К чему приводят транслокации?
Транслокация — перестройка, в результате которой происходит обмен между двумя участками хромосом и слияние сегментов, которые ранее не были объединены.
Основные последствия транслокаций:
- дисрегуляция экспрессии онкогенных белков;
- формирование химерного белка, обладающего “новыми” характеристиками.
Оба варианта имеют значение в контексте онкогенеза. Чем они отличаются?
1. Дисрегуляция экспрессии онкогенных белков
Нарушение экспрессии происходит в результате того, что последовательность одного гена попадает под контроль участков ДНК, которые в норме регулируют экспрессию другого гена.
Например, ген тяжелых цепей иммуноглобулинов активно экспрессируется в В-лимфоцитах. Так как клетка нуждается в активном синтезе Ig, существуют механизмы, поддерживающие высокий уровень экспрессии генов, связанных с их синтезом.
В результате транслокации под контролем участков, регулирующих экспрессию IgH, может оказаться другой ген — например MYC (транслокация t(8;14)(q24;q32), MYC/IGH) или BCL2 (транслокация t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2).
То есть вместо гена, кодирующего тяжелые цепи, происходит “аномальная” экспрессия гена, в столь мощной активации которого потребности нет. Как следствие — повышается количество белка, кодируемого этим геном. При этом белок, как правило, сохраняет свою нормальную структуру. Проблема в том, что его становится слишком много и те процессы, которые он контролирует (например, деление клетки), начинают происходить чаще.
Посмотрим на объяснения из учебника The Biology of Cancer
А теперь разберем на аналогии.
Представьте фургон с мороженым в небольшой, тихой провинции. Мороженщик — человек спокойный и довольно медлительный. Работает он немного, но объем его работы вполне соответствует потребностям городка.
Если контролировать работу фургончика начнет человек другого склада характера, который привык работать на предприятии с масштабным производством, то всё поменяется. Скорость передвижения фургончика возрастет, объём раздаваемого мороженого станет больше. Для тихой провинции новый мороженщик работает слишком активно. Он предлагает мороженое жителям городка даже тогда, когда лето осталось позади, а малиновый сорбет уже стоит заменить на теплый чай с малиной.
Фургончик — это ген, а мороженщик — механизмы, отвечающие за его активацию. Если происходит транслокация и ген перемещается под более активный контроль (“активный” мороженщик), то экспрессия гена увеличится многократно и совершенно неуместно.
2. Формирование химерного белка
Этот механизм транслокации интуитивно более понятен — часть одного гена объединяется с частью другого гена так, что появляется химерный ген, с которого будет считываться химерный белок.
Известный пример — транслокация t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется белок BCR-ABL1. За счет изменений в его структуре тирозинкиназная активность белка ABL1 становится постоянной, что приводит к избыточной активации ряда сигнальных путей: Ras/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT и NF-kappaB.
В обоих примерах транслокации реципрокные. То есть участок 9 хромосомы переместился на 22. А часть 22 хромосомы — на 9. Филадельфийской называют измененную 22 хромосому. Но “удлиненная” 9 хромосома никуда не теряется, она также остается в клетке. Упоминают о ней реже, а белок, кодируемый новой последовательностью, имеет меньшее клиническое значение.
Вернемся к аналогии с мороженым: теперь за рулем фургончика остается всё тот же мороженщик, а вот техника приготовления мороженого поменялась. Вероятно, кто-то перемешал страницы технологических карт и теперь в рецепте приготовления мороженого появились новые ингредиенты, которые изменили его вкус и свойства.