Простой герпес
Врачей-стоматологов, в большинстве случаев, интересуют инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1 типа. Именно он вызывает поражения слизистой оболочки полости рта, красной каймы губ и кожи периоральной области.
Рисунок 1: Поражение красной каймы губы у женщины 22 лет, которое появилось спустя 48 часов после загара в солярии (American Dental Association oral pathology teaching slide)
Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, является широко распространённой, часто встречающейся в практике, высоко контагиозной. Если говорить об опасностях и осложнениях, то у детей и взрослых с нормальным иммунитетом эта инфекция может вызывать дискомфорт и ухудшать качество жизни, но крайне редко имеет тяжелое течение. У пациентов с ослабленным иммунитетом первичные герпетические инфекции могут быть тяжелыми и иногда летальными. Согласно данным ВОЗ, смертность от герпетических энцефалитов и диссеминированных форм болезни (15,8%) занимает второе место после гриппа (35,8%) среди всех вирусных инфекций. Нужно также помнить, что герпетическая инфекция может являться триггером развития многоформной эритемы.
Вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) относится к подсемейству Alphaherpesviridae (рисунок 2). При контакте с вирусом сначала происходит первичное инфицирование эпителиальных клеток, затем наступает латентный период в сенсорных ганглиях (часто тройничного нерва) и затем период реактивации вируса. Способствуют реактивации вируса – ультрафиолетовое облучение, стресс, беременность, пожилой возраст, аллергические реакции, травмы, респираторные заболевания, менструации, системные заболевания, онкология. Пациенты с иммунодефицитами подвержены более частым рецидивам инфекции ВПГ и ее более тяжелому течению.
Рисунок 2: Строение вируса герпеса
ВПГ-1 отвечает за возникновение первичных и рецидивирующих везикулярных высыпаний, в первую очередь на слизистой оболочке полости рта. Инфекции, вызванные ВПГ-1, вариабельны: оролабиальный герпес, герпетический сикоз, гладиаторский герпес; герпетические панариций, кератоконъюнктивит, энцефалит; герпетическая экзема Капоши, тяжелая или хроническая ВПГ-инфекция [1,2,3].
ВПГ-1 обычно распространяется через прямой контакт с зараженной слюной или другими инфицированными выделениями организма. Также ВПГ-1 может передаваться через слизистые или кожу, которые кажутся нормальными и при отсутствии симптомов. В исследовании было установлено выделение вирусных частиц со слюной у 3,6-25% асимптоматичных пациентов, при наличии ВПГ инфекции в анамнезе или наличии антител в крови [4]. Однако наибольший риск передачи возникает при наличии активного процесса.
Факторы риска заражения ВПГ-1 в случае оролабиального герпеса — это любые действия, при которых человек подвергается воздействию слюны инфицированного пациента, например, совместное использование посуды или косметики, или контакт рот-рот, рот-гениталии.
- Основным фактором риска герпетического сикоза является тщательное бритье лезвием бритвы при наличии острой инфекции во рту или на губах.
- Факторы риска гладиаторного герпеса включают участие в контактных видах спорта (регби, борьба, ММА и бокс), особенно подвержены риску армрестлеры из-за близкого контакта.
- Факторы риска развития герпетического панариция (рисунок 3) включают: сосание пальца и привычку грызть ногти при наличии оролабиальной инфекции у детей, и работу врачом-стоматологом.
- Основным фактором риска энцефалита являются мутации в генах toll-подобного рецептора или UNC-93B.
- Факторы риска тяжелой или хронической ВПГ-инфекции связаны с иммунодефицитными состояниями (реципиенты трансплантатов органов или гемопоэтических стволовых клеток), ВИЧ-инфекцией, заболеваниями крови - лейкемией/лимфомой. [5,6,7].
- Медицинские работники обычно не подвергаются повышенному риску заражения ВПГ-1 по сравнению с населением в целом, учитывая широкое использование стандартных мер инфекционного контроля.
Рисунок 3: Герпетический панариций у взрослого пациента (Courtesy of Dr. Gary White)
ВПГ-1 является инфекцией эндемичной по всему миру. Большинство случаев инфицирования ВПГ-1 происходит в детстве, и инфекция сохраняется на протяжении всей жизни. Подавляющее большинство инфекций ВПГ-1 представляют собой оролабиальный герпес (инфекции во рту или вокруг рта). По оценкам ВОЗ, в 2016 г. 3,7 миллиарда человек в возрасте до 50 лет (67% населения), были инфицированы ВПГ-1 (оральным или генитальным). Было высказано предположение, что примерно одна треть населения мира в какой-то момент своей жизни перенесла симптоматический ВПГ-1. [8,9,10,11,12]
Общее количество больных с хроническими формами офтальмогерпеса, кожными и генитальными формами заболевания, герпетическими стоматитами в России приближается к 20 млн [13].
Оролабиальная инфекция ВПГ-1 часто протекает бессимптомно. Первичная герпетическая инфекция обычно возникает у детей или подростков, ранее не контактировавших с вирусом.
У детей симптоматическая инфекция ВПГ-1 часто проявляется гингивостоматитом (рисунок 4), который приводит к боли, неприятному запаху изо рта и дисфагии. Характерно появление элементов на десне, слизистой губ, красной кайме, мягком небе, языке, дне полости рта (вовлекается ороговевающая и неороговевающая слизистая оболочка).
Симптомы первичной инфекции появляются в период от 2 дней до 12 после заражения [14]. Пациенты часто чувствуют продрому: недомогание, снижение аппетита, повышение температуры тела, болезненную лимфаденопатию, локализованную болезненность, жжение или покалывание перед появлением кожно-слизистых поражений. Затем появляются болезненные сгруппированные пузырьки на эритематозном основании. Эти пузырьки имеют характерную фестончатую границу. Пузырьки могут затем трансформироваться в пустулы, эрозии и изъязвления. В течение 12 дней (диапазон 7-18 дней) поражения заживают и симптомы исчезают [15].
Рисунок 4: Герпетический гингивостоматит у ребенка (The Royal Children's Hospital)
У взрослых инфекция может проявляться фарингитом и мононуклеозоподобным синдромом. Симптомы при фарингите включали отек глотки (71%), экссудативное поражение миндалин (40%), а также экссудативно-язвенные поражения полости рта (34%). Может наблюдаться лихорадка, недомогание, миалгия и шейная лимфаденопатия. Сильная боль во рту и лихорадка обычно сохраняются от двух до восьми дней, шейная лимфаденопатия может сохраняться в течение нескольких недель [16].
В клинической практике нам необходимо оценивать тяжесть течения заболевания, для адекватного лечения пациентов. Национальное научное общество инфекционистов России рекомендует оценивать тяжесть заболевания следующим образом. При легкой форме количество везикулезных элементов не превышает 3-4, нет тенденции к их слиянию, регионарный лимфаденит отсутствует. При среднетяжелой форме заболевания наблюдается регионарный лимфаденит, количество элементов во рту может достигать нескольких десятков, сливаясь, они образуют обширные поражения, наблюдается подъем температуры. Тяжелые формы герпетического стоматита характеризуются бурной картиной: заболевание начинается с озноба, повышения температуры до 39-40°С, головной боли, общего недомогания. На слизистой полости рта наблюдается большое количество болезненных везикулезных высыпаний, часто находящихся на различных стадиях развития. Элементы поражения сливаются, образуя некротические и язвенные поверхности. Может наблюдаться лимфаденопатия не только подчелюстных, но и шейных узлов. [13]
Рецидивирующий герпес встречается примерно у трети пациентов, перенесших первичный герпетический гингивостоматит. Рецидивирующий герпес является более ограниченным и мягким заболеванием, чем первичный герпес. В отличие от первичного герпеса, он возникает на ороговевающей слизистой оболочке (обычно на губах, прикрепленной десне и/или твердом небе, иногда на дорсальной поверхности языка) (рисунок 5,6).
Риунок 5: Рецидивирующий лабиальный герпес (Dermnetnz)
Рисунок 6: Редицивирующий внутриротовой герпес
(Eric T. Stoopler, DMD)
У большинства пациентов (>85%) продромальные симптомы развиваются примерно за 24 часа до появления поражений. Эти симптомы могут включать боль, жжение, покалывание и зуд и могут длиться от 6 до 53 часов до появления первых пузырьков. Везикулы формируются в одной отдельной области, часто в одном и том же месте у данного пациента. Поскольку пузырьки легко разрываются в ротовой полости, часто клинически наблюдаются только эрозии или язвы. Рецидивирующие поражения ВПГ-1 прогрессируют от везикул до корок (на коже) в течение пяти-восьми дней при отсутствии противовирусной терапии со значительным уменьшением боли после первых 24 часов. Лимфаденопатия и системные проявления выражены значительно мягче, чем при основном заболевании, либо вовсе отсутствуют.
Возможно атипичное течение заболевания, так в одной статье о клиническом случае описывается инфекция HHV-1, проявляющаяся опухолеподобными массами в грушевидной пазухе. [17]
Триггерами рецидива могут быть: воздействие солнечного света, физическая травма или эмоциональный стресс, или системные заболевания. Травма (например, стоматологическая процедура) часто является триггером внутриротовых поражений.
Частота и тяжесть рецидивов сильно различаются между пациентами, но могут иметь типичную картину у отдельных пациентов. Частота может варьироваться от одного раза в месяц (24%) или реже, до двух раз в год (19 %) и реже [18].
У лиц с ослабленным иммунитетом рецидивирующие герпетические высыпания могут возникать на любой поверхности слизистой оболочки полости рта, включая неороговевающие участки. Они также могут проявляться исключительно в виде поражений на дорсальной поверхности языка. Такие поражения описывались по-разному: болезненные невезикулярные изъязвления, трещины и, реже, опухолеподобные образование на языке [19]. Герпетические поражения у людей с ослабленным иммунитетом часто бывают тяжелыми. Такие атипичные проявления могут подтолкнуть клинициста к исследованию иммунного статуса пациента.
В клинической практике врача-стоматолога, как правило, диагноз ВПГ-инфекции ставится на основании данных анамнеза и обследования пациента. Диагноз ВПГ-инфекции у пациентов с впервые выявленными поражениями слизистых оболочек или рецидивирующими поражениями слизистых оболочек неясной этиологии может быть обоснован путем обнаружения ДНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или посева вируса. ПЦР-анализ на ВПГ в режиме реального времени-наиболее чувствительный метод подтверждения инфекции ВПГ в клинических образцах, полученных из кожно-слизистых участков [20]. Другие тесты, такие как прямое флуоресцентное тестирование на антитела или мазки Цанка, менее чувствительны и менее специфичны [21]. Чтобы получить адекватный образец для ПЦР, следует «открыть» везикулу стерильным тампоном, мазок необходимо взять со дна язвы.
Серологическое тестирование имеет ограниченное применение для подтверждения диагноза острой инфекции ВПГ-1. Многие коммерчески доступные тесты на антитела к ВПГ недостаточно точны и часто дают ложноотрицательные результаты для ВПГ-1 [22]
Кроме того, не было обнаружено, что титры антител коррелируют с положительными посевами или наличием поражений [23]
Проведение гистологического исследования не показано в большинстве ситуаций. Классические, хотя и не патогномоничные, гистологические признаки ВПГ-инфекции включают баллонную дегенерацию кератиноцитов и многоядерных гигантских клеток. К сожалению, нет гистологических признаков специфичных для инфекции ВПГ-1, поэтому клиническая оценка имеет решающее значение при гистопатологической оценке.
Дифференциальный диагноз оролабиальной инфекции ВПГ-1 включает афтозный стоматит, многоформную эритему (МЭ), герпетическую ангину, поражения, вызванные вирусом ветряной оспы, язвенно-некротический гингивостоматит, травматические поражения, химические ожоги, пузырные заболевания. Эти заболевания можно отличить от оролабиального герпеса по анамнезу и результатам физикального осмотра.
Говоря о лечении пациентов с оролабиальным герпесом, можно обратиться к различным рекомендациям и источникам. Общие принципы лечения складываются из следующих факторов: первичная инфекция или реактивация, тяжесть симптомов, локализация и распространенность поражения, частота рецидивов. Противовирусные препараты для лечения ВПГ-инфекции включают ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Ацикловир обладает наибольшей активностью in vitro в отношении ВПГ-1. Однако фамцикловир и валацикловир обладают большей биодоступностью при пероральном приеме, чем ацикловир, и частота их приема реже, что повышает сотрудничество пациентов [24].
Один из самых логичных и обоснованных протоколов ведения пациентов с ВПГ-инфекцией описан Anna Wald, MD, MPH и Christine Johnston, MD, MPH, 2021 [24].
Противовирусная терапия, согласно этим рекомендациям, показана пациентам с признаками первичного гингивостоматита, обратившимися в течение 72 часов после появления симптомов. Ранняя противовирусная терапия приводит к более раннему заживлению поражений, уменьшению боли и уменьшению продолжительности лихорадки. Противовирусная терапия все же должна быть предложена, если у пациента появляются новые поражения и/или выраженная боль после этого периода времени (72 часов).
Варианты перорального лечения для подростков и взрослых с первичной инфекцией включают:
●Ацикловир: 400 мг перорально три раза в день или 200 мг пять раз в день.
●Фамцикловир: 250 мг три раза в день или 500 мг два раза в день.
●Валацикловир: 1 г два раза в день
Обычная продолжительность лечения составляет от 7 до 10 дней, в зависимости от тяжести симптомов и реакции на терапию.
Пациентам с гингивостоматитом часто требуется назначение местных или пероральных анальгетиков. Например, кратковременного облегчения боли можно добиться с помощью лидокаина или бензокаина для местного применения. Пациентам с тяжелой одинофагией и дисфагией может потребоваться внутривенная регидратация.
При лечении пациентов с реактивацией ВПГ-1 могут быть использованы различные стратегии:
● Хроническая супрессивная терапия
Выбор стратегии должен осуществляться в каждом конкретном случае с учетом тяжести симптомов, частоты рецидивов, наличия четко определенного продромального периода, предпочтений пациента и стоимости.
Пациенты с легкими или умеренными симптомами.
У пациентов с минимальной выраженными симптомами противовирусное лечение может не потребоваться. Чтобы облегчить незначительный дискомфорт рекомендуют местные анестетики.
Пациентам, у которых возникают более тяжелые рецидивы, особенно с четко выраженным продромальным периодом, можно предложить эпизодическую пероральную противовирусную терапию, поскольку она может уменьшить продолжительность течения заболевания. Эпизодическое лечение должно быть начато быстро, в продромальный период, чтобы быть эффективным.
Выбор пероральных средств включает:
● Ацикловир (400 мг три раза в день в течение пяти дней)
● Фамцикловир (750 мг два раза в день в течение одного дня или 1500 мг однократно)
● Валацикловир (2 г два раза в день в течение одного дня)
Пациенты с тяжелым заболеванием. Постоянная супрессивная противовирусная терапия может быть предложена для определенных пациентов, чтобы уменьшить количество клинических эпизодов ВПГ. Это пациенты, страдающие от:
● Частых рецидивов (более 10 в год), особенно если нет явного продромального периода.
● Рецидивы, которые очень беспокоят пациента (например, обезображивающие поражения или поражения, связанные с сильной болью)
● Рецидивы, связанные с серьезными системными осложнениями (например, многоформной эритемой)
Супрессивную терапию начинают ацикловиром (400 мг перорально два раза в день) или валацикловиром (500 мг перорально один раз в день). Доза валацикловира может быть увеличена до 1 г в день при обострениях. Длительное использование этих препаратов представляется безопасным, и специальный лабораторный контроль лечения не требуется. Необходимость продолжения супрессивной терапии следует оценивать ежегодно; тем не менее, пациенты должны быть проинформированы о том, что эпизоды могут повториться после прекращения приема противовирусных препаратов.
Более доступные и простые рекомендации предложены организацией Врачи без границ, 2021 [25]:
Первичный герпетический гингивостоматит: лечение боли - парацетамол или ибупрофен перорально; при тяжелых поражениях, невозможности пить и выраженной боли - положите ребенка в больницу (высокий риск обезвоживания); если ребенок обращается в течение первых 96 часов после появления симптомов - ацикловир перорально в течение 5–7 дней; детям до 2 лет - по 200 мг 5 раз в сутки, дети от 2 лет и старше и взрослые - 400 мг 5 раз в день. В случае вторичной бактериальной инфекции: амоксициллин внутрь 7 дней.
Рецидивирующий лабиальный герпес. Спонтанное разрешение в течение 7-10 дней. Можно применить антисептик (хлоргексидин или повидон-йод); парацетамол перорально при необходимости.
Развернутые рекомендации по лечению и профилактике рецидивирующего герпеса были предложены AAOM (таблица 1). Важно динамическое наблюдение за пациентами с иммунодефицитами, чтобы убедиться, что поражения заживают в течение 7-10 дней. Если этого не происходит, следует провести дополнительные исследования – биопсию, ПЦР, культуральные исследования. Необходимо помнить, что при длительном течении возможно присоединение цитомегаловирусной инфекции [26].
Таблица 1: Лечение и профилактика рецидивирующего герпеса
AAOM также были разработаны рекомендации при обращении за стоматологической помощью пациентов с активной ВПГ-инфекцией [27]. В этой ситуации должны быть приняты стандартные меры предосторожности, которые защищают медицинский персонал и пациента от распространения инфекции:
1) ношение средств индивидуальной защиты при лечении больных
2) избегать манипуляций с тканями, инфицированными ВПГ
3) осуществление мер предосторожности при передаче воздушно-капельным путем, то есть сведение к минимуму использования аэрозольных агентов и устройств (например, наконечников, ультразвуковых скейлеров и пескоструйных аппаратов) вокруг поражений, вызванных ВПГ
4) избегание использования вазелина на активных поражениях ВПГ, которые содержат жидкости или выделяют жидкости.
Желательна отсрочка лечения до тех пор, пока поражение ВПГ не будет покрыто коркой или полностью не заживет, это необходимо для минимизации рецидивов и распространения инфекции. Наличие инфекционного поражения ВПГ во рту или периорально может и должно быть обоснованной причиной для отсрочки планового лечения.
Как клиницистов, так и пациентов, всегда интересует не только опасность, но и прогноз по заболеванию. В целом подавляющее большинство инфекций ВПГ-1 протекают бессимптомно, а при наличии симптомов - проявляются легкими рецидивирующими кожно-слизистыми поражениями. Прогноз инфекции ВПГ-1 варьируется в зависимости от проявления и локализации инфекции ВПГ-1. В большинстве случаев инфекция ВПГ-1 имеет хроническое латентное течение и реактивацию. ВПГ-энцефалит связан с высокой смертностью; примерно 70% невылеченных случаев в конечном итоге заканчиваются летальным исходом. Прогноз поражения глаз ВПГ также может быть пессимистичным, если у пациента развивается разрыв глазного яблока или рубцевание роговицы, поскольку эти процессы могут в конечном итоге привести к слепоте.
Профилактика ВПГ-инфекции. Людям с активными симптомами орального герпеса следует избегать орального контакта с другими людьми и совместного использования предметов, контактирующих со слюной. Им также следует воздерживаться от орального секса, чтобы избежать передачи герпеса на половые органы полового партнера. Людям с симптомами генитального герпеса следует воздерживаться от половой жизни, пока у них проявляются какие-либо симптомы. Люди, у которых уже есть инфекция ВПГ-1, не подвергаются риску повторного заражения, но они все еще подвержены риску заражения генитальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса типа 2.
Для профилактики рецидива перед стоматологическим лечением рекомендована схема приема валацикловира - 2 грамма дважды в день лечения зубов и 1 г дважды на следующий день [28].
В настоящее время проводятся дополнительные исследования для разработки более эффективных методов профилактики ВПГ-инфекции, таких как вакцины; изучаются несколько вакцин-кандидатов против ВПГ.
1.Rechenchoski DZ, Faccin-Galhardi LC, Linhares REC, Nozawa C. Herpesvirus: an underestimated virus. Folia Microbiol (Praha). 2017 Mar; 62(2): 151-156.
2.Soriano V, Romero JD. Rebound in Sexually Transmitted Infections Following the Success of Antiretrovirals for HIV/AIDS. AIDS Rev. 2018; 20(4): 187-204.
3.Mostafa HH, Thompson TW, Konen AJ, Haenchen SD, Hilliard JG, Macdonald SJ, Morrison LA, Davido DJ. Herpes Simplex Virus 1 Mutant with Point Mutations in UL39 Is Impaired for Acute Viral Replication in Mice, Establishment of Latency, and Explant-Induced Reactivation. J Virol. 2018 Apr 01; 92(7)
4.Douglas RG Jr, Couch RB. A prospective study of chronic herpes simplex virus infection and recurrent herpes labialis in humans. J Immunol 1970; 104:289.
5.Pfaff F, Groth M, Sauerbrei A, Zell R. Genotyping of herpes simplex virus type 1 by whole-genome sequencing. J Gen Virol. 2016 Oct; 97(10): 2732-2741.
6.van Oeffelen L, Biekram M, Poeran J, Hukkelhoven C, Galjaard S, van der Meijden W, Op de Coul E. Update on Neonatal Herpes Simplex Epidemiology in the Netherlands: A Health Problem of Increasing Concern? Pediatr Infect Dis J. 2018 Aug; 37(8): 806-813.
7. Dahlia Saleh; Siva Naga S. Yarrarapu; Sandeep Sharma. Herpes Simplex Type 1 Last Update: August 31, 2021.
8.Chaabane S, Harfouche M, Chemaitelly H, Schwarzer G, Abu-Raddad LJ. Herpes simplex virus type 1 epidemiology in the Middle East and North Africa: systematic review, meta-analyses, and meta-regressions. Sci Rep. 2019 Feb 04; 9(1): 1136.
9.Fedoreyev SA, Krylova NV, Mishchenko NP, Vasileva EA, Pislyagin EA, Iunikhina OV, Lavrov VF, Svitich OA, Ebralidze LK, Leonova GN. Antiviral and Antioxidant Properties of Echinochrome A. Mar Drugs. 2018 Dec 15; 16(12)
10.Jiang Y, Leib D. Preventing neonatal herpes infections through maternal immunization. Future Virol. 2017 Dec; 12(12): 709-711.
11.Marchi S, Trombetta CM, Gasparini R, Temperton N, Montomoli E. Epidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Italy: a seroprevalence study from 2000 to 2014. J Prev Med Hyg. 2017 Mar; 58(1): E27-E33.
12.Finger-Jardim F, Avila EC, da Hora VP, Gonçalves CV, de Martinez AMB, Soares MA. Prevalence of herpes simplex virus types 1 and 2 at maternal and fetal sides of the placenta in asymptomatic pregnant women. Am J Reprod Immunol. 2017 Jul; 78(1)
13. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРОСТОЙ ГЕРПЕС У ВЗРОСЛЫХ Утверждены решением Пленума правления Национального научного общества инфекционистов 30 октября 2014 года 2014
14. Amir J. Clinical aspects and antiviral therapy in primary herpetic gingivostomatitis. Paediatr Drugs 2001; 3:593.
15. Amir J, Harel L, Smetana Z, Varsano I. The natural history of primary herpes simplex type 1 gingivostomatitis in children. Pediatr Dermatol 1999; 16:259.
16. McMillan JA, Weiner LB, Higgins AM, Lamparella VJ. Pharyngitis associated with herpes simplex virus in college students. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:280
17. Herpes simplex virus infection presenting as a piriform sinus mass
Laurie A Brigandi, Paul V Lanfranchi, Edward D Scheiner, Scott L Busch
Ear, Nose, & Throat Journal 2006, 85 (7): 450-1, 456
18. Spruance SL, Overall JC Jr, Kern ER, et al. The natural history of recurrent herpes simplex labialis: implications for antiviral therapy. N Engl J Med 1977; 297:69.
19. Recurrent oral herpes simplex virus infection presenting as a tongue mass
Abtin Tabaee, Benjamin Saltman, Jamie Shutter, Hanina Hibshoosh, Arlene Markowitz
Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2004, 97 (3): 376-80
20. Ramchandani M, Kong M, Tronstein E, et al. Herpes Simplex Virus Type 1 Shedding in Tears and Nasal and Oral Mucosa of Healthy Adults. Sex Transm Dis 2016; 43:756.
21. Reina J, Saurina J, Fernandez-Baca V, et al. Evaluation of a direct immunofluorescence cytospin assay for the detection of herpes simplex virus in clinical samples. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:851.
22. Agyemang E, Le QA, Warren T, et al. Performance of Commercial Enzyme-Linked Immunoassays for Diagnosis of Herpes Simplex Virus-1 and Herpes Simplex Virus-2 Infection in a Clinical Setting. Sex Transm Dis 2017; 44:763.
23. Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of herpes simplex virus type 1 infection Authors: Christine Johnston, MD, MPH, Anna Wald, MD, MPH Apr 2021.
24 Treatment and prevention of herpes simplex virus type 1 in immunocompetent adolescents and adults Anna Wald, MD, MPH, Christine Johnston, MD, MPH Dec 17, 2020.
25. Médecins Sans Frontières. Clinical guidelines — Diagnosis and treatment manual.
November 2021
26. Management of recurrent oral herpes simplex infections Sook-Bin Woo, DMD, a and Stephen J. Challacombe, PhD, FDSRCS, FRCPath, b Boston, MA, a Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007
27. Dental Care for the Patient with an Oral Herpetic Lesion Originator: Dr. Craig S. Miller, DMD, MS, 2016
28. CRAIG S. MILLER, D.M.D., M.S. et al The efficacy of valacyclovir in preventing recurrent herpes simplex virus infections associated with dental procedures VOLUME 135, ISSUE 9, P1311-1318, SEPTEMBER 01, 2004