Почему W&W не хуже, чем R или chemo?
Или когда стоит начать лечить пациента с фолликулярной лимфомой?
Самый первый, самый ожидаемый и, на мой взгляд, вполне справедливый вопрос, который задают пациенты при постановке диагноза — какой у меня прогноз?
Мы все понимаем, что точно не сможет сказать никто. Но даже примерные данные, которыми мы обладаем, внесут ясность, смогут успокоить и дадут ощущение хотя бы небольшого контроля над будущим. Мне видится это важным.
Чтобы стало понятнее, о каких пациентах пойдёт речь, разделим подходы в лечении фолликулярной лимфомы на группы:
В контексте первой линии терапии наш подход будет меняться в зависимости от стадии: общая идея в том, что менее распространенные стадии можно лечить, используя лучевую терапию.
Но, помимо этого, для фолликулярной лимфомы необходимо выделять гистологический grade. Мы рассмотрим grade I-IIIA (grade IIIB больше похож на что-то крупноклеточное и это тема для другой истории).
Кроме того, учитывая индолентный характер заболевания, подходы к терапии будут меняться в зависимости от такого критерия, как tumor burden. От него зависит, будем ли мы начинать лечение пациента прямо сейчас.
Собираем в единую картину то, о чем будем говорить:
Follicular lymphoma, grade I-IIIA
(оговорочка: в некоторые исследования, о которых мы будем говорить, включались пациенты с I и II стадией, но где-то их исключали, как раз исходя из идеи, что лучевая терапия тут наиболее целесообразный вариант лечения).
О прогнозе пациентов с фолликулярной лимфомой можно судить по исследованиям, где одна из групп проживала свою естественную историю заболевания. То есть просто продолжала жить, не получая никакого медицинского вмешательства (хотя в некоторых статьях авторы отмечают, что локальная лучевая терапия на зону симптоматических улов была разрешена — так что не совсем уж нелеченые!)
Рассмотрим несколько из них. Основной вопрос, на который мы постараемся ответить: НУЖНО ЛИ НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?
1. GELF (Comparison in Low-Tumor-Burden Follicular Lymphomas Between an Initial No-Treatment Policy, Prednimustine, or Interferon Alfa: A Randomized Study From the Groupe D'Etude des Lymphomes Folliculaires, 1997 год)
О том, что начинать лечение пациентов с фолликулярной лимфомой нужно, ориентируясь на критерии GELF, я знала еще до того, как прочла само исследование. Поэтому изначально ожидала найти ответ на вопрос “при появлении каких признаков начало терапии улучшает показатели выживаемости пациентов с фолликулярной лимфомой”.
Однако само исследование отвечает на другой вопрос. Его суть – найти наиболее оптимальный подход для конкретной группы пациентов.
Да, пациенты с фолликулярной лимфомой могут жить достаточно долго, даже если их не лечить. Но очевидно, что это будет не любой пациент и не любая фолликулярная лимфома. Как выделить группу тех, кому мы сможем предложить просто наблюдение? Решение — найти критерии, которые будут характеризовать эту группу.
В исследовании так и сделали. Определили, какие критерии связаны с high tumor burden (перевод терминов мне не нравится, поэтому иногда мы будем говорить in english), и показали, что они влияют на прогноз. Отсутствие этих критериев, соответственно, говорит в пользу low tumor burden.
“Overall survival in the 193 patients (group 1) was compared with that of 339 patients with high tumor burden included in the same trial (group 2). Our criteria of high tumor burden were validated; the overall survival rate at 5 years was 78% in group I and 57% in group 2 (Fig 1).”
Окей, если прогноз у пациентов благоприятный, может быть их, наоборот, нужно начать лечить раньше и не дать возможность лимфоме распространиться?
Исходя из этого и появились три группы: группа наблюдения (watch and wait), химиотерапии (хлорамбуцил) и группа, получающая интерферон альфа (простим исследованию из прошлого столетия, что лечили не по нынешним стандартам).
В итоге получили результат: начало терапии у пациентов с low tumor burden не приносит выгоды.
“Overall survival at 5 years was similar in the three arms (78% in arm 1, 70% in arm 2, and 84% in arm 3) (p = 0,24) and the median survival time has not yet been reached for these patients with low-tumor-burden follicular lymphoma.”
Кстати, в исследовании тяжело найти классическую троицу — p-value, Hazard Ratio (HR), и confidence interval (CI). Видимо, дело снова в давности исследования.
Можно ли на основании этого сделать вывод, что критерии GELF напрямую говорят о необходимости начинать терапию? Или о том, что при отсутствии этих же критериев, лечение пациента является необоснованным? Думаю, что нет. И так считаю не только я: согласно “real world’ данным, 23% пациентов из группы W&W имеют ≥1 критерия GELF, а 36% пациентов, получающих химио +/- радиотерапию, не имеют ни одного. Разницы в PFS для пациентов имеющих и не имеющих критерии внутри групп не было (медиана наблюдения - 2 года).
И это исследование — наблюдение, подтверждающее, что врачи в действительности руководствуются множеством факторов, принимая решение.
“Where available the reasons for commencing chemotherapy +/- radiotherapy in GELF negative patients were examined and included pain associated with lymph nodes, concerns regarding high-grade transformation (secondary to high SUVmax, size of nodal mass or trajectory of growth), cosmesis, nausea and fatigue”
Отметим, что такие пациенты не попадут в клинические исследования, если одним из критериев включения будет соответствие критериям GELF.
2. BNLI (Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial, 2003 год)
Это исследование мне нравится: длительная медиана наблюдения (16 лет), количество пациентов уже больше (304), а по данным, полученным в нем, можно действительно сделать выводы о судьбе пациента, “получающего наблюдение”. И это интересно.
- Clinically non-aggressive;
- Stage III or IV;
- Low-grade non-Hodgkin lymphoma (не только фолликулярная лимфома, но и SLL);
- W&W против терапии хлорамбуцилом;
- Первичные конечные точки — OS и relapse-free survival.
Общая выживаемость через 5, 10 и 15 лет:
- в группе хлорамбуцила: 57% (95% CI 49–64), 35% (28–43), and 21% (16–29)
- в группе W&W: 58% (50–65), 34% (27–42), and 22% (16–30)
Медиана общей выживаемости в группе хлорамбуцила 5,9 лет (0–17,8), а в группе наблюдения 6,7 (0,5–18,9) (p=0,84, х2=0,04, hazard ratio 1,026 [95% CI 0,798–1,319]).
Учитывая длительную медиану наблюдения и большое количество смертей, не связанных непосредственно с лимфомой, решили оценить и cause-specific survival.
Еще один показатель, проанализированный в исследовании — время до начала следующей линии терапии или смерти. И хлорамбуцил это время также не увеличивал.
“The median time from randomisation to initiation of second line chemotherapy was 66 months (6–242) in the observation group and 43 months (0–238) in the immediate chemotherapy group.”
Но самое интересное для меня — наблюдение за группой наблюдения.
Расписывать выводы не хочется, лучше представим их в виде timeline жизни пациента, не получающего терапию.
К слову, критерии, которые были показанием к старту терапии в данном исследовании, тоже учитываются при решении вопроса о начале лечения пациента с ФЛ, но говорят о них будто реже.
Итак, какой можно сделать вывод?
Тот, что сделала я: если вам встречается пациент, чья единственная проблема — сам факт наличия лимфомы (у него нет клинических проявлений, показатели в норме, лимфоузлы увеличены, но они небольшие), его можно просто наблюдать. Примерно через 3 года лимфома, вероятно, начнет напоминать о себе и у него станут появляться признаки, которые мы считаем показанием к началу терапии. Если пациент особенно везучий, может быть лечение не понадобится ему вообще никогда. А пожилые пациенты могут умереть от других причин, в том числе, онкологических, еще до того, как начнется лечение фолликулярной лимфомы.
Но есть одно но. Все это было справедливо в тот период, когда ритуксимаб (единственные препарат, значительно меняющий прогноз пациентов) ещё не стал стандартом терапии. Подтвердит ли концепция наблюдения свою целесообразность в эпоху ритуксимаба?