Заклик до дій щодо нових глобальних підходів до вирішення лікарських засобів для серцево -судинних захворювань

13 квітня 2021 року

Gemma A Figtree, Кейт Бродфут , Барбара Касадей , Роберт Каліфф , Філіппо Кріа , Грант Р Драммонд , Джейн Е Фрідман , Томаш Дж. Гузік , Девід Гаррісон , Дерек Дж. Хаузенлой ... Показати більшеEuropean Heart Journal , том 42, випуск 15, 14 квітня 2021 р., Сторінки 1464–1475, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab068

Анотація

Терапевтична ціль , Відкриття ліків , Прецизійна медицина , Мульти-оміки , Атеросклероз , Серцева недостатність , Фармакотерапія , Серцево-судинні , Органоїди

Вступ

Серцево-судинні захворювання є провідною причиною смерті у всьому світі, з пожвавленням у країнах з високим рівнем доходу та постійним стрімким зростанням у країнах з низьким та середнім рівнем доходу. 1–3Ініціативи щодо покращення справедливого доступу та впровадження встановленої ефективної терапії (наприклад, статинів) продовжують залишатися міжнародною проблемою. Однак у нашому озброєнні фармакотерапії залишаються значні прогалини щодо поширених форм серцево -судинних захворювань, включаючи ішемічну та периферичну артеріальну хворобу, серцеву недостатність, гіпертонію та аритмію. Спільні зусилля для вирішення питань доступу та доступності повинні поєднуватися з ініціативами щодо прискорення нових терапевтичних відкриттів та розробок. Інтеграція економічних аналізів охорони здоров'я на всіх етапах розробки та випробування, які враховують перспективу тих, хто платить за охорону здоров'я, що стосується різних юрисдикцій, є критичним чинником для успішного та справедливого впровадження. В даний час, час та витрати на проходження від ідентифікації свинцевої сполуки/продукту до клініки, а також успішність її проходження зменшує стимули для промисловості інвестувати, незважаючи на значний тягар хвороб та потенційний розмір ринку. Щоб швидко змінити ці тенденції, потрібно знову уявити взаємозв’язок між відкриттям, перекладом та впровадженням. Цього можна досягти шляхом створення інноваційних платформ та підходів у всьому спектрі терапевтичного розвитку та відновлення процвітаючого та впливового сектору, здатного відкривати та перетворювати нові рішення. і для швидкого зміни цих тенденцій потрібна реалізація. Цього можна досягти шляхом створення інноваційних платформ та підходів у всьому спектрі терапевтичного розвитку та відновлення процвітаючого та впливового сектору, здатного відкривати та перетворювати нові рішення. і для швидкого зміни цих тенденцій потрібна реалізація. Цього можна досягти шляхом створення інноваційних платформ та підходів у всьому спектрі терапевтичного розвитку та відновлення процвітаючого та впливового сектору, здатного відкривати та перетворювати нові рішення.

Де ми зараз?

Хоча раніше існували обмежені конкретні дані про розвиток серцево -судинних препаратів та фактори, пов'язані з успіхом нової терапії в клінічних випробуваннях, Хванґ та співавт. 4 забезпечили чудовий кількісний аналіз цієї галузі. До цього звіти анекдотично свідчили про те, що нещодавно кількість нових серцево -судинних препаратів, схвалених Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA), скоротилася ( 5 , 6) і що спостерігалося скорочення кількості пулів препаратів, що розробляються, спрямованих на серцево -судинні захворювання. 7 Використовуючи велику комерційну базу даних про розробку ліків (Citeline Pharmaprojects, Informa plc), Хванг та ін.їм вдалося кількісно оцінити швидкість і кінцевий успіх перекладу по трубопроводу понад 50 000 продуктів для всіх хвороб, а також порівняти показники між станами хвороб, а також вивчити фактори, пов'язані з успіхом. Ці дані підтвердили, що кількість нових серцево -судинних препаратів, що проходять клінічні випробування на всіх стадіях розвитку, зменшилася між 1990 та 2012 роками (порівняно з раком, який збільшився). Розробка багатьох серцево-судинних препаратів була спрямована проти факторів ризику, які можна змінити, і раніше перевірених механізмів боротьби з цими ризиками, включаючи антигіпертензивні засоби, ліпідмодифікуючі засоби та антикоагулянти. Однак 50% серцево -судинних препаратів, які проходили випробування ІІІ фази між 1990 та 2012 роками, були класифіковані як націлені на нові біологічні шляхи, причому цей показник новизни зростає з плином часу. Більшість клінічних випробувань серцево -судинних препаратів спонсорували великі фармацевтичні компанії. Було виявлено, що менші компанії працюють, але більше зосереджені на більш рідкісних формах серцево -судинних захворювань. На всіх трьох етапах дослідження частка серцево-судинних досліджень, спонсорованих великими фармацевтичними компаніями, порівняно з малими або середніми компаніями, була значно більшою, ніж у несердечно-судинних дослідженнях.4

У центрі розбіжності між кардіологією та онкологією є відсутність рутинного клінічного доступу до тканин при серцевих та судинних захворюваннях, що призвело до класифікації хвороб, і тому клінічні випробування значною мірою зосереджувалися на фенотипах, які сукупно мають відношення до видимих ​​властивостей. Хоча ці фенотипи часто пов'язані кінцевими загальними шляхами, вони, як правило, відображають неоднорідну етіологію, що лежить в основі, а отже, і реакцію на втручання. Тому зусилля в кардіології (та інших спеціальностях) щодо перекласифікації або стратифікації хвороб на основі окремих патогенетичних механізмів були запропоновані як один раціональний підхід до вирішення тенденції, що відходить від серцево -судинного терапевтичного розвитку. Визначення етіологічно однорідних підгруп пацієнтів (ендотипів) у гетерогенній популяції є метою стратифікованої медицини, але залишається проблемою. Наприклад, інфаркт міокарда 1 типу - це фенотип, який викликається різними ендотипами, які потребують різних форм терапії,8, які не можуть бути легко визначені сучасними методами. Точноже, ангіна фенотипякий викликається різними endotypes, 9 , але ми фокусувалися лише на endotypesдля якихнас є ефективні втручання (тобто МАКРОСУДИННИХ обструкції).

Цей та деякі додаткові виклики та потенційні рішення описані нижче та узагальнені у Таблиці 1 .

Таблиця 1

Виклики та потенційні рішення для прискорення відкриття та перекладу ліків у серцево -судинному просторі

Виклики

Потенційні рішення

Історична тенденція націлюватись на біологічні механізми, які емпірично було доведено, що впливають на загальні результати, а не на остаточні механізми захворювання (необхідні та достатні), визначені в окремій підмножині. Таким чином, близько 50% агентів, які проходять клінічні випробування III фази, все ще націлені на артеріальний тиск, ліпіди та коагуляцію 4 , з обмеженими новими терапевтичними цілями, окрім цих.

Виявлення остаточно причинних (не асоціативних) нових цілей та шляхів шляхом ретельних досліджень все більш однорідних фенотипних підмножин за рахунок покращеного використання молекулярних та вдосконалених зображень та клінічних маркерів. Зростання частки серцево -судинних препаратів, що проходять дослідження III фази, спрямовані на нові причинно -наслідкові біологічні шляхи. 4 , 10

Обмеження в методах, спрямованих на відомі сигнальні шляхи, що беруть участь у хвороботворних процесах.

Досягнення платформ дизайну ліків прискорять переведення складних механістичних знань на нові методи лікування.

Поганий переклад параметрів безпеки та ефективності з доклінічних моделей (особливо гризунів) на людину.

Розробка механічно вірних людських серцевих та судинних органоїдів ex vivo та створення подібних надійних моделей тварин, які не просто імітують стан людини, а навпаки відображають остаточні механізми та тягар супутніх захворювань та віку.

Відсутність чіткості в деяких доклінічних дослідженнях (наприклад, єдиний центр, не сліпучий або рандомізований, відсутність публікації протоколу, надмірне наголошення результатів) сприяє добре визнаній обмеженій відтворюваності.

Лідерство та культурний зсув до посилення суворості, більш широкого обміну успіхами чи невдачами та емпіричної оцінки перекладу відповідних моделей. Мультицентрові дослідницькі мережі для доклінічних випробувань.

Виклики щодо демонстрації ефективності у тривалих спостереженнях за фазами III серцево-судинних результатів (MACE), які є великими та дорогими щодо інших дисциплін, таких як онкологія (де передбачувані сурогати, такі як зменшення розміру пухлини, є прийнятними).

Субфенотипування серцево-судинних пацієнтів (наприклад, вдосконалена візуалізація або «омікс»), щоб дозволити більш точне націлювання на терапію на основі біологічних механізмів, збільшення розмірів терапевтичного ефекту та, як наслідок, зменшення розмірів вибірки клінічних випробувань.

Поетапні моделі регулювання, які включають:

• Використання перевірених механістичних кінцевих точок для початкової реєстрації
• Подальші клінічні випробування фази III для визначення ефективності щодо MACE та безпеки
• Реальні можливості клінічних випробувань продовжуватимуть вивчати ефективність та безпеку

Інноваційні проекти випробувань, включаючи систему охорони здоров’я/реєстр, включені у фази ІІІ фази (наприклад, SWEDEHEART, Orion 4, Astra-Zeneca, Farxiga, швидко відстежена FDA щодо серцевої недостатності після гострого ІМ 11 ).

Обґрунтована залежність від РКД як домінуючого методу доведення ефективності та безпеки нового засобу.

Збільшення поглинання інноваційних, більш ефективних схем дослідження, включаючи A/B тестування або офіційну рандомізацію в електронному медичному обліку.

Недостатність стратегій репозиціонування.

Систематична оцінка існуючих несерцево-судинних препаратів, перевірка їх потенціалу для перепрофілювання на серцево-судинні захворювання.

Повільний інноваційний цикл у серцево -судинній медицині.

Стратегії та стимули для сприяння ефективному здійсненню втручань, які вже відомі, - з акцентом на справедливість.

Апатія у суспільстві, уряді та приватних страхових компаніях - це те, що серцево -судинні захворювання «вирішені», і що у нас є ефективні методи лікування.

Підвищити обізнаність про значне здоров'я та економічний тягар серцево -судинних захворювань у громаді.

Особлива увага приділяється багатьом групам, які схильні до прогресування захворювання та клінічних подій, незважаючи на сучасне доказове управління.

Визначення значущих результатів для пацієнтів

Ретельне застосування результатів, повідомлених пацієнтами, та показників досвіду, повідомлених пацієнтами.

MACE, основні несприятливі серцево -судинні явища; RCT, рандомізовані контрольовані дослідження.

Відкрити в новій вкладці

Залишковий ризик та "відсутність" біології

Незважаючи на те, що залишається надзвичайно важливим націлювання на основні модифіковані фактори ризику, про які ми знаємо, розкриття нових механізмів, особливо важливих для відмінностей у індивідуальній сприйнятливості та стійкості до поширених захворювань, не слід нехтувати. Багато ліків при серцево-судинних захворюваннях були виявлені через випадковість, наприклад, жоден з основних класів медикаментозного лікування серцевої недостатності (інгібітори ренін-ангіотензин-альдостерону, бета-адреноблокатори, інгібітори SGLT2) спочатку не був розроблений для синдрому. Не дивно, що виявлені таким чином ліки не враховують усіх патофізіологічних компонентів хвороб, які вони зараз використовуються для лікування. Наприклад, до 27% пацієнтів з інфарктом міокарда зі стимуляцією ST не мають традиційних модифікованих факторів ризику, 12 ,13 і значна частина пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) швидко прогресує до повторюваних гострих подій, незважаючи на оптимальне лікування. 14 Останні успішні випробування, що стосуються залишкового ризику, спричиненого запаленням (CANTOS 15 та LoDoCo2 16 ), є прикладами, що демонструють, що серцево-судинніподії можна ще більше зменшити за допомогою терапії, що діє поза традиційними факторами ризику. Основним обмеженням цих досліджень є те, що вони включали широку популяцію пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, а не «ендотип», схильний до протизапального лікування. 17

Існує значний потенціал для усунення цих прогалин шляхом систематичної переоцінки механізмів складових порушень та застосування перевірених методів виявлення ліків до отриманих у результаті нових механічно стійких мішеней. Протягом деякого часу у дослідженнях серцево-судинної системи домінувало безліч шляхів передачі сигналів, що випливають із широкомасштабних технологій профілювання, які, хоча вони часто забезпечують молекулярне фенотипування, 18 часто лежать нижче від поточних причинних факторів і в багатьох випадках можуть представляти компенсаційні шляхи , принаймні частково пояснюючи неоднозначні результати, які спостерігалися. Наприклад, з більш ніж 150 генетичних локусів, відтворюваних на сьогоднішній день з ІХС, вважається, що дуже мало діють через традиційні фактори ризику. 19 Трубопроводи, орієнтовані на відкриття в рамках досліджень асоціацій у цілому геномі, використовуються низкою провідних фармацевтичних компаній протягом більше десяти років, але нові причинно-наслідкові шляхи та успішні втручання, засновані на таких цілях, з’являються повільно.

Технологія націлювання на нову біологію

Технології ефективної розробки нових терапевтичних засобів після визначення остаточних цілей дозрівають і підходи, включаючи скринінг кремнезему , виявлення ліків на основі фрагментів та бібліотеки з мітками, змінили темпи сучасного відкриття ліків. 20 Розширений набір інструментів молекулярного націлювання за допомогою терапії клітин, генів, РНК, пептидів та білків (включаючи антитіла) та технології наночастинок забезпечує подальшу різноманітність підходів та підвищує ймовірність успіху проти будь -якої мішені. 21 , 22РНК та генна терапія пропонують чудову специфічність та профілі безпеки з успішними підходами «терапії» до терапевтичного розвитку. Наприклад, siRNA Inclisiran (Novartis) являє собою потужний підхід до стійкого інгібування PCSK9 для зниження холестерину ЛПНЩ. Нещодавно було проведено огляд 10 найкращих фармацевтичних компаній (2019 р.), Які використовують штучний інтелект (ШІ) або машинне навчання для відкриття ліків. 23

Пацієнти з повторюваними подіями, незважаючи на найкращу доказову допомогу-можливість для нових агентів

Нинішня незадоволена потреба в серцево -судинних захворюваннях підтверджується значною кількістю людей, у яких захворювання розвивається або прогресує, незважаючи на найкращі методи лікування. Приклади включають стійку гіпертензію (за оцінками, приблизно 10% населення з гіпертонічною хворобою) та пацієнтів з прогресуючим атеросклерозом та ІМ, але без стандартних модифікованих факторів ризику серцево-судинних захворювань («SMuRF»-менше; від 15% до 30% ІМ 12 з підвищеною артеріальною гіпертензією) , 13 вище порогового значення). Ключовою метою є визначення тих осіб, яким загрожує швидке прогресування серцево -судинних захворювань, подібно до метастатичної злоякісної пухлини, де нові агенти можуть бути швидко випробувані в невеликих розмірах вибірки через більш високу частоту випадків. Цей підхід дозволяє з'ясувати нові біологічні механізми, які наразі не розглядаються існуючими агентами (Малюнок 1 ). Наприклад, останні дані свідчать про те, що невдача загоєння бляшок може допомогти пояснити повторювані гострі коронарні події і може стати новою терапевтичною мішенню. 24 Консенсусне визначення тих, у кого швидко прогресують періодичні випадки атеросклерозу, серцевої недостатності чи інших розладів, незважаючи на найкращі доказові методи лікування, також може дати розширені можливості для визначення основних механізмів та розширення можливостей цілеспрямованих терапевтичних досліджень. Подібним чином, стенокардію або інфаркт міокарда без обструктивної ішемічної хвороби, що є причиною значної захворюваності з незадоволеною потребою, можна було б корисно визначити за допомогою популяційної діагностики ішемічної мікроваскулярної дисфункції, що могло б спровокувати ретельні механістичні дослідження та покращити цільову терапію.25

Фігура 1

Відкрити в новій вкладціЗавантажити слайд

Схематичне уявлення та резюме п’яти груп пацієнтів з незадоволеною потребою у нових терапевтичних підходах.

Точна медицина та розробка ліків

Поширені захворювання, що впливають на серцево-судинне здоров'я та сприяють захворюваності та смертності, такі як атеросклероз та серцева недостатність, є багатофакторними і, як було показано, складаються з багатьох різних підгруп, кожна з яких, як вважається, обумовлена ​​окремим переважним механізмом (поки що невідомо). Крайнім прикладом є синдром серцевої недостатності, який поділяється на підгрупи на основі фракції викиду лівого шлуночка, яка або зменшується (HFrEF), або зберігається (HFpEF). Цікаво, що пацієнти з HFrEF з найрізноманітнішою етіологією - від попереднього інфаркту міокарда, до хронічної ішемії, до запальних та інфільтративних станів та до розширеної кардіоміопатії невизначеної етіології - мають певну користь від тих самих нейрогормональних засобів. Навпаки, клінічні випробування пацієнтів з HFpEF були постійно нейтральними,26 аж до недавнього спостереження потенційної користі з препаратів класу інгібіторів SGLT2 27 , 28, які наразі проходять ретельну перспективну оцінку у масштабних клінічних випробуваннях. 29 Наша відносна невдача в цьому загальному клінічному синдромі може частково стосуватися ще більш широкого спектра фенотипного кластеру, який включає не тільки осіб із добросовісними фізіологічними аномаліями релаксації, наприклад амілоїдоз серця та обмежувальну кардіоміопатію, а також об’єднання станів, де серцеві супутні захворювання та аномалії сприяють, і єдиними порушеннями роботи серця можуть бути зміни залежних від навантаження показників діастолічної фізіології, які можуть представляти цілий ряд порушень від декондиціонування до погано лікуваної гіпертензії.30 , 31 Аналогічно складний спектр «фенотипів» та етіології щодо індивідуальних моделей реакції на класичні фактори ризику, ймовірно, існує для атеросклерозу. 32 Для досягнення наступних успіхів у запобіганні та лікуванню цих станів буде потрібно краща стратифікація, що лежить в основі механічних маркерів.

Поточні клінічні випробування, а згодом і керівні принципи є необхідними, як правило, об’єднувати пацієнтів на основі згаданих вище агрегованих синдромів. Хоча обґрунтоване доказове лікування, ймовірно, діє на загальні частини шляху, і деякі фармацевтичні компанії вважають за краще розробити етапи валідації, щоб забезпечити якомога більш широкий ринок, це може перешкоджати більшим стрибкам, що стосуються менших, більш етіологічно чистих підгруп. Досягнення інструментів стратифікації хвороб (включаючи молекулярні та передові технології візуалізації) для виявлення більш конкретних груп пацієнтів допоможе розкрити нові механізми в цих підгрупах та призведе до кращого націлювання на нову терапію. Зрештою, ці самі механізми також будуть корисними для визначення потенційних нових кінцевих точок, які також прискорять подальші цілеспрямовані клінічні випробування. Іншими словами,

Штучний інтелект та підходи машинного навчання використовуються для кращого кластерування груп пацієнтів та отримання більш чітко обмежених когорт пацієнтів. Ця сегментація пацієнтів може виводити ендотипи пацієнта, але це, ймовірно, вимагатиме систематичного вдосконалення інформаційного змісту фенотипічної оцінки. В даний час як підходи до машинного навчання без нагляду, так і під наглядом використовуються для кращої характеристики пацієнтів із серцевою недостатністю та тих, хто переніс інсульт. Серед цих зусиль-дослідження кількох мільйонів пацієнтів на основі електронних медичних записів з подовжньою датою спостереження (до 7 років) у співпраці з Broad Institute у Гарварді та MIT, Бостон, Массачусетс, США, а також із Sensyne Health в Оксфорді, Великобританія. Американська асоціація серця також вклала значні кошти в ініціативу прецизійної медицини. Отримані набори даних дають можливість навчати моделі щодо дискретних результатів, а потім перевіряти їх у перспективно зібраних даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). Такі підходи мають на меті покращити включення або виключення пацієнтів у майбутніх клінічних випробуваннях, спрямованих на більш чітко розшаровані когорти пацієнтів, але в кінцевому підсумку для визначення нових цілей буде потрібно остаточна нова біологія.

Більш безпосереднє застосування геноміки до розробки лікарських засобів - це відносно простіше застосування фармакогеноміки, де відомо, що варіанти на певному локусі змінюють метаболізм або реакцію на терапевтичні засоби. Фармацевтична промисловість неодноразово підтримувала такий підхід, проте орієнтація ліків на певні механізми у окремих осіб може спростити шляхи розвитку з меншими випробуваннями і в кінцевому підсумку призвести до підвищення ефективності та безпеки, а також до кращих результатів для пацієнтів. Щодо клопідогрелю, варфарину та статинів, ліків, які вже добре зарекомендували себе, література стала настільки сильною, що в даний час є вказівки, які допоможуть реалізувати використання генетичної інформації для орієнтації на лікування за допомогою цих методів лікування. 33 Ефективність впровадження цих висновків було важко довести, при цьому відносно слабка користь від результатів, виявлених у клінічних дослідженнях, тому перспективна розробка та валідація нової терапії для пацієнтів зі специфічними генотипами широко не проводилися.

Занедбані форми серцево-судинних захворювань, що сприяють навантаженню хворобами в країнах з низьким та середнім рівнем доходу

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, 75% тягаря серцево-судинних захворювань у всьому світі припадає на країни з низьким та середнім рівнем доходу. 34 Хоча основний компонент цього спільного з країнами з високим рівнем доходу-щодо ішемічної хвороби серця, цереброваскулярних захворювань та гіпертонії-занедбані тропічні хвороби та інші інфекції, пов’язані з бідністю, становлять значну частку цих серцево-судинних категорій. 35 , 36Загальновідомо, що боротьба з цими станами, такими як ревматична хвороба серця, ендоміокардіальний фіброз та хвороба Шагаса, вимагає вирішення питань охорони здоров’я та політики та справедливого впровадження наявних даних. Однак існує багато стадій захворювання, де терміново потрібна нова медикаментозна терапія, співпрацюючи з урядами та лікарями, щоб розглянути прагматичні питання щодо доставки та доступності на всіх етапах розвитку.

Досягнення людських моделей серцево -судинних захворювань in vitro

Фармакологічні дослідження довгий час були центральним елементом неклінічної оцінки лікарських засобів перед дослідженнями in vivo . Тоді були визначені чітко визначені клітинні моделі, що дозволяють дослідникам перевіряти бібліотеки хімічних сполук та кандидатів на ліки для вторинної перевірки валідації. Можливо, більше, ніж інші органи, існує потреба в моделях in vitro , які краще представляють серце людини для розуміння клітинних механізмів та випробування нових методів лікування. 37Кілька команд у всьому світі нещодавно досягли прогресу на цьому фронті, перейшовши від 2D одношарових культур до 3D -сфероїдів, органоїдів або мікрофізіологічних систем. Це включає як первинні серцеві міоцити, так і індуковані плюрипотентні кардіоміоцити, отримані зі стовбурових клітин (iPSC-CM), разом із підходами спільного культивування, які включають ендотеліальні клітини, 38 та серцеві фібробласти. 39 Такі підходи не тільки покращують моделювання поведінки серця людини, але й продовжують виживання серцевих міоцитів людини в культурі. 40Наприклад, Мей та його колеги встановили модель інфаркту міокарда у серцевих органоїдах людини, яка використовує як гіпоксію, так і норадреналін і рекапітулює патологічні метаболічні, фіброзні та зміни обміну кальцію на транскриптомічному, структурному та функціональному рівнях. 31 Хадсон та його команда розробили біоінженерну серцеву органоїдну платформу людини, яка забезпечує функціональну скоротливу тканину з біологічними властивостями, подібними до нативної тканини серця. Крім того, команда застосувала цю модель для скринінгу маленьких молекул з прорегенеративним потенціалом, продемонструвавши, що хоча деякі маленькі молекули були прорегенеративними, вони мали ненавмисний побічний ефект зниження скорочувальної здатності. 32 Аналогічно, Takeda et al . 41продемонстрували потенціал тривимірної серцевої тканини, отриманої з людських iPSC-CM, для скринінгу кардіотоксичності, спричиненої ліками. Такі підходи мають потенціал для підтримки раннього скринінгу наркотиків та усунення найбільших прогалин у нашому озброєнні проти наркотиків; але надзвичайно важливо буде поліпшити однорідність органоїдів у масштабі, необхідному для емпіричного скринінгу, і доказ транслябельності залишається проблемою для всіх доклінічних моделей у серцево -судинному просторі. У разі успіху це стане вагомим кроком вперед у подоланні обмежень, пов’язаних з нашим мінімальним доступом до тканин і клітин у центрі захворювання.

Трансляційні моделі in vivo

Надійна демонстрація як доказу механізму, так і ефективності в моделях хвороб тварин є критичним кроком у розробці лікарських засобів, якого необхідно досягти до переходу до випробувань на людях. Серцево -судинне поле наповнене численними прикладами терапії, які демонструють великі перспективи в доклінічних дослідженнях, але не дають результату на етапі клінічних випробувань. Основним викликом для розробки серцево -судинних препаратів, який поділяють інші групи хвороб, є нездатність багатьох моделей дрібних тварин (зазвичай гризунів) повністю відтворити хвороби людини. Наприклад, гризуни особливо стійкі до розвитку атеросклерозу, а тим більше до розвитку нестійких бляшок. Крім того, втручання, які були визнані успішними у доклінічних моделях на тваринах, були поганими при прогнозуванні успішного втручання у дослідження людства.42 та імунну функцію. 43 Подібні труднощі в адекватному відтворенні параметрів захворювання на моделях тварин для інших серцево-судинних патологій людини, включаючи серцеві аритмії (де видові відмінності у серцево-електромеханічному з'єднанні заважають розвитку моделі 44 ) HFpEF та стійка гіпертензія, переслідують переклад відкриттів у клініку . Як правило, моделі серцево -судинних захворювань агностично відносяться до реальних механізмів захворювання у людей, не в останню чергу через те, що недостатньо інформації про біологію у людини внаслідок логістичних проблем отримання тканин серцевих і судинних захворювань людини.

Рутинні практики клінічних досліджень, такі як апріорні розрахунки розміру вибірки та потужності, рандомізація, засліплення та використання відповідного статистичного аналізу, часто не помічалися у доклінічних дослідженнях, особливо в академічних дослідженнях. Інших факторів, таких як чітко визначені критерії включення та виключення, контроль односпальних осіб, повне розкриття всіх зібраних даних та підтвердження результатів у кількох лабораторіях, історично часто не вистачало в наукових колах. 45–47Багато моделей серцево -судинної системи є "прискореними", наприклад, використовуються моделі тварин, у яких фенотип захворювання, наприклад атеросклероз або серцева недостатність, розвивається протягом тижнів, а не місяців до років, та/або з використанням молодих тварин, незважаючи на те, що більшість серцево -судинних захворювань у людини спостерігається протягом середнього віку або старше. Подібним чином, багато методів терапії випробовуються у надзвичайно малій кількості генотипів перед клінічним застосуванням, так що відносно рідкісні побічні ефекти не можуть бути виявлені. Подібним чином, серцево -судинні захворювання рідко зустрічаються окремо від інших супутніх захворювань, проте небагато досліджень зосереджуються на моделях тварин, які поєднують у собі численні захворювання (наприклад, накладення супутніх захворювань, таких як ожиріння або гіпертонія, на модель, що представляє інтерес). Нарешті,

Як поліпшити поле? Перш за все, це потреба в ретельних механічно вірних моделях для виявлення інтересу. Також буде корисно звернути увагу на ті моделі, які в попередніх програмах розробки лікарських засобів довели можливість перекладу щодо безпеки та ефективності. 46 Там, де немає механістичних моделей, зусилля, ймовірно, найкраще зосередити на людських дослідженнях щодо визначення причинно -наслідкових механізмів. У багатьох випадках також існує потреба у великих моделях тварин, як міст між дослідженнями гризунів та випробуваннями на людях, але і тут необхідність механістичного представлення не може бути завищеною. Нарешті, слід приділити пильнішу увагу передовій практиці проектування експериментів. У зв'язку з цим такі вказівки, як ARRIVE (Дослідження на тваринах: звітність про експерименти In vivo) 48та STAIR (Круглий стіл академічної індустрії терапії інсульту), 49, створений за зразком КОНСОРТ (Зведені стандарти для звітів про випробування) для клінічних досліджень, дає чудову дорожню карту. Таким чином , блок - схема послідовності шаблону для представлення використання тварин і аналізу в доклінічних дослідженнях було розроблено, 45 шаблону Consolidated Стандартів тварин Експерименту ЗВІТНОСТІ (CONSAERT).

Вибір правильних моделей та правильних кінцевих точок, а також емпіричне визначення того, наскільки модельована біологія та відповідь на втручання перетворюються на людей, має стати кількісним показником для подання до контролюючих органів для переходу до клінічних досліджень. Ця вимога також дозволить оприлюднювати такі дані у захищеному порядку, що дозволить поступово оптимізувати процес розробки ліків.

Перехід до поетапного підходу до регуляторної оцінки терапії на основі клінічно та механічно відповідних показників користі та безпеки

Висока планка, яку встановило серцево -судинне поле, з первинними кінцевими точками, зосередженими на смертності, за винятком випадків, коли є валідовані сурогати, різко контрастує з онкологією, в якій часто приймаються непідтверджені сурогатні кінцеві точки, що створює жалюгідну реакцію, що знеохочує інвестиції через високі витрати, і високий ризик. Незважаючи на те, щоб не знизити кінцеву планку, для забезпечення ефективності циклу та постійних інвестицій у розробку серцево -судинних препаратів можуть знадобитися спільні зусилля щодо виявлення відтворюваних маркерів користі та безпеки, які можна перевірити за поетапним підходом. Зосередження на тому, що важливо для пацієнта, а також на біології, що лежить в основі більш точної систематики захворювань, буде важливим.

У 2015 році FDA схвалила алірокумаб та еволокумаб, моноклональні антитіла до PCSK9, для пацієнтів з високим ризиком, до завершення великих досліджень серцево-судинної системи 4через їх переваги щодо профілів ліпідів у тих, хто вже пройшов максимальне лікування. Це не схоже на шлях, який діабетична сфера пройшла відповідно до вимог FDA щодо лікування зниження рівня глюкози, та онкологічне поле з «скороченням» раку. У кожному випадку існує значна напруженість між таким обмеженим схваленням та необхідністю демонстрації остаточної користі та уникнення шкоди для пацієнтів з точки зору захворюваності та смертності. Інновації в кінцевих точках, повідомлених пацієнтами або функціональних, можна прискорити з появою носіння та інших нових технологій. Існує певний потенціал для прогресу в неінвазивній візуалізації міокарда (наприклад, постконтрастне відображення Т1 міокарда для серцевого фіброзу 50) та атеросклерозі (наприклад, серійна КТ -коронарографія та характеристика бляшок 51) для посилення ефективності випробувань на ранніх етапах для відповідних препаратів, але буде життєво важливо покращити суворе відображення таких показників на значущі результати пацієнтів. «Жорсткі» кінцеві точки, необхідні новим агентам для лікування інфаркту міокарда, серцевої недостатності або більшості препаратів первинної профілактики, є наслідком попередніх несприятливих наслідків, коли застосовувалися такі передбачувані сурогати. Удосконалення наших підходів до визначення та тестування нових кінцевих точок стане центральною вимогою для просування вперед відкриття серцево -судинних препаратів. Поява реальних інструментів та масштабної аналітики може сприяти цьому процесу, але тут знову ж таки, швидше за все, знадобиться збільшений інформаційний вміст, щоб уникнути обмежень існуючої нозології хвороб та десятиліть упередженості відбору нижче за течією. Регуляторні установи мають значний досвід у реагуванні на результати, орієнтовані на пацієнтів, а кардіологічна спільнота активно збільшує використання таких показників та нових моделей досліджень для трансформації підходів до трансляційної науки у цій галузі. Спільні зусилля у співпраці з регулюючими органами для розробки поетапного підходу можуть дозволити прискорити ефективні терапії, скоротивши час та витрати, але не суворість та безпеку.

Ключовим моментом на всіх етапах досліджень та розробок (НДДКР) нових лікарських розчинів є справедливість. Виключення етнічних груп меншин та жінок, а також погане представництво країн з низьким рівнем доходу завдало шкоди галузі та ігнорує тягар хвороб, причому 75-80% смертей від серцево-судинних захворювань припадає на людей із низьким та середнім рівнем -країни доходу.

Дедалі більше усвідомлюється важливість ранньої взаємодії з пацієнтами та спільнотою щодо кінцевих точок, які є для них найбільш актуальними та важливими. У зв'язку з цим надзвичайно важливо, щоб серцево-судинний сектор був активним у залученні пацієнтів та громадськості до розробки досліджень, а також у розробці інноваційного вимірювання результатів та досвіду, про які повідомляють пацієнти. Такі результати, про які повідомляється пацієнтом, можуть бути отримані в електронному або особистому вигляді у різних форматах, починаючи від опитувальників і закінчуючи носіями пристроїв, і вони використовуються для надання кількісної оцінки пережитого пацієнтом захворювання. Включення таких заходів як кінцевих точок випробування дозволяє більш комплексно оцінити тягар хвороби та вплив втручання. 52 Однак, щоб такі кінцеві точки були прийняті регулюючими органами та розробниками професійних настанов як корисні показники, ми повинні переконатися, що вони визнані прогностично значущими та відображають основну патологію, а також є надійними та відтворюваними.

Інноваційний дизайн клінічних випробувань

Ймовірно, що неоднорідність захворювання зменшує середній терапевтичний ефект. Завдяки цим скромним ефектам, масштабні, довгострокові подальші клінічні випробування ІІІ фази, необхідні для демонстрації впливу втручань на суттєві результати серцево-судинних захворювань («важкі» серцево-судинні кінцеві точки смертності або сукупні важкі серцево-судинні події) ) є дорогими і вимагають часу для подальшого спостереження. Ключовим фактором для розгляду є досягнення консенсусу між виробниками фармацевтичних препаратів та контролюючими органами та залучення багатьох інших зацікавлених сторін для забезпечення безпосереднього вирішення суттєвих проблем. 53Різноманітність досліджуваного населення, зокрема, з належним балансом жінок та різних етнічних груп, різницею між селом та містом, рівнем багатства та освітою, також можна значно покращити. 53 Водночас покращена стратифікація на основі точних фенотипів покращить силу та успіх. Орієнтовна вартість клінічного випробування ІІІ фази первинної профілактики серцево -судинних захворювань становить від 250 до 450 мільйонів доларів США; ∼ у 20 разів вище середньої оціночної вартості клінічних випробувань ІІІ фази. Таким чином, можливо, що підвищення ефективності серцево -судинних досліджень стане важливим кроком для пожвавлення інтересу та прискорення розробки та перекладу нових лікарських засобів на всіх етапах розробки.

Поява електронних медичних записів та можливість регулярного збирання медичних даних для заповнення віртуальних реєстрів серцевих нападів, серцевої недостатності та аритмії, наприклад, є однією з низки можливостей для підвищення ефективності проектування досліджень та зниження витрат. Використання регулярно збираються електронних медичних даних дозволить самостійно заповнювати записи електронних звітів про випадки для підвищення ефективності реєстрів та рандомізованих клінічних випробувань. Це також може дозволити використання додаткових синтетичних або напівсинтетичних контрольних груп шляхом зіставлення випадків verum з випадками плацебо від наявних пацієнтів з такими ж демографічними та вихідними характеристиками та з достатньо довгим поздовжнім спостереженням. Крім того,

Вплив інновацій у клінічні дослідження нових методів терапії очевидний у тестуванні Farxiga, яке Астра Зенека отримала в США швидке призначення для серцевої недостатності після гострого інфаркту міокарда, використовуючи дизайн дослідження на основі реєстру. 11 Інклізіран (Новартіс) - це ще один приклад, коли дані системи охорони здоров’я з Національної системи охорони здоров’я Великобританії використовуються для різкого скорочення витрат на дослідження шляхом швидкого виявлення населення пацієнтів за допомогою адміністративних даних. Ця потужна співпраця між академічними установами, урядом та промисловістю прискорить розвиток, а також потенційний доступ на ринок через програму затвердження Національного інституту досконалості охорони здоров’я та догляду (NICE) та комерційну угоду на рівні населення, щоб зробити її широкодоступною для пацієнтів.54 Міжнародні мережі клінічних випробувань, вбудовані в ефективні системи охорони здоров'я з такою інфраструктурою, були б великим активом.

Важливе підвищення ефективності може бути отримано шляхом проведення досліджень безпосередньо з діадою пацієнт-клініцист, а не через спеціальні місця випробувань або за допомогою спеціальних дослідників. Це можна додатково покращити за допомогою електронного збору даних з носіїв та інших підходів до збору даних, таких як лабораторні тести для догляду. Якість даних уже залежить від дистанційного моніторингу та виявлення статистичних шахрайств (навчених алгоритмів ШІ), а не виключно від моніторингових відвідувань на місці з верифікацією вихідних даних.

Робота з ключовими зацікавленими сторонами для пошуку глобальних рішень

Незважаючи на прогрес у процесах та організації клінічних настанов та обґрунтованої доказової медицини, які, як передбачається, сприятимуть поглинанню та застосуванню нових методів терапії, які колись були перевірені у масштабних рандомізованих клінічних випробуваннях Фази III, Фарма зіткнулася з різноманітними бар’єрами, унікальними для кожної країни стосовно федеральних регуляторних органів та політики відшкодування фінансових витрат. Для цього потрібна спеціальна "армія" стратегічних співробітників компанії, які часто займаються дорогим лобіюванням з малою логічною залежністю між шансом і рівнем успіху та клінічно незадоволеною потребою або продемонстрованою користю для здоров'я та економіки. Хоча будуть потрібні підходи, притаманні конкретній країні, виїзд за межі географічних кордонів буде вкрай важливим. У міру глобалізації охорони здоров’я, пацієнти все частіше вимагають розширеного доступу до останніх інновацій і готові вийти за межі своїх поточних клінічних відносин, щоб отримати такий доступ. Розробляючи рішення, які, ймовірно, будуть ефективними для поліпшення успіху розробки серцево -судинних препаратів, нам слід навчитися з онкологічної галузі, де клінічні випробування більш тісно інтегровані в клінічну допомогу у набагато більш швидкому циклічному циклі інновацій. Це вимагатиме трансформації культури серцево -судинної допомоги, яка часто балканізується на основі гостроти та доходів систем охорони здоров’я. Таку зміну культури найкраще було б зосередити на створенні надійних підходів до впровадження існуючої перевіреної терапії, які, як правило, використовуються в дуже мінливій формі навіть через десятиліття після того, як керівництво клінічної практики схвалило консенсус. Лише усунення цих нерівностей значно знизило б вартість розробки ліків, задовго до появи нових цілей, які будуть агресивно переслідуватися в тандемі.

Сприйняття суспільством та урядом часто є неточним, і багато хто вважає, що більшість серцево-судинних захворювань спричинене самим собою через неправильний вибір способу життя або неминучу частину старіння. Це ускладнюється сприйняттям того, що нинішній арсенал ліків від атеросклерозу та серцевої недостатності вже забезпечує все рішення. Залишаються великі прогалини в нашому розумінні та націлюванні на залишковий ризик та відсутні механізми завжди важливі. Необхідно створити скоординовану стратегію залучення пацієнтів, клініцистів, дослідників, регуляторів та промисловості, щоб зосередитись на переробці системи відкриття та розробки серцево-судинних препаратів. Створення спільноти, яка забезпечує спільний голос для залучення всіх зацікавлених сторін, включаючи уряди,

Подальші дії та заключні зауваження

Пандемія COVID-19 надала громаді гострий приклад гострої проблеми зі здоров'ям, яка потребує термінового вирішення. Розуміння розповсюдження хвороби та індивідуальної сприйнятливості, а також відкриття нових методів лікування та вакцини - пріоритети, які відразу стають очевидними для всіх. Реакція дослідників з усього світу, які працюють із охороною здоров'я, керівниками уряду та промисловістю, а також із широкою спільнотою, демонструє віддану, різноманітну та інноваційну обдарованість, яку можна мобілізувати для вирішення основних викликів у галузі охорони здоров'я у світі. Обсяг співпраці з промисловістю, у тому числі між компаніями, також безпрецедентний. 55Проте відсутність будь-яких існуючих структур у біомедичній екосистемі для глобальної координації проти пандемії приблизно через 100 років після останнього прикладу говорить про основні дефіцити, які існують, коли не існує негайного тимчасового імперативу для лікування хвороби. Важливо пам’ятати, що за останні 12 місяців COVID-19 близько 18 мільйонів людей у ​​всьому світі померли б від серцево-судинних захворювань, більшість із країн з низьким та середнім рівнем доходу. Настав час продовжити імпульс та міжнародне співробітництво, досягнуте для боротьби з COVID-19, і взяти на себе зобов’язання вживати подібних кроків та підтримувати їх у боротьбі з серцево-судинними захворюваннями, нашим найбільшим вбивцею ( Малюнок 2). Розробка глобального підходу до трансформації екосистеми відкриття та перекладу лікарських засобів для серцево -судинних захворювань, при збереженні зусиль щодо справедливого доступу до встановлених ефективних методів лікування, є імперативом, а не варіантом.

Малюнок 2

Відкрити в новій вкладціЗавантажити слайд

Заклик до дії: спільні наступні кроки для прискорення відкриттів, перекладу та впливу на серцево -судинну медицину.

Конфлікт інтересів:GAF повідомляє про гранти Національної ради охорони здоров'я та медичних досліджень (Австралія), персональні гонорари від CSL та гранти від Abbott Diagnostic за межами поданої роботи. Крім того, GAF має патент на біомаркери та окислювальний стрес, присуджений США у травні 2017 р. (US9638699B2), виданий місцевому округу охорони здоров’я Північного Сіднея. Доктор BC повідомляє про підтримку наукових досліджень Roche Diagnostics та iRhythm за межами поданої роботи. Доктор РК повідомляє про особисті гонорари від компанії Verily, Google Health та цитокінетики під час проведення дослідження та за межами поданої роботи. Доктор ФК повідомляє про особисті гонорари від Amgen, Astra Zeneca, Servier та BMS, крім поданої роботи. Д -р JEF, Dr DH, Dr DJH, Dr JAH, Dr TM, Dr MT і Dr JX не мають нічого розкривати. Д -р GRD та доктор RHR звітує про гранти від Національної ради охорони здоров’я та медичних досліджень (Австралія), доктор ТГ повідомляє про гранти та особисті збори від Oxford University Press, гранти та персональні збори від Bayer AG та Merck, за винятком поданої роботи. Доктор Джей -Джей повідомляє про гранти та особисті гонорари від компанії Roche, гранти, персональні гонорари та інші внески від Novartis, гранти від Innolife, гранти від Applied Therapeutics, персональні збори від Abbott, інші внески від Bayer, Siemens, Abbvie, Amgen та Imbria Pharmaceuticals, під час проведення дослідження. Доктор БАК повідомляє про інші внески від CSL Ltd, окрім поданої роботи. Доктор CSPL отримав нагороду клініциста від Національної ради медичних досліджень Сінгапуру; отримав наукову підтримку від Boston Scientific, Bayer, Roche Diagnostics, AstraZeneca, Medtronic та Vifor Pharma; працював консультантом або в Консультативній раді/Керівному комітеті/Виконавчому комітеті Boston Scientific, Bayer, Roche Diagnostics, AstraZeneca, Medtronic, Vifor Pharma, Novartis, Amgen, Merck, Janssen Research & Development LLC, Menarini, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk , Abbott Diagnostics, Corvia, Stealth BioTherapeutics, JanaCare, Biofourmis, Darma, Applied Therapeutics, MyoKardia, Cytokinetics, WebMD Global LLC, Radcliffe Group Ltd та Corpus; і є співзасновником та невиконавчим директором Us2.ai. Д -р CAM повідомляє про гранти від NIH, Американської асоціації серця, Verily, Astra Zeneca, Quest Diagnostics, Apple, Pfizer, Bayer, BMS, особистих зборів від Clarify Health Solutions, Foresite Labs, інших внесків від Atman Health, крім поданої роботи. Крім того, доктор КАМ має патентне генетичне тестування на кардіоміопатії з роялті, що виплачується Partners Health Care, патент Навчання даних цитометрії для уточнення хвороби, що очікує на розгляд, патент Масштабована клітинна фізіологія для уточнення хвороби, що очікує на розгляд, та патент Анотування функцій малих молекул з використанням фенотипічного профілювання, що очікує на розгляд. Доктор FM повідомляє про інші внески від Bayer AG, окрім поданої роботи. Доктор JCW повідомляє про гранти Національних інститутів здоров'я. Д -р FZ повідомляє про особисті збори від Janssen, Novartis, Boston Scientific, Amgen, CVRx, інші внески з кардіоренальних, особисті збори від AstraZeneca, Vifor Fresenius, Cardior, Cereno Pharmaceutical, Applied Therapeutics, Merck, інші внески від CVCT, особисті збори від BAYER, Cellprothera, Owkin, Boehringer, Myokardia, Corvidia та інші внески фармацевтичних препаратів G3,