Новые подходы к лечению депрессии
Илья Смоленский, кандидат биологических наук, постдок Университета Базеля, Швейцария.
Телеграм-канал "Молекулярная психиатрия"
В начале года в главном медицинском научном журнале The Lancet вышел большой обзор "Novel and emerging treatments for major depression" от команды известных психиатров из Лондона, Бирмингема и Стэнфорда. Сегодня 10 октября - Всемирный день психического здоровья, по такому случаю я решил пересказать его с несколькими пояснениями и уточнениями для широкой аудитории.
Как известно, около трети пациентов с депрессией не помогают существующие сегодня антидепрессанты, поэтому усилия сотен лабораторий и больниц по всему миру направлены на разработку новых методик лечения. С появления ныне классических селективных ингибиторов захвата серотонина (SSRI), (а еще норадреналина (NRI) и их обоих (SNRI)) в 1980-х в основном появляются только новые чуть улучшенные представители этих классов. Единственные настоящие прорывы за прошедшие 40 лет - регистрация FDA в 2020 году блокатора глутаматных NMDA рецепторов эскетамина для тяжелой депрессии с риском суицида и брексанолона (синтетический аллопрегненалон, агонист ГАМК-А рецепторов) для послеродовой депрессии. В то же время в доклинических (на животных) и клинических испытаниях исследуется множество фармакологических и нефармакологических подходов к лечению фармакорезистентной депрессии. В своем обзоре авторы описывают как результаты испытаний, так и биологические механизмы действия различных методов.
Дисклеймер: это пересказ обзора в научном журнале, лечение всегда должен назначать врач, исходя из симптомов и анамнеза. Не занимайтесь самолечением.
Глутамат (глутаминовая кислота) - это не только одна из базовых аминокислот в белках, но и главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе человека и других млекопитающих. Прямое возбуждающее воздействие он в основном оказывает через два типа глутаматных рецепторов - NMDA и АМРА, а тонкое регулирование работы нейронов - через множество изоформ метаботропных глутаматных рецепторов mGluR. Изучение роли глутаматной системы в патогенезе депрессии привело к открытию Ronald Duman эффективности блокатора NMDA рецепторов кетамина в качестве быстродействующего антидепрессанта [1]. Сам кетамин вызывает множество побочных эффектов, поэтому разрешение на использование в клинике в 2019 получил его зеркальный изомер эскетамин, хотя клинические испытания с внутривенным введением кетамина пациентам с депрессией продолжают проводиться. Авторы обзора указывают, что хотя уже есть мета-анализы клинических испытаний кетамина и эскетамина для лечения депрессии, их результаты вызывают много вопросов - прежде всего, как это часто бывает, к выборке [2]. Каким конкретно пациентам с депрессией необходимо лечение кетамином/эскетамином - вот пока ключевой вопрос.
Тоже действует как блокатор (правда частичный) NMDA рецепторов, но вдобавок еще подавляет работу транспортеров серотонина и норадреналина (мишени классических антидепрессантов). Правда используется декстрометорфан не самостоятельно, а как дополнение к бупропиону (довольно старый антидепрессант со множеством мишеней) [3] - именно в такой комбинации в августе 2022 года FDA разрешила применять его для лечения депрессии.
Зеркальный изомер метадона тоже проявляет слабую активность как блокатор NMDA рецепторов, при этом не несет серьезных рисков формирования опиоидной зависимости. Пока его эффективность показана лишь в одном клиническом испытании 2 фазы среди пациентов, которым не помогали SSRI, SNRI и бупропион [4]. Ждем больших клинических испытаний 3 фазы.
Транскраниальная магнитная стимуляция
ТМС - метод неинвазивной стимуляции определенных структур головного мозга магнитым полем, не требующий наркоза. Приложение магнитного поля изменяет процессы нейрональной возбудимости между корковыми и подкорковыми структурами. Основными мишенями ТМС являются левая дорсолатеральная префронтальная кора (хорошо известно, что ее активность снижена при депрессии, в особенности фармакорезистентной) и правая префронтальная кора (она, напротив, бывает гиперактивна у пациентов с депрессией). Ритмическая ТМС (рТМС, repetetive TMS, rTMS) включает ежежневные 30-45-минутные сеансы в течение как минимум 4 недель [5]. Эффект плацебо у ТМС достаточно сильный, но ниже у людей с тяжелой депрессией и не зависит от пола и возраста. Хотя протоколы ТМС сильно различаются между исследованиями, мета-анализы показывают довольно высокую ее эффективность в лечении депрессии, впрочем уступающую эффективности электросудорожной терапии (ЕСТ) [6]. Побочные эффекты ТМС включают головную боль и дискомфорт поверхности головы, а также усталость, боль, головокружение, бессонницу, проблемы с глазами, ушами и пищеварением. Некоторые исследования показывают, что применение ТМС при биполярном расстройстве может влиять на переход между депрессивной и маниакальной/гипоманиакальной стадиями (как и антидепрессанты). Клинические испытания показывали, что эффект ТМС держится в течение года у 46% из 247 пациентов, в особенности у женщин. Сопутствующие тревожные симптомы ухудшают прогноз эффектовности ТМС.
Важно отметить хорошие результаты ТМС в лечении гериатрической (у людей старше 65) [7] и до/послеродовой (peripartum) депрессии [8] - в этих группах особенно важны немедикаментозные методы - у пожилых пациентов может быть неожиданное взаимодействие лекарств, а у беременных и кормящих женщин - влияние на плод и младенца.
Транскраниальная электростимуляция
Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) включает приложение разнозаряженных электродов (анода и катода) к скальпу головы. Лечение обычно составляет 5-10 стимуляций в день длительностью курса до 6 недель. Как и у ТМС, этот метод обладает высоким эффектом плацебо, но мета-анализ 9 клинических испытаний с 572 испытуемыми показал достоверное улучшение симптомов и доли ремиссии у пациентов с депрессией [9]. В целом, метод считается безопасным и переносится хорошо, описаны единичные случаи судорог (предшествующая эпилепсия) и психотических эпизодов при униполярной депрессии.
DBS (deep brain stimulation) - это нейрохирургический метод лечения тяжелой депрессии. В различных исследованиях оценивалась эффективность стимуляции областей мозга, ключевых для эмоциональных и мотивационных процессов - вентрального стриатума (прилежащее ядро, nucleus accumbens) и поясной извилины (subcallosal cingulate gyrus). Результаты показывают возможный эффект, но количества и качества клинических испытаний пока недостаточно [10].
Когнитивные нарушения, включая проблемы с эпизодической памятью, обучением, концентрацией внимания и решением логических задач, встречаются у многих пациентов с депрессией. Результаты исследований предполагают важную роль основного тормозного нейромедиатора мозга гаммааминомаслянной кислоты (ГАМК) в когнитивных симптомах депрессии [11].
Второй революционер в лечении депрессии, брексанолон, с химической точки зрения является искусственно синтезированным аллопрегненалоном. Этот метаболит прогестерона активирует синаптические и внесинаптические ГАМК-А рецепторы. Гормональные изменения во время беременности и после родов затрагивают и баланс нейроактивных стероидов мозга, что наряду с психологическими факторами усиливает риск развития послеродовой депрессии [12]. Примечательно, что несмотря на сходные нейрогормональные механизмы послеродовой депрессии и предменструального дисфорического расстройства (PMDD), клинические испытания не подтверждают эффективность брексанолона и аналогичных препаратов в лечении PMDD [13].
Противовоспалительные препараты
Важная роль воспалительных процессов в патогенезе депрессии стала активно обсуждаться лишь в самом конце ХХ века, когда Michael Maes сформулировал воспалительную гипотезу депрессии в 1995 году [14]. К настоящему моменту накоплен громный массив исследований, показывающий, что у части пациентов с депрессией (но не у всех!) повышено содержание в крови факторов воспаления - С-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа и интерлейкина-6 [15]. Многочисленные клинические испытания противовоспалительных препаратов (прежде всего, миноциклина и инфликсимаба) показывают, что они эффективны в лечении депрессивных симптомов лишь у тех пациентов, у которых есть повышенное воспаление (обычно определяемое по содержанию С-реактивного белка в крови больше 3 мг/л) [15].
Использование препаратов с психотропными и наркотическими свойствами (прежде всего психоделиков и каннабиноидов) в лечении психических расстройств неизменно приковывает много внимания и порождает горячие споры. Вообще-то многие известные психоделики (лизергид, псилоцибин, диметилтриптамин, мескалин) разрабатывались в 1960-х годах именно как психофармакологические препараты. Но обнаруженние пагубного влияния на организм и развития наркотической зависимости заставило регулирующие органы внести их в список запрещенных веществ и их исследования в основном были сосредоточены на изучении и лечении зависимостей.
Основной мишенью действия психоделиков является активация серотониновых рецепторы 5-HT2A подтипа, хотя психоделики также связываются с другими рецепторами серотонина, дофамина и норадреналина [16]. 5-НТ2А рецепторами особенно богата зрительная кора (этим обусловлены зрительные галлюцинации) и префронтальная кора (важная для мотивации, эмоций и волевого контроля). Предполагается, что ключевым механизмом антидепрессивного эффекта психоделиков является модуляция нейропластичности, то есть работа синаптической передачи между нейронами. Клинические испытания южноамериканского психоделика аяуйаски показали улучшение симптомов уже после 7 дней приема [17]. 20 пациентов с фармакорезистентной депрессией продемонстрировали улучшение симптомов спустя 1 и 5 недель, 3 и 6 месяцев [18]. Мета-анализ 7 клинических испытаний со 136 испытуемыми (довольно мало для мета-анализа) показал хорошую эффективность псилоцибина в быстром снижении симптомов депрессии [19]. Авторы отмечают особенную эффективность при вторичной депрессии, вызванной угрожающими жизни обстоятельствами, такими как онкологические заболевания.
Испытуемые обычно хорошо переносят прием психоделиков, которые сопровождается психообразованием о возможных эффектах, длящихся около 8 часов. Несмотря на большие ожидания от психоделиков в лечении депрессии, пока проведено лишь несколько больших РКИ 2 и 3 фазы для объективной оценки их эффективности.
Это новая методика использования инфракрасного излучения и красного света, который предположительно может поглощаться кожей головы и активировать фоточувствительные митохондрии [20]. Некоторые исследования обнаруживают эффективность в снижении симптомов депрессии, но почти во всех отсутствует контрольная группа.
Одна из ключевых проблем разработки новых методов лечения депрессии (и других психических расстройств) - сильная гетерогенность выборки. Пациенты с одинаковым диагнозом могут иметь совергенно разные симптомы, поэтому новые исследования и клинические испытания должны включать стратификацию пациентов на более гомогенные подгруппы со схожими симптомами - воспаление, повышенные/сниженные аппетит и масса тела, гормональные изменения. С другой стороны, необходимо продолжать разработку объективных психологических и нейробиологических показателей, позволяющих более персонализированно подобрать максимально эффективное лечение. Здесь большая надежда на data science и модели эффективности лечения, прогнозы выздоровления и ремиссии.
Еще одной задачей является анализ факторов, влияющих не только на эффективность снижения симптомов, но и на устойчивость терапевтичесого эффекта и длительность ремиссии. Быстрое действие кетамина может спасти жизнь, но достаточно ли его влияния на мозг для стойкой ремиссии или после экстренного использования быстродействубщих антидепрессантов стоит перейти на классические? Приводит ли длительное использование кетамина и психоделиков к развитию резистентности и необходимости повышать дозу? Велик ли риск возвращения симптомов после отмены препаратов? Для ответа на эти вопросы необходимы масштабные долгосрочные исследования (например 4 фаза после выхода препарата на рынок).
Доклинические и клинические испытания проходят в строго контролируемых условиях, поэтому до массового применения в практике остается загадкой потенциальное взаимодействие нового препарата с другими лекарствами и физиологическими показателями организма. Воспалительны процессы в организме влияют на метаболизм глутамата - как это влияет на эффективность кетамина?
Большинство клинических испытаний проводятся на взрослых испытуемых, поэтому эффективность нового препарата среди других возрастных групп - детей, подростков и пожилых, может отличаться. Продолжающееся развитие мозга, половое созревание, старение - все эти процессы могут влиять на действие и эффективность лекарств, изучить это также удается в основном лишь в постмаркетинговых исследованиях 4 фазы после выхода препарата на рынок.
Кроме того, нефармакологические методы не так просты в применении как лекарства - нужно специальное оборудование для ТМС и DBS. Но и новые подходы к использованию лекарств требуют пересмотра сложившихся практик - проведение дополнительных анализов, стратификация пациентов на более узкие категории.
Наконец, вызывает опасения перспектива применения веществ с потенциалом для наркотического использования. Хотя в лечении депрессии применяются значительно более низкие дозы, их использование все равно требует более сложной организации для строгого контроля.
После долгих лет без прорывов в лечении депрессии последние годы дали множество эффективных или потенциально эффективных лекарств. Важной особенностью стало появление быстродействующих антидепрессантов, эффект которых проявляется уже после первых приемов. Для трети фармакорезистентных пациентов из 300 миллионов людей с депрессией, появилась новая надежда.