Генетика психических расстройств
В течение жизни хотя бы одно психическое расстройство диагностируется у половины населения Земли, а у многих обнаруживается несколько, что усложняет их диагностику и лечение. Стремительное развитие генетики и GWAS-исследований (genome-wide association studies - полногеномные исследования ассоциаций) обнаружило сотни полиморфизмов (аллелей) в генах, связанных с развитием психических расстройств, причем большинство из них - сразу с несколькими расстройствами. Сотни психиатров, нейробиологов и генетиков со всего мира объединились в Psychiatric Genomics Consortium с рабочими группами для каждого расстройства. В декабре 2025 года в журнале Nature вышло вышло третье огромное исследование с участием нескольких сотен (!) участников консорциума (ChatGPT насчитал 579), посвященное анализу генетической природы 14 психических расстройств:
синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)
расстройств аутистического спектра (РАС)
обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР)
посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)
генерализованного тревожного расстройства (ГТР)
Для большинства расстройств достаточные выборки (а всего проанализировано около миллиона пациентов) набираются только среди пациентов европейского происхождения, хотя для депрессии, шизофрении, ПТСР и некоторых зависимостей авторы отдельно проанализировали выборки с азиатским и африканским происхождением. Предварительные (и очень ограниченные) данные показывают, что генетика шизофрении примерно одинакова среди трех популяций, а вот для депрессии и ПТСР может немного различаться. Далее авторы анализировали результаты очень мудреными статистическими методами, в которых я ничего не понимаю (к статье прилагается 50 страниц сопроводительного материала онлайн), но постарался разобраться в их выводах.
Корреляция с генетическими полиморфизмами позволила объединить 14 расстройств в 5 групп с общим генетическим бэкграундом:
- Компульсивные расстройства (анорексия (AN), ОКР (OCD), синдром Туретта (TS))
- Психотические расстройства (шизофрения (SCZ), БР (BIP)) - некорректный, но удобный термин, в статье просто SB. Шизофрения и БР почти никогда не диагностируются одновременно, тем неожиданнее их объединение в одну генетическую категорию.
- Расстройства развития (РАС (ASD), СДВГ (ADHD))
- Аффективные (интернализирующие) расстройства (депрессия (MDD), тревожность (GAD), ПТСР (PTSD))
- Химические зависимости (алкогольная (AUD), никотиновая (NIC), опиоидная (OUD), каннабиноидная (CUD))
В таблице слева видно, что большинство расстройств коррелируют с генетическими полиморфизмами из других категорий, но в большинстве случаев одна явно доминирует. В круговых диаграммах справа фиолетовым цветом показано доля генетического вклада полиморфизмов из других категорий. У ОКР и аффективных расстройств (депрессии, тревоги, ПТСР) пересечение с другими категориями минимальное (от 1-6% до 17%), в то время как у анорексии и синдрома Туретта оно больше 2/3. На нижнем рисунке добавлен желтый цвет, обозначающий р-фактор - так авторы обозначили общий неспецифический генетический вклад в развитие всех психических расстройств.
Далее авторы проанализировали генетическую связь пяти категорий расстройств с различными психиатрическими факторами. Семейный доход и интеллект в детстве коррелировал только с аффективными расстройствами и зависимостями, а вот интеллект во взрослом возрасте коррелировал только в развитием химических зависимостей. Склонность к риску коррелировала с развитием психотических расстройств и зависимостей. Чувствительность к стрессу, невротизм, суицидальные мысли и попытки, агрессия и одиночество в той или иной степени коррелировали со всеми пятью группами расстройств. Корреляция химических зависимостей с широким спектром генетических поведенческих черт отражает низкую долю уникального генетического профиля этой группы расстройств, о которой говорилось выше:
Анализ всего многообразия генетических полиморфизмов, ассоциированных с различными различными психическими расстройствами, показал, какие из них наиболее тесно связаны генетически - это ожидаемо соседи по категории, депрессия и ПТСР (88 полиморфизмов), шизофрения и БР (40 полиморфизмов), но неожиданно самая тесная связь обнаружилась между депрессией и анорексией (113 полиморфизмов). Всего с хотя бы одной из пяти групп расстройств было ассоциировано 238 локусов (участков генома), еще 412 локусов оказались связаны только с одной категорией.
Наконец, финальная часть работы посвящена конкретным генам, участвующим в развитии различным психическим расстройствам. Особенно высокий вклад в риск их развития вносят гены развития нервной системы, ранее уже ассоциированные с риском РАС и задержек развития. Для химических зависимостей предсказуемо риск развития был связан с генами алкогольдегидрогеназы (фермент, метаболизирующий этанол) для алкогольной зависимости и с генами никотиновых рецепторов ацетилхолина для никотиновой зависимости. Для психотических расстройств особенно важными оказались гены, регулирующие пренатальное развитие (рисунок С) как тормозных интернейронов (отмечены коричневым), так 7 типов возбуждающих нейронов (отмечены зеленым). Для аффективных расстройств гены пренатального развития возбуждающих нейронов тоже играли важную роль, но не такую, как для психотических. Примечательно, что среди генов, работающих во взрослом мозге (рисунок D), с развитием психических расстройств (неспецифический р-фактор) оказались связаны гены, работающие не в нейронах, а в нейроглии - "вспомогательных" (не проводящих электрические импульсы) клетках нервной системы, в первую очередь олигодендроцитов, формирующих миелиновые оболочки нейронов, обеспечивающие быструю передачу сигнала (аналог резиновой изоляции электрического провода):
Уникальными для психотических расстройств (голубые столбики) стали гены, работающие в возбуждающих нейронах гиппокампа, в то время как для аффективных расстройств (оранжевые столбики) - гены созревания олигодендроцитов. Неспецифически с развитием психических расстройств (желтые столбики) были сильнее всего связаны гены тормозной ГАМКергической синаптической передачи, развития олигодендроцитов и нейронов транспорта в астроцитах (клетки, питающие нейроны и поддерживающие синаптический контакт), активности гиппокампа и префронтальной коры:
Главный вывод этой грандиозной работы - большинство психических расстройств вытекают из общей генетической предрасположенности к развитию психопатологий (р-фактор). Выявленные генетические полиморфизмы (варианты) связаны с большинством психических процессов - мышлением, сном, социальным поведением, социоэкономическими закономерностями. Развитие конкретных расстройств определяется конкретной комбинацией этих полиморфизмов, определяющими врожденный темперамент, невротизм, стрессоустойчивость, социальные черты с внешними факторами внутриутробного и раннего детского развития, стресса, питания и другими. Психические расстройства диагностируются исключительно по психологическим симптомам, которые трудно унифицировать и классифицировать, из-за чего многие пациенты получают за жизнь несколько разных диагнозов. Выявленная тесная генетическая связь может свидетельствовать об общих нейробиологических механизмах, а значит и о возможности использовать уже имеющиеся психофармакологические препараты для терапии других ментальных расстройств.