Почему W&W не хуже, чем R или chemo?

Или когда стоит начать лечить пациента с фолликулярной лимфомой?

часть 2.

Итак, начнем с выводов.

Да, я не ошиблась. Мне хочется начинать именно со смыслового остатка. Потому что, объективно, самый ценный ресурс — это время и я сама нервно закрываю страницу, если вижу, что до сути мне нужно пробираться через долгие рассуждения, литературные отступления и прочие подробности. Кажется, я стала понимать, почему статьи начинаются с abstract. И, пока это вступлением само не стало нудным и излишним, продолжу:

А теперь начнем сначала.

Перед вами женщина. Ей 56 лет. На её шее шрам, оставшийся после биопсии, — цена подтвержденного диагноза. Её ничего не беспокоит, анализы в норме, а увеличенные лимфоузлы, разбросанные по организму, были случайной находкой. Вы уверенно говорите ей, что можно просто наблюдаться, ведь у вас ещё нет данных об использовании ритуксимаба у пациентов с low tumor burden, а последняя часть фильмов о Гарри Поттере, вышедшая в кино, — это принц-полукровка (намекаю, что действие происходит году в 2010).

Сейчас 2025, по Гарри Поттеру снимают сериал, а мы не просто имеем данные сравнения ритуксимаба с подходом W&W, но и обновленные результаты с медианой наблюдения в 15 лет.

Early rituximab monotherapy versus watchful waiting for advanced stage, asymptomatic, low tumour burden follicular lymphoma: long-term results of a randomised, phase 3 trial, 2025 (оpen-label, randomised, phase 3 trial)

1. Критерии включения расписаны подробно и мне действительно кажется важным детально их обозначить. Спасибо авторам за Supplementary appendix.

Возможно, в реальной практике каким-то критерием, описывающим «идеального пациента из исследования» можно пренебречь, ожидая, что лечение поможет вашему «реальному и такому не идеальному пациенту». Но, если вопрос касается деэскалации терапии, хочется быть предельно внимательным, потому что мы рискуем лишить пациента возможной выгоды. (Хотя выгодой пациента нужно руководствоваться в любом вопросе. Но, думаю, вы понимаете, о чем я. Для того, чтобы прекратить терапию, или даже не начинать ее, нужна особая уверенность и, наверное, смелость. Имитация лечения успокаивает не только пациентов).

2. Изначально исследование планировалось как three arm study:

• Watchful waiting (WW): Observation until progression;
• Rituximab induction (RI): 375 mg/m² weekly × 4 doses;
• Maintenance rituximab (RM): Induction + 12 additional doses every 2 months for 2 years.

Затем рукав RI был закрыт. Несмотря на это, пациенты, которые вошли в изначальный трехрукавный дизайн, были проанализированы отдельно (WW - 79, RI - 82, RM - 81). В двухрукавном исследовании остались WW (183) и RM (190). Всего в исследование вошли 455 пациентов (183+82+190).

Проанализировано было несколько групп пациентов:

• пациенты, включенными в исследование до того момента, как закрыли рукав RI (242)
• все включенные в исследование пациенты (455 пациентов)

Изначально исследование было 1:1:1. Затем, один рукав закрыли и оставили два других, в которые продолжали набирать пациентов и соотношение между ними сохранилось 1:1. Но если в конечный анализ вошли все пациенты, то соотношение между тремя группами явно не равное.

3. Первичная конечная точка:

• Time to start a new treatment (TTNT) — время от рандомизации до первого дня системной химиотерапии или лучевой терапии.

Quality of life (QoL) было первичной точкой в исследовании 2014 года, а дальше данные не собирались. Если кратко о результатах — да, пациентам на лечении действительно спокойнее.

“Previously reported quality-of-life data from this study showed improvements in several measures for patients receiving rituximab maintenance, including emotional wellbeing, feeling more in control, and coping with the diagnosis’’

Вторичные конечные точки:

• TT2NT - время от рандомизации до первого дня начала второй линии ситемной терапии;
• overall survival;
• cause-specific mortality;
• response and spontaneous remission rate.

Дополнительные точки:

• incidence of clinical or histological high-grade transformation;
• incidence of second primary malignancy.

Первичная конечная точка в виде “времени до начала новой терапии” является более приближенной к клинической практике (как считают авторы), потому что не любой спрогрессировавший пациент нуждается в лечении. То есть, новые лимфоузлы могли появиться и это стоит рассматривать как прогрессирование, но если их диаметр 2-3 см, то показаний к началу терапии нет.

А что являлось показанием к началу?

То, какую системную терапию будет получать пациент в качестве следующей линии, определял лечащий врач.

Отмечу, что пациентам в группе наблюдения не рекомендовалось начинать лечение с монотерапии ритуксимабом. А если это происходило, то случай все равно засчитывался как “начало химиотерапии”.

4. Медиана наблюдения в исследовании была 14,7 лет (IQR 13,3–15,6).

Приступим к выводам?

Представим их в формате “вопрос-ответ”:

1. Назначая бессимптомному пациенту ритуксимаб, сможем ли мы продлить то время, которое он проведет без необходимости в лечении?

- да

Медиана TTNT:

• WW — 5,6 лет (95% CI 3,8–8,4)
• RI — 14,8 лет (7,5–not reached)
• RM — not reached (15,6–not estimable)

Но, если оценивать время, проведенное без лечения (не в контексте статистических показателей, а в контексте реальной жизни), пациент, получающий поддержку, лечится изначально на два года дольше. То есть вести отсчет будто бы стоит с момента окончания поддержки, а не с момента начала терапии.

Пару слов о разнице RM и RI:

"In a post-hoc analysis including only patients assigned to the original three-arm trial before the closure of the rituximab induction group, there was no significant difference in TTNT between the rituximab induction and rituximab maintenance groups (HR 0·85 [0·53–1·37], p=0·51; figure 2B), although TTNT was longer in the rituximab maintenance group in an analysis including all randomly assigned patients (HR 0·66 [0·43–1·00], p=0·048)."

Жаль, что набор пациентов в группу индукции завершили раньше. Это лишило нас возможности получить полноценные выводы о выигрыше (или отсутствии выигрыша) от назначения ритуксимаба в поддержке.

2. Увеличивает ли ритуксимаб общую выживаемость?

- нет

15-летняя общая выживаемость:

• WW — 68% (59–75)
• RI — 66% (53–75)
• RM — 73% (95% CI 65–79)

И вроде бы разница есть, но:

3. Сколько пациентов в группе наблюдения так и не начали системную терапию спустя 15 лет?

- примерно 1/3 так и не начали системную терапию. Но в группе RM их вдвое больше:

• WW — 34% (95% CI 27–42)
• RI — 48% (36–60)
• RM — 65% (56–72)

4. С какой токсичностью может столкнуться пациент, получающий ритуксимаб?

- обратимся к данным изначальной статьи 2014 года:

• 18 серьезных нежелательных явлений;
• Инфекции (9 случаев): 5 инфекций были grade 3 (пневмонии - 2, вирусный менингит - 1, впервые выявленный гепатит B - 1, инфекция мочевыводящих путей - 1);
• Аллергические реакции (5 случаев): проявлялись бронхоспазмом, все случаи grade 3;
• Нейтропения (4 случая): один случай grade 3 и три — grade 4.

И если у двух пациентов нейтропения была просто случайной находкой, а у третьего сопровождалась гриппоподобными симптомами, то к нейтропении четвертого пациента присоединился сепсис.

Несложно догадаться, какой из этих случаев обязательно должен произойти в клинической практике.

Мне кажется, существует негласный закон: будь готов, что токсичность, возникшая у твоего пациента, будет хуже той, что описана в исследовании.

5. От чего умрет пациент в группе наблюдения?

-  с наибольшей вероятность, от лимфомы

Что имеется в виду под treatment related toxicity в группе WW? (Мы вас, конечно, просто понаблюдаем, но предупреждаем, что от нашей токсичности есть риск и умереть). А если без шуток, думаю, что имели в виду токсичность от ХТ, которую начали пациентам в качестве первой линии.

6. Повлияет ли раннее назначение ритуксимаба на эффективность последующих линий терапии? Можно ли назвать таких пациентов “предлеченными” и ожидать, что они хуже ответят в будущем?

- нет

Также назначение ритуксимаба не увеличивает вероятность трансформации фолликулярной лимфомы.

Что хочется сказать в конце?

Фолликулярная лимфома считается индолентным, а оттого и неизлечимым заболеванием. Но неизлечимость определяется имеющимися на сегодняшний день вариантами терапии. Может, мы просто пока не нашли то, что действительно лечит? Поэтому принципиальный вопрос заключается не в том, когда нужно начать, а в том, как.

Помня, что каждый случай все-таки индивидуален, мы скажем пациенту, что терапия ритуксимабом позволит продлить время до начала следующего лечения, хотя и не излечит его. И продлит не на месяцы, а на годы. Годы привычной жизни, в которых не нужно думать о том, какая терапия ждет впереди. В которых можно злиться из-за того, что на дороге пробки, из-за неоправданно дорогого кофе, который предательски пролился на любимый свитер, или из-за фильма, который оказался полным разочарованием. А не из-за того, что не понимаешь, почему то, чем тебя лечат, к сожалению, не помогает. Эти годы действительно важны.

Хотя это все та же история о принятии болезни.

С другой стороны, если пациент не готов по личным, финансовым или каким-либо другим причинам начинать терапию прямо сейчас, её действительно можно отложить. И глобально, к сожалению или к счастью, это ничего не изменит.

Терапия индолентных заболеваний нравится мне поставленными вопросами и неоднозначностью ответов, полученных на них.

Когда вопрос относится к категории “жизнь или смерть”, легко бросать всё и идти по самому агрессивному пути. Потому что этого часто требует абсолют жизни. Но если встает задача принять решение, которое докажет свое преимущество ещё и через годы, рассуждать приходится совсем по-другому.