Динорфин - эндорфин наоборот  

Ранее я писал про самый фундаментальный принцип работы мозга (reward/aversion)

Так вот, динорфин - критически важная аверсивная система. Аверсивный = противоположный вознаграждению в максимально широком смысле - сюда входят все негативные эмоции, тревога/страхи, неприятный компонент физической боли - короче все, что вызывает избегание. В дополнение к этому динорфин может мощно подавлять дофаминовые пути вознаграждения, вызывая депрессию и ангедонию

Динорфин оказывает свои эффекты через KOR - каппа-опиоидный рецептор, противоположный широко известному мю-опиоидному

Кратко: без KOR мыши устойчивы к ЛЮБЫМ отрицательным стимулам: никакой стресс не заставит их тревожиться или депрессовать, да они даже места (ранее ассоциированного со стрессором) не будут избегать

Но для начала сразу отвечу на "ЭТО ЖЕ МЫШИ А НЕ ЛЮДИ":

Человек может отличаться от них какими то мелкими деталями (разный фарм.профиль препаратов, низкий уровень МАОБ у крыс и т.д.), но явно не в настолько фундаментальных механизмах. Возьмем, к примеру, противоположную мю-опиоидную систему. Какие уж тут мыши, эта система выполняет сходные функции даже у БЕСПОЗВОНОЧНЫХ РАКОВ с их примитивным подобием "мозга" (пруфы: вознаграждение, анальгезия)

P.S. про парадокс сальвинорина уже есть пост на канале в ТГ

Содержание:

• многие из существующих препаратов требуют воздействия на динорфин
• для мышей без динорфина стресса не существует вообще
• в чем в итоге фундаментальное отличие антагонистов KOR от обычной фармы?

Начнем с существующих препаратов/теорий

Эталонным антидепром на мышах считается дезипрамин. Да и на людях он почему-то слишком эффективен для простого ИОЗН вроде условного ребоксетина. Но есть нюанс: он блокирует вызванную стрессом активацию гена PDYN в прилежащем ядре (через кальциевые каналы)

Кетамин? А он тоже работает через KOR, а именно путем их длительного подавления: можно заблокировать KOR на время его действия, и не будет никакого длительного АД-эффекта

Самое интересное: в статьях про людей постоянно упоминается гиперактивность "оси стресса" при депрессии (гипоталамус-гипофиз-надпочечники, основной гормон/медиатор - CRH, конечный продукт - кортизол). Реакция кортизола на стресс повышена у тревожников и социофобов, снижена - у психопатов

А также в них упоминается нормализация этой оси как важная часть эффекта антидепров (гиппокамп, к слову, посылает тормозные проекции на CRH нейроны - вот что этот ваш любимый BDNF делает)

Но есть проблема: эффекты рецепторов кортизола (GR и MR) очень плохо объясняют, как это происходит.

Только один из многих примеров: гиперактивность этой оси возникает из за РЕЗИСТЕНТНОСТИ к кортизолу (он, среди прочего, блокирует выброс CRH по принципу обратной связи). Поэтому любая статья заканчивается на "Данные противоречивы". Действительно, как объяснить, что проблемы возникают от того что кортизола много, но при этом много его стало потому что рецепторы нормально не реагируют?

Но более продвинутые дядьки в белых халатах погоняли мышей (у которых эта ось работает +- одинаково) - заблокировали им KOR, и после этого введение CRH перестало вызывать избегание места, тревожное, депрессивное поведение ВООБЩЕ. CRH, как оказалось, дает вышеупомянутые эффекты не через кортизол, а путем активации гена продинорфина (активность KOR резко повышалась после введения CRH)

После блока KOR введение CRH стало вызывать у мышей вместо последующего избегания места - наоборот, (!) предпочтение места (он запускает не только динорфин, но и эндорфин, и к тому же кортизол умеет в вознаграждение)

Естественно, прямая блокировка этой системы намного эффективнее воздействия косвенными путями (как другие препараты):

В тех животных моделях, где это возможно показать, антагонизм КОР показывает отсутствие (не снижение, а ОТСУТСТВИЕ, Карл!!!) депрессивного/тревожного/ангедонического поведения в ответ на острый или хронический стресс. Что с мышами не делай - хоть током бей - они живут дальше, как будто ничего особенного не произошло

Пример статьи

Лонгрид (систематический обзор) с большим количеством ссылок на подобные исследования: Dynorphin, stress, and depression

С хроническим введением алкоголя и других ПАВ - аналогичная картина: у обычных мышей в качестве адаптации возникает потеря интереса к другим вознаграждениям, повышается депрессивное и тревожное поведение в специальных тестах. Все, как у людей (когда начинают пить и торчать уже не для того, чтобы было хорошо, а просто чтобы не было плохо). У мышей без KOR (блокировка или генетический нокаут) ничего подобного не наблюдается.

Подробно тут: Dynorphin and the Pathophysiology of Drug Addiction

Но это еще не самое интересное

Некоторые тесты убедительно показывают - мыши не просто проходят любой стресс без последствий - стресса для них вообще не бывает в принципе

Возьмем, к примеру, стандартный тест принудительного плавания. Он вызывает немало вопросов. Может, снижение неподвижности означает, что мышь просто сильнее паникует? А может, мышь реже двигается, наоборот, из за большего спокойствия в сравнении с сородичами?

Так почему бы не узнать, насколько хреново было мыши насколько аверсивный опыт испытала мышь, используя тот факт, что объективный смысл такого опыта - в обучении избеганию?

Именно это и сделали авторы статьи "The dysphoric component of stress is encoded by Dyn/KOR system"
Они сочетали принудительное плавание и запах (контрольные мыши и 10мг/кг norBNI)
Результат - после плавания обычные мыши, естественно, сильно избегали этого запаха. А мыши, которые плавали под norBNI - практически нет (B)

Такой же эффект (практически полное ОТСУТСТВИЕ последующего избегания места/запаха) - для ЛЮБЫХ стрессоров вплоть до ударов током (С на картинке)

При этом:

1) Реакция на вознаграждение почти не меняется (D)

2) Есть статья с подробным изучением мышей с нокаутом PDYN - без каких либо поведенческих отклонений. Есть статья, где обучение при антагонизме KOR даже улучшилось

3) Введение агониста КОР вместо стрессора имитирует его, вызывая последующее избегание места (E)

Отсюда вывод - ассоциативное обучение НЕ нарушено, и при удалении KOR мышам было действительно похер мыши не испытывали аверсивного компонента стресса

А тут мышей 2 недели подвергали социальному поражению. Социальное избегание после этого отсутствовало (не снижалось!!) у мышей без KOR

Для скептиков:

Все вышеперечисленное, что блокируется антагонистами КOR, имитируется введением агониста (а не как у условных ингибиторов/стимуляторов обратного захвата серотонина)
Более того, достаточно локальной активации KOR только в одной области мозга (дофаминовые VTA и NAcc, mPFC, гиппокамп, серотониновый DRN или амигдала) для формирования у мышей условного избегания места.

Это буквально нейромедиатор, основная функция которого - чтобы ты страдал или боялся

Вы серьезно думаете, что каппы в ходе эволюции перестали выполнять свои функции в каждой из этих зон мозга? Такая фундаментальная система вдруг могла перестать выполнять свои функции, и то же самое за нее стало делать то-то другое, в каждой из этих областей?