Клинические стратегии по снижению заболеваемости и смертности от коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19) разрабатываются в соответствии со статусом инфекции и стадией заболевания. Во-первых, для неинфицированных лиц одна из трех вакцинаций против Covid-19 является наиболее подходящим вмешательством для предотвращения развития Covid-19. Во-вторых, для тех, у кого высокий риск прогрессирования до более тяжелого случая Covid-19, может быть использована постэкспозиционная профилактика с использованием комбинированных нейтрализующих моноклональных антител для упреждающего прерывания развития инфекции. В-третьих, для тех, кто заражен коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), в настоящее время существует несколько подходов к предотвращению госпитализации. К ним относятся нейтрализующие моноклональные антитела против белка спайка SARS-CoV-2 и противовирусные препараты, блокирующие репликацию вируса. Это крайне важная потребность, которая окажет большое влияние на нашу способность обуздать эту пандемию. Наконец, для госпитализированных пациентов существуют противовирусные препараты (ремдесивир) и иммуномодуляторы, которые, как было показано, снижают госпитальную смертность. Барицитиниб и тоцилизумаб показаны пациентам с тяжелым и критическим Covid-19 и повышенными маркерами воспаления. Тофацитиниб можно использовать вместо барицитиниба, а сарилумаб можно использовать вместо тоцилизумаба.

Время Златовласки для Ремдесивира — Есть Ли Какие-Либо Указания В Самый Раз?

Список авторов.

Эмили Л. Хейл, доктор фармацевтических наук.,
и Шьям Коттилил, Доктор медицинских наук, доктор философии.

Метрика

10 Ссылок

Втечение 2 лет мы находились в осаде из-за затяжной глобальной пандемии, вызванной коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). В идеальном мире широкий доступ и принятие вакцин для предотвращения инфекции SARS-CoV-2 могут положить конец нынешней пандемии; однако, учитывая несовершенное внедрение вакцин и продолжающееся появление вариантов, вполне вероятно, что SARS-CoV-2 станет эндемичным. Таким образом, сохраняется потребность в методах лечения, которые можно использовать на ранних стадиях заболевания для снижения риска прогрессирования заболевания, предотвращения передачи и широкого распространения для удовлетворения глобального спроса. Было показано, что моноклональные антитела против белка спайка SARS-CoV-2 снижают репликацию вируса и госпитализацию.1,2 Противовирусных средства могли бы работать аналогичным образом для дальнейшего снижения госпитализаций и смертности от коронавирусной болезни 2019 года (Covid-19). На рисунке 1 показаны текущие варианты терапии Covid-19.

Ремдесивир, нуклеотидный аналог пролекарства, который ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу, был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами в октябре 2020 года для взрослых и отдельных педиатрических пациентов с тяжелой формой Covid-19, которым требуется госпитализация. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что медиана времени до клинического улучшения сократилась с 15 дней до 10 дней, причем большая польза наблюдалась при более раннем начале лечения.3 С тех пор Ремдесивир был оценен в других исследованиях со смешанными результатами, поскольку применение системных глюкокортикоидов возросло.4,5 в последнее открытие судебного процесса, который показал отсутствие клинического эффекта лечения препаратом remdesivir, медиана времени от момента появления симптомов до начала лечения был 9 дней, много лет спустя после пика вирусной нагрузки у большинства пациентов, подкрепляя теорию о том, что remdesivir, скорее всего, клинически значимое преимущество перед госпитализацией, чем позже в течение болезни.5

Готлиб и др. проведено клиническое исследование, результаты которого сейчас опубликованы в журнале6 — оценить раннее амбулаторное лечение ремдесивиром для предотвращения прогрессирования до тяжелого Covid-19. Невакцинированным пациентам с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и, по крайней мере, одним фактором риска прогрессирования тяжелого заболевания, у которых симптомы появились в течение 7 дней до рандомизации, был назначен 3-дневный амбулаторный курс внутривенного введения ремдесивира или плацебо. Процент пациентов, госпитализированных в связи с Covid-19, был значительно ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (0,7% против 5,3%; соотношение рисков 0,13; 95% доверительный интервал 0,03–0,59).; эти результаты равняются разнице в 47 случаев госпитализации на 1000 инфекций, что является клинически значимым результатом в перегруженной системе здравоохранения. Примечательно, что к 28-му дню ни в одной из групп не произошло ни одного случая смерти. Однако изменение вирусной нагрузки, определенное с использованием мазков из носоглотки, с исходного уровня до 7-го дня в группе ремдесивира было аналогично изменению в группе плацебо.

Хотя результаты этого исследования являются наиболее многообещающими из всех исследований ремдесивира на сегодняшний день из-за своевременного введения препарата, необходимо отметить несколько практических ограничений. Во-первых, исключение вакцинированных пациентов ограничивает понимание полезности или необходимости ранней противовирусной терапии у вакцинированных лиц с прорывными инфекциями. Во-вторых, отсутствие эффекта ремдесивира на вирусную нагрузку SARS-CoV-2 отражает то, что способ, которым этот препарат улучшает клиническое течение заболевания пациента, все еще остается неопределенным. Хотя торс-ков-2 носоглоточной вирусной нагрузки не позволяют достоверно прогнозировать исходы лечения Covid-19, в рандомизированном, контролируемом исследовании remdesivir, проведенного J. Wang и соавт., Атипичная пневмония-ков-2 вирусной нагрузки (определяется при помощи количественной полимеразной цепной реакции анализа образцов из верхних и нижних дыхательных путей) не различалась между пациентами в группе remdesivir и в контрольной группе.7 Таким образом, возникает вопрос о том, действительно ли ремдесивир снизит вероятность передачи инфекции у инфицированных лиц (важное соображение в амбулаторной терапии) по сравнению с моноклональными антителами или новыми пероральными противовирусными средствами, которые оба связаны с более быстрым снижением вирусной нагрузки, чем плацебо.1,2,8 Оценка влияния ремдесивира на жизнеспособный вирус может потребоваться для подтверждения механизма наблюдаемой клинической пользы. Наконец, основной проблемой при проведении амбулаторного лечения ремдесивиром является практическая трудность введения 3-дневного курса внутривенного средства. Доступ к моноклональным антителам в одной дозе и их усвоение были сложными, что не сулит ничего хорошего для 3-дневного курса амбулаторного внутривенного введения ремдесивира.9 Хотя введение ремдесивира требует меньшего контроля, чем введение моноклональных антител, большинство пациентов в этом исследовании получали ремдесивир вне дома или в медицинском учреждении, что требовало многократного взаимодействия с медицинским персоналом в течение периода острой инфекции пациентов. Препараты, которые можно было бы вводить перорально, было бы значительно проще применять в амбулаторных условиях.

Результаты этого исследования подтверждают необходимость своевременного доступа к амбулаторной терапии и подтверждают концепцию применения пероральных пролекарств активного метаболита ремдесивира. Быстрое появление вариантов с адаптивными мутациями в спайковом белке может привести к выходу из вакцин и моноклональных антител, в то время как противовирусные агенты, учитывая отсутствие изменений в их вирусной мишени, вероятно, сохранят активность, усиливая ценность противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, в сокращении пандемии.10 Если Covid-19 останется здесь, наше внимание к профилактике с помощью вакцин остается приоритетом, но терапевтические варианты, позволяющие не пускать уязвимых пациентов в больницу, являются важным инструментом в арсенале.

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны с полным текстом этой редакционной статьи по адресу NEJM.org.

Эта редакционная статья была опубликована 22 декабря 2021 года по адресу NEJM.org.

Принадлежность к авторам

Из Департамента фармацевтической практики и науки, Школы фармации Университета Мэриленда (E. L. H.) и Института вирусологии человека, Медицинской школы Университета Мэриленда (S. K.), Балтимор.

Дополнительные материалы

Список литературы (10)

1.Вайнрайх Д. М., Сивапаласингам С., Нортон Т.и др. REGN-COV2, коктейль нейтрализующих антител, у амбулаторных пациентов с Covid-19. N Английский J Med 2021;384:238-251.

2.Готлиб Р.Л., Нирула А, Чен Пи др. Влияние бамланивимаба в качестве монотерапии или в комбинации с этесевимабом на вирусную нагрузку у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2021;325:632-644.

3.Бейгель Дж. Х., Томашек КМ, Додд ЛЕи др. Ремдесивир для лечения Covid-19 — заключительный отчет. N Английский J Мед 2020;383:1813-1826.

4.Консорциум по испытаниям солидарности ВОЗ. Перепрофилированные противовирусные препараты для Covid-19 — промежуточные результаты исследования солидарности ВОЗ. N Английский J Med 2021;384:497-511.

5.Адер Ф, Бускамбер-Дюшан М, Хайтс Ми др. Ремдесивир плюс стандарт медицинской помощи по сравнению со стандартом только медицинской помощи для лечения пациентов, поступивших в больницу с COVID-19 (открытие): фаза 3, рандомизированное, контролируемое, открытое исследование. Ланцет заражает Дис 2021 14 сентября (Epub перед печатью).

6.Готлиб Р.Л., ВакаС. Е., Паредес Р.и др. Ранний ремдесивир для предотвращения прогрессирования до тяжелого Covid-19 у амбулаторных пациентов. N Английский J Med 2022;386:305-315.

Полный Текст

7.ВанИ, Чжан Д, Ду Ги др. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет 2020;395:1569-1578.

8.Карако Ю. Фаза 2 является результатом рандомизированного контролируемого исследования фазы 2/3, в котором оценивался мольнупиравир для лечения COVID-19 у взрослых, не госпитализированных (переезд). Представлен на 31-м Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ECCMID), Вена, 9-12 июля 2021года.
9.Андерсон ТС, О'Донохью АЛ, Дэчен Т, Механик О, Стивенс Дж. П. Применение амбулаторных моноклональных антител для лечения COVID-19 в Соединенных Штатах: анализ поперечного сечения. J Gen Интерн Мед 2021;36:3922-3924.

10.Каллауэй Э. Сильно мутировавший вариант омикрона приводит ученых в состояние боевой готовности. Природа 2021;600:21-21.