увеличивает ли тестостерон мышечную массу у мужчин за счёт ускорения мышечного белкового синтеза

Статья, размещённая в PubMed под PMID 2917954, опубликована в январе 1989 года в Journal of Applied Physiology и посвящена вопросу, который в конце 1980-х оставался методологически трудным: увеличивает ли тестостерон мышечную массу у здоровых мужчин за счёт ускорения именно мышечного белкового синтеза, или наблюдаемый «анаболизм» является более общесистемным сдвигом азотистого обмена. Авторы, среди которых R C Griggs, W Kingston, R F Jozefowicz, B E Herr, G Forbes и D Halliday, формулируют проблему в терминах механизма: если гормон действительно «строит» мышцу, это должно быть видно не только по прибавке массы, но и по кинетическим показателям синтеза белка в ткани.

Теоретический фундамент работы опирается на классическую для физиологии концепцию белкового баланса как разности между синтезом и распадом. С практической точки зрения это означает, что прирост мышечной массы можно получить либо «ускорив сборку», либо «замедлив разборку», либо сочетая оба процесса. Для тестостерона как андрогена, связывающегося с внутриклеточным рецептором и влияющего на транскрипцию, более естественной кажется гипотеза о стимуляции синтеза миофибриллярных и других мышечных белков. Однако в реальной целостной системе организма возможны и «перераспределительные» эффекты, например изменение окисления аминокислот, перенос азота между тканями, сдвиги в печени и кишечнике. Именно поэтому авторы выбирают стратегию измерений, которая позволяет развести локальный мышечный синтез и общий белковый оборот тела.

В методологическом ядре исследования лежит интервенция фармакологической дозой тестостерона энантата: 3 мг на кг массы тела в неделю в течение 12 недель у здоровых мужчин. В общей части протокола участвуют девять испытуемых, у которых оцениваются маркеры мышечной массы и безжировой массы, а в углублённой метаболической части участвуют четыре человека, которым выполняют протокол «primed continuous infusion» со стабильным изотопом L-[1-13C]лейцином и биопсию мышцы для прямого измерения включения метки в белок. Подобная комбинация, по сути, решает две задачи: сначала показать, что «масса действительно выросла», а затем ответить, «за счёт какого потока белка это могло произойти».

Важно подчеркнуть, почему выбранные прокси-показатели в 1989 году выглядели рационально. Суточная экскреция креатинина традиционно использовалась как косвенный индикатор мышечной массы, исходя из относительно стабильного образования креатинина из креатинфосфатного пула скелетной мышцы. Дополнительно применяется оценка общего калия тела по счёту природного 40K, поскольку калий преимущественно внутриклеточный и его масса коррелирует с количеством «клеточной», то есть безжировой, ткани. Для белкового обмена лейцин выбран как незаменимая аминокислота с хорошо разработанными моделями кинетики: по потоку лейцина и его окислению можно оценивать общий белковый оборот, а по накоплению 13C-лейцина в белке биоптата вычислять скорость синтеза белка непосредственно в мышце.

Результаты в «массовой» части выглядят однозначными на уровне направления и согласованности индивидуальных изменений. Авторы сообщают, что оценка мышечной массы по креатинину увеличилась у всех девяти участников, в среднем на 20% (P < 0,02), а масса калия тела выросла у всех, в среднем на 12% (P < 0,0001). Это сочетание двух независимых подходов важно для внутренней логики работы: если бы изменился только креатинин, можно было бы подозревать влияние тестостерона на обмен креатина или на условия измерения, но параллельный рост «клеточного» маркера в виде калия делает вывод о росте безжировой массы более устойчивым.

Метаболические измерения уточняют, где именно в белковом балансе «расположен» эффект. В мышце скорость синтеза белка по включению меченого лейцина в биоптат повышается у всех обследованных, среднее увеличение составляет 27% (P < 0,05). На уровне всего тела картина тоньше: окисление лейцина немного снижается, примерно на 17% (P < 0,01), но расчётная общая скорость белкового синтеза тела статистически значимо не меняется. В терминах причинности это подталкивает к интерпретации «локального анаболизма»: мышца начинает активнее встраивать аминокислоты в белок, при этом системный белковый оборот не обязательно растёт, потому что организм способен компенсировать усиление синтеза в одной ткани уменьшением синтетической активности или изменением потока аминокислот в другой. Показательное для авторов место сформулировано ими почти афористично: «These studies suggest that testosterone increases muscle mass by increasing muscle protein synthesis».

Однако авторы специально указывают на морфометрический результат, который внешне может показаться противоречивым: при анализе мышечной морфометрии «no significant increase in muscle fiber diameter» обнаружить не удаётся. Этот момент методологически важен, потому что он заставляет отделять «массу мышцы как органа» от «диаметра отдельных волокон» как частного микроструктурного признака. Отсутствие статистически значимого увеличения диаметра может означать недостаточную мощность выборки или вариабельность измерения, но также может указывать на более сложную архитектонику адаптации: рост массы мог быть обусловлен изменениями в составе белков без крупного изменения диаметра, перераспределением жидкости и внутриклеточных компонентов, изменениями в разных типах волокон, либо увеличением других компонентов ткани, которые морфометрия диаметра волокон улавливает плохо. Внутренняя логика статьи в этом месте такова: морфология не опровергает биохимию, но напоминает, что «прибавка массы» не обязана немедленно проявляться как грубое утолщение волокон, особенно за 12 недель и без указания на силовую нагрузку как усиливающий стимул.

Критическое чтение неизбежно упирается в то, что в доступной аннотации не описан контроль, рандомизация и ослепление, а размер выборки мал, особенно в ключевой части с биопсией и изотопной кинетикой. Это не отменяет наблюдательного значения результата, но ограничивает причинную строгость: без плацебо-контроля труднее исключать временные тренды, изменения питания или повседневной активности, а малое n повышает риск того, что средние эффекты чувствительны к отдельным участникам. Отдельный слой ограничений связан с тем, что авторы измеряют синтез, но напрямую не измеряют распад мышечного белка. Следовательно, вывод о механизме «за счёт увеличения синтеза» является логически правдоподобным, потому что синтез действительно вырос, но он не исключает возможного вклада снижения протеолиза. Более того, отсутствие изменений общего белкового синтеза тела при росте мышечного синтеза само по себе допускает несколько конкурирующих объяснений, от «компенсации в других тканях» до особенностей моделирования лейцинового пула и интерпретации неокислительного потока как синтеза.

Встроенность исследования в научное поле лучше всего видна в сравнении с соседними по времени и логике работами той же исследовательской традиции. За несколько лет до этого аналогичная изотопная схема с L-[1-13C]лейцином и биопсией применялась для пациентов с миотонической дистрофией, где авторы также фиксировали рост мышечного синтеза при отсутствии увеличения синтеза всего тела и трактовали это как возможное перераспределение белкового обмена между тканями, дополняя картину данными о росте РНК в мышце как намёке на ядерно-рецепторный механизм. Позднее, уже в клиническом контексте гипогонадизма, I G Brodsky с коллегами, включая P Balagopal и K S Nair, показали, что заместительная терапия сопровождается ростом безжировой массы и мышечной массы и ассоциирована с увеличением фракционной скорости синтеза смешанных мышечных белков, уже при использовании денситометрии и более длительного наблюдения. Современные обзоры по тестостерону и возрастным изменениям мышечной массы продолжают цитировать работу 1989 года как один из ранних прямых метаболических аргументов в пользу того, что мышца является мишенью андрогенов на уровне синтеза белка, а не только «пассивным» получателем системных изменений.

В сумме статья 1989 года выглядит как методологически смелая попытка связать макроизменение композиции тела с тканеспецифической биохимией, используя на тот момент передовые для человека стабильные изотопы и биопсийный подход. Её главный вклад, если формулировать его строго, состоит в том, что она делает правдоподобным и эмпирически поддержанным тезис о росте мышечной массы при тестостероне через ускорение мышечного белкового синтеза, одновременно показывая, что этот эффект не обязан сопровождаться ростом общего синтеза белка тела и не обязан немедленно проявляться как увеличение диаметра волокон. При этом убедительность механистического вывода ограничена малой выборкой, неполнотой измерения второй стороны баланса, то есть распада.