Auvelity - новый антидепрессивный коктейль из бупропиона и декстрометорфана

Калифорнийскому ракетному топливу (венлафаксин + миртазапин) и лимерикскому ракетному топливу (дулоксетин + миртазапин) пора подвинуться. На рынке появился бупропион с декстрометорфаном под торговым наименованием Аувелити. Не знаю, как обзовут этот микс, но тенденция к повышению градуса явно прослеживается.

18 августа 2022 FDA одобрило новый препарат для лечения депрессии Auvelity (кодовый номер AXS-05). Производитель - американская фармкомпания Axsome Therapeutics, Inc. На момент написания заметки (август, 2022) Auvelity также находится в третьей фазе клинических исследований для пациентов с психомоторным возбуждением при болезни Альцгеймера (неожиданно).

Комбинированный препарат превосходит в полтора раза монотерапию бупропионом в эквивалентной дозе по уровню антидепрессивного ответа (60.5% против 40.5%). Ответом в опубликованном исследовании считалось снижение показателей по шкале MADRS в два или более раза сравнительно с исходным уровнем. Пациенты находились в возрастном диапазоне 18-65 лет.
В группе, получавшей Auvelity чаще встречались головокружение (20.83% против 4.17%) тревога (10.42% против 2.08%), тошнота (16.67% против 12.50%), сухость во рту (10.42% против 8.33%) и снижение аппетита (10.42% против 8.33%).

Новизной является именно повышенная эффективность комбинации бупропиона и декстрометорфана. Вообще, декстрометорфану давно предрекались антидепрессивные свойства, так что будем ждать ещё какого-нибудь фармкоктейля с его содержанием.

Производитель подчëркивает, что препарат работает очень быстро, уже через неделю лечения. Все новостные издания дружно и с радостью это перепечатывают: лекарству нужны продажи, новостям - просмотры. Да, статистически значимые различия по шкале MADRS действительно выявлялись через неделю. Но обращу внимание на то, что бупропион в монотерапии, например, вот в этом исследовании показал по HAM-D и CGI статистическую значимость уже на 5-й день. Да, там и дозировка была высокой, но речь сейчас о скорости. В ремиссию на Auvelity вышло 32 процента пациентов только к 4-й неделе, а 40 пациентов – только к 6-й неделе.

Бупропион согласно основной легенде является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина (в меньшей степени). Применяется в терапии депрессии, сезонного аффективного расстройства (читай депрессии), для прекращения курения (есть средства и получше). Off-label применяется для СДВГ, но это неточно. Продаётся под торговыми марками Wellbutrin и Zyban.

Декстрометорфан - неконкурентный NMDA-антагонист. Этим он похож на кетамин, который используется для терапии резистентных депрессий. Помимо глутаматных рецепторов DXM может блокировать серотониновый и норадреналиновый транспортеры (обратный захват), цеплять серотониновые то́рмозные ауторецепторы и ещё кучу всего, как это обычно бывает. Используется как противокашлевое, также одобрен для лечения псевдобульбарного аффекта - это насильственный смех и плач. WTF??? Да, я тоже раньше удивлялся, как причудливо может ломаться нервная система. Сейчас я продолжаю удивляться, но помимо этого с переменным успехом пытаюсь понять, как эта слизкая штуковина в черепе устроена. Месье знает толк...

Комбинация NMDA-антагониста со свойствами SERT-ингибитора и NET-DAT ингибитора по всем канонам и вправду должна обладать мощным эффектом. По всей видимости препараты потенциируют друг друга, так как дозы обоих сравнительно невелики. Занятно, что по результатам исследований психотомиметический эффект у Auvelity выявлен не был. В связи с этим хочется увидеть критерии исключения. К ним относились биполярное расстройство, psychotic disorder, паническое и обсессивно-компульсивное расстройства, расстройства употребления алкоголя или других психотропных препаратов в течение последнего года, клинически значимый риск суицида и наличие судорог в анамнезе. Интересно, что в критериях исключения фигурирует и резистентная депрессия (то есть 2 или более безуспешных попытки лечения при текущем депрессивном эпизоде). Вероятно, это будет уже следующей темой исследования. На данном же этапе о способности "пробрать" фармакорезистентную депрессию говорить рано. Хотя уверен, что попытки начнутся сразу же после начала продаж.

Стоит также отметить, что декстрометорфан сравнительно быстро выветривается, бупропион же замедляет его метаболизм. В терапии псевдобульбарного аффекта с той же целью используется хинидин. Кстати, в рекреационных целях для увеличения эффекта декстрометорфана используется грейпфрут.

Радикально новых антидепрессивных препаратов давненько не появлялось, поэтому патентуют антидепрессивные разработки последнее время несколько иными способами. Первый - патентование одного из изомеров используемой ранее рацемической смеси. Второй - модификация уже имеющихся молекул или патентование метаболита. Третий - патентование комбинации препаратов.

Janssen, например, выпустила на рынок левовращающий изомер кетамина, к тому же в форме назального спрея. При этом рацемат, как представляется мне, ничем не хуже, только вот запатентовать его не получилось бы. Можно также вспомнить эсциталопрам, который является s-изомером циталопрама, представляющего из себя рацемическую смесь r- и s-изомеров. Следуя этой логике, Auvelity можно будет усовершенствовать ещё много раз, патентуя комбинации с различными метаболитами бупропиона, дектрометорфана, e.g. - декстрорфан (DXO) и т.д. А как вы хотели, Research нужно окупать, иначе двигатель прогресса заглохнет)

К сожалению, ни один из компонентов Auvelity не доступен в России. Более того, бупропион может классифицироваться из-за своей структуры как катинон (здесь когда-нибудь будет ссылка на заметку о bath salts). Заказав пачку из другой страны по почте, можно стать фигурантом уголовного дела за контрабанду запрещённой психотропки (случаев таких несколько). Декстрометорфан в чистом виде на рынке в РФ отсутствует, в комбинации с парацетамолом и псевдоэфедрином используется как противокашлевый препарат в составе Каффетина Колд.

Что ж, порадуемся новинке (позавидуем). Депрессия убивает, поэтому дополнительная трапевтическая опция для борьбы с резистентностью - отличная новость.

Мои контакты можно найти здесь