ИНСУЛИН В НОС
По классике, начну обзор с метаанализов.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10306194/
"Outcomes and clinical implications of intranasal insulin on cognition in humans: A systematic review and meta-analysis" (Wu et al., 2023)
Авторы рассказывают, как раньше считалось, что мозг "не чувствует" инсулин, но теперь ясно, что у мозга полно инсулиновых рецепторов, особенно в гиппокампе, коре, гипоталамусе. Это открывает интересные возможности: инсулин не только про глюкозу, но и про память, настроение и даже защиту нейронов. В частности, инсулин в нос (ИНИ) позволяет доставлять его в мозг, минуя кровь, избегая гипо.
Очень хорошо выстроен мост от классического понимания инсулина (только периферия) к новой концепции (инсулин как нейромодулятор). Есть ссылки на исследования по инсулинорезистентности мозга при деменции, шизофрении, депрессии и диабете. Вывод простой: если мозг «голодает» по инсулину, логично попробовать его «накормить» напрямую.
В количественный метаанализ были включены 29 исследований (объединённых в группу N = 1726) с участием здоровых людей, а также людей с болезнью Альцгеймера (БА)/лёгкими когнитивными нарушениями (ЛКН), психическими расстройствами, нарушениями обмена веществ и другими заболеваниями.
- Включены: здоровые (11), AD/MCI (12), психиатрия (4), метаболические (3), редкие патологии (2).
- Дозировки ИНИ: от 40 до 160 МЕ.
- Продолжительность: от однократной дозы до 52 недель.
Глобальное когнитивное улучшение
- Только у пациентов с деменцией/легким когнитивным снижением наблюдалось достоверное улучшение (SMD = 0.22).
- У здоровых, психических и метаболических групп - эффекта нет.
- ИНИ переносится хорошо, частота побочек не выше плацебо.
- Не влияет на уровень глюкозы и инсулина в крови.
- Лучше работает при длительном применении, чем однократно.
- Лучше у мужчин.
- Оптимальная доза для AD/MCI - 40 МЕ.
- APOE-ε4 статус влияет на ответ.
Особенно интересны данные о том, что инсулин в нос не помогает "всем подряд", но может дать выигрыш при деменции.
Чтобы дополнительно изучить, улучшает ли INI когнитивные показатели у пациентов с БА/умеренными когнитивными нарушениями, исследования были объединены для оценки влияния INI на следующие когнитивные показатели: вербальную рабочую память, внимание, вербальную память, исполнительные функции, зрительно-пространственную память и глобальные когнитивные способности. Однако ни по одному из этих показателей не было выявлено значимого эффекта.
Только там, где есть «голодный» мозг
Инсулин в мозге нужен не только для метаболизма, но и для памяти, пластичности и защиты нейронов.
Если мозг уже обеспечен инсулином (как у здоровых людей), дополнительный ИНИ не даст эффекта.
А если у человека есть инсулинорезистентность мозга (например, при болезни Альцгеймера или диабете), то ИНИ может "вскрыть" заблокированные пути - и тогда эффект есть.
APOE ε4 влияет на чувствительность
Люди с аллелью APOE ε4 (генетический маркер риска деменции) хуже отвечают на ИНИ.
У них снижена экспрессия инсулиновых рецепторов в мозге и хуже транспортировка глюкозы.
Поэтому даже если дать инсулин, эффекта может не быть - как если подать сигнал в мёртвую розетку.
Половые различия
У мужчин эффект выше. Почему - пока не до конца ясно, но возможно, что это связано с гормональным фоном и чувствительностью нейронов к инсулину.
Зависимость от дозировки и длительности
Разовая доза часто не даёт эффекта - нужно курсовое применение.
Оптимальной дозой оказались 40 МЕ, а не больше. При передозировке может быть парадоксальный эффект: снижение чувствительности и перегрузка сигнальных путей.
Эффект не универсален
ИНИ не работает при депрессии, шизофрении или просто для "прокачки мозга" у здоровых.
Причина в том, что у этих групп нет выраженной мозговой инсулинорезистентности. А если "инсулиновый ключ" и так работает, бессмысленно вносить ещё один.
В этом более раннем метаанализе https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6465964/
Пришли к такому же выводу.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0286887
Ссылки на оригиналы исследований внутри.
Вот обзор https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Intranasal-insulin-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf показывает и другие результаты:
Если впрыснуть один раз - почти ничего. Ни в плане памяти, ни в плане концентрации. Но если брызгать регулярно (например, по 160 МЕ в день, курсом 8 недель), у части людей улучшается память и настроение. Особенно у женщин.
Некоторые исследования показывают даже уменьшение уровня кортизола - гормона стресса. Но эффект зависит от пола, веса, времени суток и даже генов.
Тут интереснее. У пациентов с диабетом 2 типа регулярный интраназальный инсулин может улучшать когнитивную функцию, особенно исполнительные навыки и скорость мышления. Также он влияет на сосудистую реактивность мозга - то, как сосуды реагируют на нагрузку. Это важно, потому что у диабетиков часто нарушено кровоснабжение мозга.
Пациентам пожилого возраста, которых оперировали под наркозом, интраназальный инсулин давали до и после операции. У тех, кто получал его, реже развивался послеоперационный делирий и POCD - кратковременное нарушение когнитивной функции. Это подтвердилось в нескольких рандомизированных исследованиях. Особенно выражено у пациентов с метаболическим синдромом.
В метаанализах видно: интраназальный инсулин улучшает общее когнитивное состояние пациентов с мягкими когнитивными нарушениями и начальной стадией Альцгеймера. Особенно, если курс длительный. Но эффект не одинаков у всех.
Главная переменная - ген APOE4. У носителей APOE4 инсулин может даже ухудшать память. У тех, у кого его нет, эффект чаще положительный. Кроме того, у женщин и мужчин реакция может отличаться, особенно в зависимости от дозы и формы инсулина (обычный или длительного действия, например, детемир).
Ещё одно наблюдение: при приёме интраназального инсулина улучшалась работа гиппокампа, снижалась гипометаболизм на ПЭТ, а также уменьшалась потеря белого вещества мозга.
Многие ранние положительные исследования (например, Craft et al., 2012) были маленькими, не двойными слепыми или использовали нестандартизированные когнитивные тесты. В жёстких метаанализах такие работы часто вырезают, потому что они:
1) дают большую вариативность,
2) создают риск систематической ошибки (bias),
Перевод на нормальный язык: формально они "не проходят по качеству", но часто это просто значит, что они слишком маленькие или "неудобные для сравнения".
Исследование по адаптивной эскалации дозы интраназального инсулина у здоровых людей (Schmitzberger et al., 2024)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39558506/
После остановки сердца большинство пациентов умирают не от самого инфаркта, а от ишемического повреждения мозга.
Лекарства, защищающие мозг, работают только при очень раннем применении - в первые минуты после ишемии.
Интраназальный инсулин (ИНИ) может быть нейропротектором: быстро попадает в мозг через обонятельный путь, без прохождения через кровь.
На животных таких данных много, но нужные дозировки значительно выше, чем те, что уже проверялись на людях.
Цель исследования:
Определить максимально переносимую дозу ИНИ у здоровых людей, чтобы использовать эти данные для будущих исследований при остановке сердца.
Фаза I, открытое, адаптивное исследование с пошаговым повышением дозы.
Участники: 24 здоровых добровольца (12 женщин, медианный возраст 53 года).
Использовали инсулин Humulin R U-500 (концентрация 500 ЕД/мл), дозы: от 0 до 1000 ЕД ИНИ.
Каждому вводили ИНИ в положении лёжа с запрокинутой головой (поза Майгинда) - как у безсознательного пациента.
Перед каждой дозой - голод минимум 2 часа, запрет на алкоголь.
Глюкозу, инсулин и С-пептид в крови: 0, 15, 30, 60, 120, 180 и 240 минут после введения.
Главная цель: выявление гипогликемии (особенно <45 мг/дл = тяжёлая).
Побочные эффекты фиксировались, в случае гипо - вводили декстрозу и еду.
- Всего проведено 116 введений ИНИ, от 0 до 1000 ЕД.
- Два случая гипогликемии (оба после 600 ЕД):
- 1 тяжёлая (24 мг/дл), бессимптомная, скорректирована декстрозой.
- 1 лёгкая (51 мг/дл), с тремором и потливостью, скорректирована едой.
- После этих эпизодов участники получали более высокие дозы (800–1000 ЕД) без рецидива гипо.
- Глюкоза: в среднем почти не менялась.
- Инсулин: максимум в крови через 15 мин, затем спад.
- С-пептид: снижался после введения во всех дозах – значение не до конца ясно.
- Безопасность: в целом ИНИ до 1000 ЕД переносится хорошо.
- Редкие случаи гипо требуют внимания – особенно если препарат будет использоваться в полевых условиях (например, непрофессионалами).
- Возможные объяснения гипогликемии:
Важно: гипо возникали не у всех и не повторялись при повторном введении.
- Прямое попадание инсулина в мозг (не в кровь) подтверждено в других работах.
- ИНИ модулирует активность мозга по fMRI даже в низких дозах – значит, мозг реагирует.
Интраназальный инсулин в высоких дозах в целом безопасен для здоровых.
Возможность использовать ИНИ как средство быстрой нейропротекции после остановки сердца подтверждена.
Но редкие гипогликемии требуют осторожности – возможно, применять только в условиях с возможностью контроля глюкозы (например, скорая помощь).
https://karger.com/nen/article/doi/10.1159/000533663/861973/Elevated-Insulin-Levels-Engage-the-Salience
Исследование “Elevated insulin enhances attention network function during multisensory integration” (2023) - это одна из первых попыток показать, что инсулин влияет на мозг не только в лабораторных пробирках или на животных, но и у живых, вполне себе здоровых людей. Оно довольно узкое по масштабу, но цепляется за важный вопрос: может ли повышение уровня инсулина (в данном случае за счёт интраназального введения) изменить то, как работает внимание и восприятие, когда мозг одновременно получает сигналы от разных сенсорных систем - например, когда ты одновременно видишь и слышишь что-то.
В исследовании участвовали десять мужчин без диабета. Им в разные дни вводили либо интраназальный инсулин, либо плацебо, а потом просили выполнять задачу на распознавание стимулов: визуальных, слуховых и совмещённых аудиовизуальных. Пока они этим занимались, их мозг сканировали на fMRI - чтобы посмотреть, какие участки активируются и насколько. Это стандартная когнитивная нагрузка, но с упором на мультисенсорную интеграцию, то есть на то, как мозг синхронизирует входящие сигналы от разных органов чувств.
Результат оказался однозначным: после введения инсулина усилилась активация задней теменной коры (posterior parietal cortex), а это один из ключевых узлов так называемой сети внимания. Причём не просто выросла фоновая активность, а именно улучшилась синхронизация обработки, особенно в ответ на стимулы, которые одновременно поступали по двум каналам - и визуальному, и слуховому. Условно говоря, мозг в режиме "под инсулином" начинал быстрее и точнее собирать разрозненные сигналы в цельную картинку, выделяя главное и подавляя лишнее.
Участники точнее и быстрее справлялись с задачами на различение стимулов после ИНИ по сравнению с плацебо. Это значит, что дело не только в красивых картинках на fMRI - поведение тоже изменилось, пусть и не драматически. Особенно это касалось аудиовизуальных стимулов, где мозг должен был синхронизировать два канала.
Большинство эффектов когнитивных вмешательств у здоровых взрослых - слабы или отсутствуют. То, что уже при первой дозе инсулина мозг и поведение реагируют - важный сигнал. Обычно такого рода сдвиги наблюдают только при когнитивном дефиците или патологиях.
Маленькая выборка - всего 10 человек, все мужчины.
Эффект показан на группе, а не обязательно у каждого отдельно.
Неясно, как долго сохраняется эффект, и будет ли он усиливаться при курсовом применении.
Непонятно, переносится ли этот эффект на другие типы когнитивной нагрузки.
Для своего масштаба это исследование показывает небольшой, но достоверный и нейрофизиологически обоснованный эффект. Оно не доказывает, что ИНИ улучшает интеллект, но показывает: инсулин может усиливать работу ключевых сетей внимания даже у здорового мозга.
Что пишут на зарубежных интернетах про интраназальный инсулин
Когнитивные эффекты и опыт применения
Пользователи отмечают, что интраназальный инсулин (INI) помогает при "тумане в голове", улучшает память, концентрацию, настроение и даже качество сна. Один из популярных отзывов: "Это до сих пор потрясающий ноотроп для меня. Самый заметный эффект - мгновенное прояснение утренней затуманенности сознания. Через 5 минут после применения могу сосредоточиться и ясно мыслить".
Некоторые сравнивают эффект с кетозом: "Эффект очень похож на кетоз (более 2 ммоль), но немного отличается. Особенно заметно, если принять через 30 минут после белковой еды. Сон отличный, просыпаюсь бодрым после 6+ часов"3.
Есть сообщения о снижении аппетита и уменьшении тяги к еде: "Единственное, что я не могу списать на эффект плацебо - умеренное снижение тяги к еде и аппетита. Даже сильнее, чем у большинства жиросжигателей".
Дозировка и практика использования
Чаще всего используют дозировки 10–20 МЕ (международных единиц) на приём, иногда дважды в день.
Для применения инсулин (например, Novolin R) переливают в назальный спрей.
Механизм действия и безопасность
Обсуждается, что инсулин помогает нейронам эффективнее использовать глюкозу, так как увеличивает количество глюкозных каналов на поверхности клеток.
Пользователи задаются вопросами о безопасности: "Я действительно заинтересован попробовать, но немного опасаюсь, ведь это экзогенный ИНСУЛИН".
Отмечают, что при длительном применении инсулина возможно развитие резистентности, хотя для интраназального пути данных меньше.
В сообществе диабетиков обсуждают, что при диабете 1 типа мозг может недополучать инсулин из-за ограниченного прохождения через гематоэнцефалический барьер (0,1–0,3% от периферического уровня). Это может объяснять когнитивные нарушения у диабетиков, и некоторые рассматривают ИНИ как потенциальный способ коррекции.
Некоторые экспериментировали с комбинацией ИНИ и MK-677 (оральный миметик грелина, повышающий уровень гормона роста и IGF-1), отмечая улучшение настроения и памяти, а также потенциальную пользу для восстановления мозга после травм.
Некоторые сравнивают эффект ИНИ с другими веществами, например, Orexin-A, и отмечают, что для борьбы с утренней сонливостью Orexin-A для них эффективнее.
Обсуждается вяло вопрос толерантности (привыкания) к интраназальному инсулину. Один из пользователей прямо пишет, что эффективность настолько выражена, что «не накапливается толерантность даже за год использования» - то есть, по его опыту, привыкания не возникает и эффект сохраняется длительно.
В других обсуждениях пользователи иногда выражают опасения по поводу возможного развития устойчивости (толерантности) или инсулинорезистентности при длительном применении, но конкретных случаев или жалоб на снижение эффекта со временем не приводят. В основном отмечается, что даже при длительном использовании снижение эффекта не наблюдается, и привыкание не формируется.
Я использую интраназальный инсулин в течение последних 8 дней. Хочу сообщить следующее: 1. Я использую бренд под названием Huminsulin R (эквивалент Humalog R), 100 МЕ на мл. Следовал вашим инструкциям по его приготовлению и применению. Этот бренд производится в Индии. 2. Я начал с 10 МЕ один раз в день, а затем увеличил частоту приема до двух и, наконец, до трех раз в день. 3. Я страдал от головной боли, которая длилась весь день, сильной заложенности носа и симптомов гриппа. 4. Никаких ноотропных преимуществ не отмечено 5. Я прекратил принимать его с сегодняшнего дня.
Вот две вещи, которые я заметил примерно через 2 недели: я заметил, что мои сны стали довольно яркими. То есть я помню, что видел яркие сны. Я не видел ярких снов по крайней мере год. Кстати, у меня нет болезни Альцгеймера, и я не замечал ничего, что заставило бы меня беспокоиться об этом. Я все еще работаю 50 часов в неделю, но я мог бы уйти на пенсию, если бы захотел. Второе, после ярких снов, это то, что сегодня, когда я долго ехал по пустыне, я начал слышать музыку в своей голове, которая была довольно приятной. Когда я был молодым, я часто выключал радио, потому что мне больше нравилась музыка в моей голове. Этого не было уже некоторое время. Долгое время. Музыка была похожа на песни, которые я слышал, но они были объединены в моей голове, чтобы сформировать новую песню, которая была комбинацией нескольких песен. Я развлекался этим около часа. До сегодняшнего дня я слышал музыку в своей голове, но обычно это был только короткий цикл одной песни. Иногда повторяющийся и скучный. Иногда раздражающий. Тогда я включаю радио, чтобы избавиться от него.
Пик обсуждений и моды на ИНИ пришёлся на 2016г. После он редко всплывал, с неоднозначными отзывами.
ААС с ИНИ
ААС, особенно при высоких дозах и длительном применении, оказывают не только анаболический эффект, но и системное влияние на:
- нейрохимию (особенно дофамин, ГАМК, серотонин),
- инсулиновую чувствительность мозга,
- воспаление в гиппокампе и префронтальной коре,
- окислительный стресс и нейротоксичность через избыток глутамата.
Результат - снижение BDNF, ухудшение памяти, раздражительность, туман в голове, тревожность и у некоторых даже депрессивные состояния на ПКТ.
Интраназальный инсулин (при дозах 20–40 ЕД) восстанавливает чувствительность инсулиновых рецепторов в мозге, особенно в гиппокампе и PFC. Он:
- активирует PI3K/Akt-путь, защищая нейроны от апоптоза,
- снижает уровни воспалительных цитокинов (IL-6, TNF-alpha),
- увеличивает уровень BDNF — ключевого нейротрофического фактора,
- усиливает нейропластичность и метаболизм глиальных клеток,
- восстанавливает церебральную перфузию, особенно при инсулинорезистентности,
- потенциально нормализует гипоталамо-гипофизарную активность (в долгую).
Если ААС “зажимают” мозг в режим нейрохимической жёсткости, то ИНИ может выступать как мягкий модулятор, сглаживая дисбаланс - НО ЭТО НЕ ТОЧНО!
Мой опыт
Я пробовал интраназальный инсулин - не потому что у меня проблемы, а из чистого спортивного интереса. В деревне, где я тогда находился, в аптеке не было ничего, кроме инсулина гларгин (Lantus). Это, как известно, базальный инсулин длительного действия, вообще не рассчитанный на мозг, но выбор был невелик, и я решил попробовать.
Сразу оговорюсь: я не измерял дозу строго. Первый запуск был сделан на глаз - в пределах 40–80 единиц, возможно больше. Просто распылял без особого счёта, примерно 0.1–0.2 мл на пшик. За 10–15 минут до этого выпил чашку крепкого кофе - обычное дело, без каких-либо особых эффектов.
И вот тут начинается странное: примерно через полчаса после инсулина вдруг появилось ощущение лёгкой тахикардии, лёгкая стимуляция, эффект бодрости. Кофе на меня так обычно не действует вообще - то есть по ощущениям именно инсулин дал этот подъём. Никакой гипогликемии, дрожи или тумана не было, просто неожиданно выраженный психостимулирующий эффект, пусть и слабый.
После этого я стал действовать аккуратнее. Развёл гларгин 1:1 с физраствором, чтобы понизить концентрацию и уменьшить возможное раздражение слизистой. Дозировку снизил: в пределах 40 единиц, иногда 1–3 раза в день.
Общие наблюдения: небольшой бодрящий эффект есть, но только если доза около 40 ЕД и выше. Всё, что ниже - либо ничего, либо placebo-стимуляция. Когнитивных чудес - ясности в голове, фокусировки, улучшения памяти не было. Никаких чётких эффектов, которые можно было бы объективно зафиксировать. Вариант “пшикнул - стал умнее” точно не сработал.
Вероятно, часть инсулина у меня всё же попала в кровь через повреждённую слизистую, вызвав сомнительный "бодряк". Отсюда и эффект вроде тахикардии.
Отдельно хочу расписать технические сложности и то, почему метод доставки в этом эксперименте - ключевая проблема, но это уже в следующей части.
Анатомия носа: не туда попал - выбросил впустую
Ключевая цель при интраназальном введении нейроактивных веществ - попасть в обонятельную зону, которая находится в самом верху носовой полости, почти под черепом. Именно через неё молекулы могут попасть в мозг напрямую - в обход крови и печени. А она маленькая - 5–10% от всей слизистой. Всё, что оседает ниже - глотается, выдыхается или просто смывается слизью.
Если брызгать вперёд и вниз, как обычные капли в нос - всё это ушло в ЖКТ.
Через обонятельную пластинку инсулин обходит гематоэнцефалический барьер и попадает в ликвор и ткани мозга напрямую. Это самый короткий путь из носа в мозг. Все fMRI-исследования, где есть эффекты инсулина на память и внимание, целятся именно туда.
Обычный шприц или грубый флакон распыляет слишком крупно, и капля просто оседает в нижней части носа. Для доставки в мозг нужен спрей с размером частиц менее 50 мкм, а лучше 10–20 мкм. Это создаёт "туман", который поднимается к обонятельной пластинке.
Есть даже специальные медицинские устройства, например ViaNase или Precision Olfactory Delivery (POD), которые бьют под нужным углом и создают давление, чтобы инсулин дошёл до цели.
Если брызгать вручную, без контроля угла, дозы и распыла - максимум, на что можно рассчитывать, это частичный эффект через слизистую и кровь, не через мозг.
Желательное положение тела при доставке в обонятельную зону - это поза лёжа на спине, голова запрокинута назад, подбородок смотрит вверх. Можно ещё поворачивать голову немного в сторону, чтобы жидкость стекала в верхнюю часть ноздри. Если сидеть, стоять или просто наклониться вперёд - жидкость быстрее уйдёт вниз, в глотку. ЦНС так не стимулируется.
Концентрация: стандартный инсулин = 100 ЕД/мл.
Для начала лучше разводить 1:1 с физиологическим раствором. Получаем 50 ЕД/мл, с более мягким pH.
- уменьшение местного раздражения,
- проще дозировать маленькие объёмы.
- стерильный физраствор (0.9% NaCl), в идеале - ампулы.
- не использовать: минеральную воду, дистиллят из-под кулера, глазные капли.
Начальная доза: 20–40 ЕД в день (например, 0.2–0.4 мл при концентрации 100 ЕД/мл, или 0.4–0.8 мл при 50 ЕД/мл). Лучше предварительно посчитать количество пшиков, например на 10мл физраствора.
- 1 раз в день, утром, после пробуждения,
- или 2 раза в день - утром и вечером, если переносимость хорошая.
следи за ощущениями: головокружение, слабость, туман, потливость = повод снизить дозу или отменить.
Ждать чудес не стоит.
В исследованиях эффект проявлялся через 4–8 недель регулярного применения, чаще всего - улучшение внимания, скорости мышления, снижения "тумана".
Если через 2–3 недели эффекта нет, возможно, у тебя и нет мозговой инсулинорезистентности - и всё работает как положено.
держи инсулин в холодильнике (но не ледяным при введении), если нос повреждён/болен - пропусти день, чтобы не усугубить раздражение.
С вами лучший канал о допинге НаДопинге также не забываем, что есть самый полезный Чат.
Для профессианального ведения обращаться сюда