Тау-белки, гормоны и бактерии. Как болезнь Альцеймера поражает нейроны

David Matos / Unsplash

Болезнь Альцгеймера — самая распространенная форма деменции, которая обычно проявляется у пациентов после 65 лет. Заболевание было впервые описано немецким психиатром и неврологом Алоисом Альцгеймером в начале прошлого века. В редких случаях болезнь может поражать и относительно молодых пациентов. Ее возникновению и развитию способствует совокупность факторов, среди которых выделяют пол, возраст, образ жизни, генетическая предрасположенность и сопутствующие заболевания.

Обычно эта форма деменции начинается с малозначительных симптомов, которые больные списывают на возраст, обычную рассеянность или реакцию на стресс. Сначала человек теряет кратковременную память. Он мгновенно забывает информацию, которую только что усвоил.

По мере развития заболевания пациент теряет и долговременную память, возникают нарушения когнитивных функций и речи. Взрослый человек больше не может ориентироваться в окружающей обстановке и ухаживать за собой. Он постепенно угасает, что приводит к смерти. По статистике на 2006 год, в мире насчитывалось уже 26,6 млн заболевших.

Сейчас наблюдается тенденция к распространению болезни Альцгеймера, так как в развитых странах происходит старение населения. Число людей, которые входят в группу риска по возрасту, неумолимо возрастает. По самым неутешительным прогнозам через тридцать лет количество пациентов может увеличится в четыре раза.

Средняя продолжительность жизни людей, которым поставили такой диагноз, составляет около семи лет. В редких случаях (не более 3%) больные проживают еще 14-15 лет. Профилактика или задержка когнитивной дисфункции путем воздействия на модифицируемые факторы риска стала терапевтическим подходом, который вызывает живой интерес у медиков. У этой методики есть все шансы стать универсальной. В будущем, возможно, подход поможет, если не окончательно побороть болезнь Альцгеймера, то хотя бы значительно повлиять на тенденцию роста числа заболевших.

С чего все начинается

Развитие болезни Альцгеймера связано с поражением гиппокампа. Это часть лимбической системы мозга, которая отвечает за процессы формирования эмоций и перехода кратковременной памяти в долговременную. В гиппокампе также генерируется тета-ритм, который отвечает за концентрацию внимания. В головном мозге у больного накапливаются нейрофибриллярные клубки и сенильные (старческие) бляшки. Возникновение первых в основном связано с накоплением в нейронах головного мозга гиперфосфорилированного τ-протеина. Образование сенильных бляшек в сером веществе происходит при разложении бета-амилоида (Aβ).

По статистике мужчины страдают от болезни Альцгеймера чаще, чем женщины, но самый опасный фактор — это возраст. После 65 лет риск развития заболевания резко возрастает.

Этот процесс обычно происходит с возрастом. До недавних пор, ученые полагали, что отложение бляшек происходит постепенно по мере старения организма, но немецкий исследователь Мелани Мэйер из Фрайбургского университета поставила на этой теории крест. Она провела ряд экспериментов на мышах и доказала, что формирование огромного числа старческих бляшек может произойти в максимально сжатые сроки. У двух групп экспериментальных мышей на это ушло не более недели.

Сегодня существует три актуальных гипотезы развития этого недуга и одна неактуальная, которая считалась перспективной в прошлом веке.

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративная патология, которая делится на четыре стадии. На этапе предеменции симптоматика выражена слабо. Больной начинает забывать новую информацию или не может усвоить ее с первого раза. У него наблюдается расстройство абстрактного мышления. Пациенты становятся рассеянными, им трудно сосредоточиться.

Апатия — единственный постоянный симптом болезни Альцгеймера, который сопровождает ее на всех четырех этапах. Предеменцию легко спутать с одним из психических расстройств (невроз, депрессия).

Исследователи Луисвиллского института проводили изучение мозга больных, которые умерли от последствий болезни Альцгеймера. У всех в мозге были обнаружены бактерии Porphyromonas gingivalis. Это возбудители воспалительных процессов в периодонте.

Ранняя деменция — вторая стадия заболевания. Кратковременная и долговременная память пациента ухудшаются.
У него возникают патологии разных видов восприятия, хотя человек остается в сознании. Также на второй стадии могут возникать нарушения речи и двигательных функций. На этапе умеренной деменции больной уже не может выполнять сложные последовательные действия. Нарушения речи становятся очевидными. Пациент забывает слова и их значения, ему трудно читать и писать. Параллельно с этими симптомами появляются вспышки агрессии, раздражительность, бред. Подобное поведение больных сильно сказывается на родственниках, которые ухаживают за ними.

Четвертая стадия — тяжелая деменция. Больной полностью теряет способность разговаривать. В редких случаях он может отвечать к собеседнику односложными фразами или отдельными словами. Организм пациента истощается, а сам он впадает в апатию. На четвертой стадии пациенты не могут жить без посторонней помощи. Смерть обычно наступает из-за стороннего фактора, который становится следствием образа жизни человека при тяжелой деменции.

Фазы развития болезни Альцгеймера. 1. Здоровый нейрон. 2. Нейрон с амилоидными бляшками (выделены желтым). 3. Мертвый нейрон усваивается микроглиями (выделены красным). Depositphotos

Лидеры и аутсайдеры квартета гипотез, загадочный бета-амилоид

Болезнь Альцгеймера пока еще остается в списке недугов, точную причину возникновения которых установить до сих пор невозможно. С момента открытия заболевания ученые разработали четыре основных теории появления болезни Альцгеймера.

Классическая холинергическая гипотеза на сегодняшний день уже считается устаревшей. Согласно этой теории, заболевание было вызвано снижением выработки нейромедиатора ацетилхолина. Большая часть традиционных методик по лечению и профилактике болезни Альцгеймера была основана именно на этой гипотезе. Исследования показали, что прием больными медикаментов, которые поднимают уровень ацетилхолина, на протекании недуга никак не отразился. Болезнь у пациентов прогрессировала, а эффективность подобного лечения была поставлена под сомнения.

Если отсеять холинергическую теорию, остается трио, в котором доминирующие позиции достались амилоидной гипотезе.
Она была разработана в 1991 году и до сих пор считается наиболее жизнеспособной, что было косвенно доказано в разных исследованиях.

Согласно этой гипотезе, разрушение синаптических связей в нейронах головного мозга (в коре, гиппокампе и субкортикальных областях) происходит из-за повышенного синтеза пептида Aβ. Бета-амилоид образуется из трансмембранного белка АРР. Ген, который его кодирует, находится в 21 хромосоме.

Один из аргументов в пользу амилоидной гипотезы — статистика развития патологии во многом похожей на болезнь Альцгеймера у людей, которые страдают от синдрома Дауна и сумели дожить до 40 лет. У таких пациентов 21 хромосома или ее отдельный участок дублируются в генокоде.

Исследователи проводили эксперименты на мышах. В мозге животного, в организме которого происходила выработка мутантной формы человеческого трансмембранного белка АРР, наблюдалось резкое увеличение сенильных или амилоидных бляшек. Также у мышей появлялись и другие признаки болезни Альцгеймера. Ученые сумели разработать вакцину, которая способствовала очищению мозга пациента от сенильных бляшек, но испытания на людях не привели к желаемому эффекту, хотя впоследствии было установлено, что уменьшение размеров образований замедляло процесс развития заболевания.

Риск развития деменции повышает получение черепно-мозговых травмы, которые привели к потере сознания или памяти.

Некоторые специалисты полагают, что сенильные бляшки в умеренных количествах должны присутствовать в мозге человека. Их основная функция — уничтожение нервных клеток. Что может быть хорошего в сокращении их числа? Ничего, только если уничтожаются полноценные клетки, которые способны нормально функционировать. Когда речь заходит о старых клетках, от них лучше избавляться. Это было доказано группой португальских ученых, которые провели эксперименты на мухах. Они просто отключили синтез белка, которые ранее отвечал за процесс уничтожения старых клеток, выбывших из конкурентной борьбы. Их накапливание способствовало нейродегенерации у подопытных мух.

Для мозга намного важнее качество работы нервных клеток, чем их количество. Бета-амилоид также стимулирует процесс нейрогенеза и может выступать в роли антиоксиданта, связывая токсичные свободные радикалы в клетках. Этот пептид играет важную роль в их делении Даже опухоли прекращают рост, если у них отключить синтез белка АРР, который впоследствии образует бета-амилоиды. Именно поэтому пациенты, которые страдают от болезни Альцгеймера, только в очень редких случаях болеют еще и онкологическими заболеваниями. Фактически два этих недуга несовместимы.

Этот пептид во всех отношениях положителен, но хорошего должно быть понемножку. Раковые клетки тоже ежечасно вырабатываются даже в здоровом организме, но увеличение их концентрации может привести к образованию злокачественной опухоли.

Когда количество бета-амилоида резко возрастает, нарушается естественный баланс и вчерашний союзник организма вдруг становится его злейшим врагом. Сегодня амилоидная гипотеза считается основной, но даже она не дает исчерпывающих ответов.

Истинную причину болезни Альцгеймера установить до сих пор не удалось. Большинство ученых сходятся во мнении о том, что отложение сенильных бляшек и нарушение синтеза пептида Aβ тоже не может вызывать это заболевание. Скорее всего данные процессы являются его следствием, но какие именно изменения в работе организма вызывают активацию этих триггеров — вопрос открытый.

Основные клетки головного мозга. Нейроны (выделены желтым). Астроциты (оранжевые). Олигодендроциты (серые). Микроглии (белые). Depositphotos

Тау-гипотеза, инфекции и потеря слуха

Второе место после амилоидной гипотезы занимает тау-теория. В ее основе лежат изменения в структуре тау-белка, который встречается преимущественно в нейронах центральной нервной системы. Нити избыточно фосфорилированного белка начинают спутываться в нейрофибриллярные клубочки, которые находятся внутри нервных клеток.

Тау-белок относится к группе белков, которые ассоциированы с микротрубочками. Это внутриклеточные структуры, которые участвуют в формировании цитоскелета. Образование клубков внутри нервных клеток негативно сказывается на работе микротрубочек и функционировании транспортной системы в самом нейроне.

Представьте себе мегаполис с широкими автострадами и аккуратными улочками. Помимо дорог в нем проложены сотни труб, которые тоже являются важной частью инфраструктуры города. После воздействия некоего внешнего фактора, трубы обрываются, сворачиваются и спутываются в огромные клубки, которые перекрывают автострады, создают многочасовые пробки и хаос в самом мегаполисе. Работа в городе остановлена. Его жители не могут попасть в свои офисы. Жизнь замирает.

Точно такая же ситуация происходит и в нервных клетках. Нейрофибриллярные клубки приводят транспортную систему нейрона к коллапсу. Передача сигналов между клетками останавливается, что приводит к угнетению их функций и неминуемой гибели. Каскад этих нарушений запускается из-за структурных изменений в тау-белках. Нейрофиблриллярные клубки, как и сенильные бляшки, — следствие (а может и причина) болезни Альцгеймера.

Согласно последней весьма смелой гипотезе, эта форма деменции также может быть вызвана инфекцией. На данный момент теория еще только находится в разработке, но у ученых уже появилась пища для размышлений, и виной всему стал один эксперимент.

Еще один важный фактор для развития болезни Альцгеймера — стресс. Негативные переживания стимулируют выработку кортиколиберина. Он, в свою очередь, может вызвать синтез бета-амилоида (бляшек).

Исследователи Луисвиллского института проводили изучение серого вещества больных, которые умерли от последствий болезни Альцгеймера. У всех в мозге были обнаружены бактерии Porphyromonas gingivalis. Это возбудители воспалительных процессов в периодонте, хотя вполне возможно, что они вызывают не только проблемы с зубами. Одно совпадение еще можно назвать случайностью, но два становятся уже закономерностью.

Возбудители периодонтита имеют непосредственное отношение к синтезу бета-амилоида. Это было экспериментально доказано на мышах. Мозг инфицированного животного колонизировали бактерии, чье присутствие стимулировало синтез бета-амилоида, который, как уже говорилось выше, напрямую связан в болезнью Альцгеймера.

Также проводились исследования для установления зависимости развития деменции и потери слуха. Эту теорию можно назвать пятой в списке ключевых, но она только находится в стадии разработки. Ученые провели ряд исследований и получили интересные результаты. Оказалось, что мужчины, у которых с возрастом возникли проблемы со слухом, страдают от болезни Альцгеймера чаще, чем те, кто слышит хорошо. С женщинами это правило не работает. По мере потери слуха только у мужчин риск развития этой формы деменции возрастает.

Нейробиологи сумели установить причинно-следственную связь. Необратимые изменения в слуховом тракте влекут за собой изменения в структуре мозга. Когда человек перестает слышать, он начинает активнее использовать оставшиеся органы чувств, чтобы не выпасть из жизни и по-прежнему взаимодействовать с окружающим миром, понимать других людей. Подобные процессы приводят к истощению умственной энергии, которая у здорового человека расходуется на когнитивные процессы и равномерно распределяется между ними. Однако здесь важно понимать, что потеря слуха не всегда приводит к болезни Альцгеймера. Это всего лишь один из факторов риска.

Прогрессирующая болезнь Альцгеймера. Нейрон с амилоидными наростами. Depositphotos

Предупрежден — значит вооружен

По статистике мужчины страдают от болезни Альцгеймера чаще, чем женщины, но самый опасный фактор — это возраст. После 65 лет риск развития заболевания резко возрастает. Только в 5% случаев болезнь Альцгеймера поражает более молодых людей. В одних ситуациях недуг может возникнуть из-за генетической предрасположенности пациента, а в других — заболевание вызывают иные причины, что свидетельствует о его гетерогенности. Согласно статистике, только у десятой части от общего числа больных есть близкие родственники, которых тоже поразила деменция.

На сегодня ученым удалось идентифицировать всего лишь три гена, мутации в которых могут вызвать развитие болезни Альцгеймера. Ген AроE чаще всего способствует развитию деменции. Он отвечает за выработку белка аполипопротеина E. Он принимает активное участие в метаболизме липидов и стимулирует отток холестерина в клетках.

AроE имеет несколько изоформ. Каждая из них характеризуется определенной эффективностью. С возрастом потребность клеток мозга в очищении от липидов возрастает, но в следствие определенных процессов уровень AроE может увеличится, что приводит к росту холестерина, а это способствует накоплению бета-амилоида.

Апатия — единственный постоянный симптом болезни Альцгеймера, который сопровождает ее на всех четырех этапах.

Хотя в молекулярной генетике уже был совершен прорыв, наука все еще не может объяснить, какова роль генетического фактора в возникновении болезни Альцгеймера почти у 80% пациентов. Также исследования доказали, что состояние мозга тесно связано со здоровьем сердечно-сосудистой системы человека.

Кровь поставляет кислород к органам. Когда возникают какие-то нарушения в работе сердечно-сосудистой системы, это может привести к кислородному голоданию клеток мозга и их отмиранию. На данный момент ученым еще не удалось установить точную связь между этими нарушениями и развитием болезни Альцгеймера, но они все же рекомендуют исключить факторы, которые вызывают гипертонию, диабет, повышение холестерина и ожирение. Риск развития деменции повышает получение черепно-мозговых травмы, которые привели к потере сознания или памяти.

Еще один важный фактор — стресс. Негативные переживания стимулируют выработку кортиколиберина. Он входит в группу рилизинг-гормонов гипоталамуса и может стимулировать синтез бета-амилоида. Учены проводили исследования на мышах. Одну группу животных поместили в неблагоприятные условия. Среда вызывала у грызунов стрессовое состояние. Другая группа регулярно получала пищу и воду, ей давали достаточно времени для полноценного отдыха, поэтому крысы чувствовали себя комфортно.

Для мозга намного важнее качество работы нервных клеток, чем их количество.

У грызунов, которые переживали стресс, резко возросло количество кортиколиберина и повысился уровень бета-амилоида. Немногим позже исследователи изучили реакцию уже клеток мозга человека на искусственное повышение этого рилизинг-гормона. При подобном воздействии в человеческом организме происходят аналогичные изменения и уровень бета-амилоида растет.

Болезнь Альцгеймера еще только предстоит изучить. На данный момент этот недуг представляет большой научный интерес. Так как на развитие заболевания наследственность влияет только в редких случаях, надежда на то, что его возникновение можно предотвратить, только крепнет.

#мозг #человек #болезнь_альцгеймера #нервная_система #лечение #исследования #медицина