бэкграундом возвращаемся к атикапранту, навакапранту и их доклиническим и клиническим испытаниям, суммированным в недавнем обзоре. В моделях стресса на мышах [23], крысах [24] и макаках-резусах [25] оба препарата показали достоверное снижение эмоциональных (тревожность, отчаяние и ангедония) и когнитивных нарушений, что позволило обеим компаниями перейти к клиническим испытаниям.
Эффективность каппа-антагонистов для лечения депрессии оценивалась в трех клинических испытаниях (КИ) 2 фазы (двух для атикапранта и одного для навакапранта). В первом КИ [26] атикапрант принимали 45 испытуемых (и 44 плацебо) в течение 8 недель, в результате чего у них снизилась ангедония (сниженное стремление получать удовольствие по шкале SHAPS, Snaith–Hamilton Pleasure Scale) и улучшилась активация прилежащего ядра в (центр положительного подкрепления и мотивации, см. выше) в нейроэкономических экспериментах (стремление выиграть деньги). Второе КИ [27] оценивало эффективность атикапранта в качестве добавки к классическим антидепрессантам СИОЗС/СИОЗСиН (SSRI/SNRI) при приеме в течение 6 недель (169 испытуемых - 85 атикапрант, 84 плацебо). Комбинация более эффективно, чем классические антидепрессанты снижала депрессивные (MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга) и когнитивные симптомы, ангедонию и тревогу. Наконец, единственное КИ 8-недельного приема навакапранта [28] с участием 204 испытуемых (102 навакапрант, 102 плацебо) также показало улучшение депрессии (по шкале Гамильтона, HAMD-17) и ангедонии (по шкале SHAPS), причем не только через 8 недель, но и уже через 4 недели. КИ также показали низкую частоту и тяжесть побочных эффектов - авторы обзора связывают это с высокой специфичностью обоих веществ, практически не связывающихся с мю- и дельта-рецепторами.
Johnson & Johnson начинает сразу три КИ 3 фазы атикпранта в качестве дополнения к классическим антидепрессантам: VENTURA-1 и VENTURA-2, а также VENTURA-LТ для пожилых пациентов с депрессией. Neumora начинает два (1, 2) КИ 3 фазы навакапранта в качестве единственного лечения депрессии. Будем ждать обнадеживающих новостей!