Серотонин, кишечная микробиота и мозг

Какая эндокринная железа в организме человека самая большая? Поджелудочная. А какой орган с эндокринной функцией самый большой? На самом деле, все внутренние органы выделяют широкий спектр биологически активных веществ, многие из которых можно считать гормонами - для этого они должны секретироваться в кровь, разноситься по организму и оказывать удаленный эффект. Поэтому в широком смысле самый большой эндокринный орган - это кишечник. В его стенках помимо основных всасывающих клеток-энтероцитов, есть большое разнообразие энтероэндокринных клеток, выделяющих в кровь широкий спектр гормонов кишечника. Многие из них координируют работу разных отделов и органов пищеварительной системы (холецистокинин, гастрин, мотилин, панкреатический полипептид, соматостатин, галанин). Другие также участвуют в регуляции пищевого поведения, усиливая (грелин) или подавляя (лептин, холецистокинин) аппетит и потребление пищи.

Серотонин

Достигая головного мозга через системный кровоток, с одной стороны, и воздействуя на нервные окончания автономной (вегетативной) нервной системы, с другой, кишечные гормоны могут принимать влиять на поведение и эмоции человека и участвовать в развитии психических расстройств. Наиболее яркий пример такого гормона - серотонин, который за пределами головного мозга выделяется, в основном, как раз стенкой кишечника (90% всего серотонина организма). В мозге серотонин в основном содержится в дорсальном ядре шва среднего мозга [1], но посылая проекции практически во все отделы мозга, участвует в системе внутреннего подкрепления, депрессии и накрозависимости, а также половом поведении, агрессии и сне [2].

Как в нейронах мозга и автономной нервной системы, так и в эндокринных клетках кишечника серотонин синтезируется из триптофана (одна из 20 белковых аминокислот). Синтез включает две реакции - гидроксилирование в 5-гидрокситриптофан и декарбоксилирование в 5-гидрокситриптамин - поэтому серотонин часто обозначают именно 5-НТ, а его многочисленные рецепторы 5-HT1 - 5-HT7. Триптофан поступает в организм в составе белков, а в чистом виде содержится в материнском молоке, повышая уровень серотонина в организме ребенка для нормального созревания нервной системы.

Кишечная микробиота

Клетки бактерий в кишечнике составляют 10% клеток нашего организма, но содержат в общей сложности в 150 раз больше генов. Микробиота формируется в ходе внутриутробного развития и в течение первых трех лет жизни ребенка, на ее состав влияют многие факторы пренатального развития. Многочисленные данные свидетельствуют, что состав кишечной микрофлоры может отличаться у людей, родившихся естественным путем (она ближе к вагинальной и фекальной микрофлоре матери) и путем кесарева сечения (больше похожа на кожную микрофлору) [3 - Nature, 2019]. Эти различия могут приводить к широкому спектру заболеваний, включая аллергии, астму и другие респираторные заболевания, сахарный диабет и ожирение, нервные и психические расстройства. Поэтому при рождении путем кесарева сечения рекомендуется кормление грудным молоком, прием пре- и пробиотиков, а также изучается эффективность прямого заселения вагинальной микрофлоры в кишечник младенца [4]. Аналогично, кесарево сечение используют для получения germ-free мышей и крыс со стерильным кишечником без микробиоты - их можно использовать для оценки ее роли в различных физиологических процессах и заболеваниях. Также им можно пересадить кал от других мышей, крыс или людей, что позволяет воспроизвести симптомы многих нарушений, включая депрессию [5].

Кишечник, микробиота и серотонин

Кишечные бактерии могут влиять на синтез и метаболизм серотонина через прямые и непрямые механизмы. Непрямой путь связан с активностью ферментов, метаболизирующих триптофан и серотонин, и таким образом, регулирует уровень серотонина в организме. Прямой путь связан с непосредственным синтезом триптофана и серотонина - такая способность была показана у некоторых бактерий (лактобактерии, кишечная палочка, энтерококки, стрептококки) в экспериментальных условиях, но ее физиологическая роль пока остается неясной.

Роль серотонина в работе иммунной системы позволяет связать его с воспалительными процессами в кишечнике при язвенном колите и болезни Крона. Серкетируемый эндокринными клетками кишечника серотонин действует на нервные окончания автономной нервной системы, что приводит к сильным болям в животе при рзличных кишечных заболеваниях. Хотя в этимологии синдрома раздраженного кишечника большую роль играет эмоциональное состояние человека, эффективность антидепрессантов может отчасти объясняться прямым действием на метаболизм серотонина в нервных и эндокринных клетках кишечника [6]. С другой стороны, действие антидепрессантов на периферические серотониновые рецепторы в кишечнике объясняет распространенные побочные эффекты антидепрессантов - тошноту, набор веса, кишечные расстройства [7].

Кишечник, серотонин и психические расстройства

У таких germ-free мышей обнаружили повышенный уровень серотонина и его метаболизма в крови и ряде мозговых структур, а повышенный уровень серотонина в ходе созревания плода является одним из механизмов развития расстройств аутистического спектра (РАС) [8]. Особенно интересно, что этот эффект сильнее выражен у самцов, в то время как РАС в 4 раза чаще встречается у мужчин [9]. Нарушение метаболизма серотонина при РАС во многом объяснет высокую частоту сопутствующих нарушений пищеварительной системы (рефлюкс, диарея, запор, пищевые аллергии) у 70% людей с РАС [10].

Хотя при депрессии уровень серотонина в лимбических структурах мозга (связанных с эмоциональными реакциями), наоборот, падает, любое значительное изменение баланса системы приводит к нарущению ее работы (в том числе из-за компенсаторного снижения плотности серотониновых рецепторов и чувствительности нейронов к серотонину).

Кроме серотониновой системы, отсутствие кишечной микрофлоры у germ-free мышей приводило к наружению оси «гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников» - ключевого механизма стрессорной реакции организма и развития постстрессовых тревожных и депрессивных расстройств. Последующее заселение бифидобактерий в стерильный кишечник приводило как к снижению уровня серотонина в мозге животных, так и нормализации гормональной регуляции.

Наряду с повышенным уровнем серотонина в лимбических структурах мозга, у germ-free мышей обнаружилось снижение тревожности, но усиление депрессивноподобного поведения. Как нейрохимические, так и поведенческие нарушения частично восстанавливались после заселения бифидобактерий и лактобактерий [11]. Ряд данных также указывает, что нарушение метаболизма серотонина при синдроме раздраженного кишечника может вносить вклад в нарушение памяти и внимания. Участие серотонина в социальном поведении вновь подчеркивает роль кишечной микрофлоры в патогенезе расстройств аутистического спектра.

Новые открытия в бурно развивающейся области microbiome-gut-brain axis вселяют надежду, что фармакологическое воздействие на кишечник и микробиоту приведет к разработке новых эффективных путей лечения различных нервных и психических расстройств.

Основной источник - обзор O'Mahony et al., 2015. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis