Эффективность антител и противовирусных препаратов против варианта B. 1.1.529 Омикрона COVID-19

26 января 2022

DOI: 10.1056/

Показатели NEJMc2119407

РЕДАКТОР:

В ноябре 2021 года в Южной Африке был обнаружен вариант B. 1.1.529 (омикрон) коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). 1 С тех пор омикрон быстро распространился по всему миру. 26 ноября 2021 года Всемирная организация здравоохранения определила омикрон как вариант, вызывающий озабоченность. Было обнаружено, что вариант омикрона содержит по меньшей мере 33 мутации (29 замен аминокислот, 1 вставка трех аминокислот и 3 небольших делеции) в своем белке (- ах), по сравнению с ранними штаммами SARS-CoV-2, идентифицированными в Ухане, Китай.2 Примечательно, что 15 из 29 замен находились в рецепторсвязывающем домене белка S, который является основной мишенью для терапии на основе моноклональных антител. Это открытие предполагает, что моноклональные антитела, одобренные Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA), могут быть менее эффективными против варианта омикрона.

Соответственно, мы изучили нейтрализующую способность одобренных FDA и исследуемых терапевтических моноклональных антител (индивидуально и в комбинации) против омикрона и других вариантов, вызывающих озабоченность. Используя анализ нейтрализации уменьшения очага живого вируса (FRNT), мы оценили нейтрализующую активность моноклональных антител против HCoV-19/Япония/NC928-2N/2021 (omicron; NC928), который был выделен от путешественника, прибывшего в Японию из Намибии; SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Человек/2020/Токио (NC002), ранний штамм SARS-CoV-2 с февраля 2020 года; SARS-CoV-2/UT-HP127-1Nf/Человек/2021/Токио (альфа; HP127); HCoV-19/США/MD-HP01542/2021 (бета; HP01542); HCoV-19/Япония/TY7-503/2021 (гамма; TY7-503); и HCoV-19/США/WI-UW-5250/2021 (дельта; UW5250). Анализ секвенирования всего генома штамма вируса омикрона NC928 показал, что этот вариант имел 15 замен, характерных для омикрона в рецептор-связывающем домене белка S, по сравнению с эталонным штаммом Ухань/Hu-1/2019 (таблица S1 в Дополнительное приложение, доступное с полным текстом этого письма по адресу NEJM.org).

Скачать слайд

Мы подтвердили реактивность всех семи моноклональных антител с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), покрытого рекомбинантным белком S, полученным из раннего эталонного штамма Ухань, а также из репрезентативных альфа -, бета -, гамма-и дельта-вариантов.

Результаты соответствовали опубликованным данным3 (таблица S2). Эти моноклональные антитела нейтрализовали ранний штамм (NC002) и варианты альфа (HP127) и дельта (UW5250) с низким значением FRNT 50 (от 1,34 до 150,38 нг на миллилитр), за исключением LY-CoV555 (продается как бамланивимаб), который показал заметно более высокое значение FRNT50 значения по сравнению с дельта-вариантом, чем по сравнению с ранним штаммом и альфа-вариантом (таблица 1). Этот результат соответствовал предыдущему исследованию, которое показало почти полную потерю активности бамланивимаба в отношении варианта дельта, в то время как LY-CoV016 (продается как этесевимаб), REGN10987 (продается как имдевимаб) и REGN10933 (продается как казиривимаб) ингибировали этот вариант.4 Этесевимаб не нейтрализовал варианты омикрона (NC928), бета (HP01542) или гамма (TY7-503) даже при самом высоком FRNT50 значение (>50 000 нг на миллилитр), которое было протестировано. Бамланивимаб показал сниженную нейтрализующую активность в отношении бета-и гамма-вариантов и не нейтрализовал омикрон. Имдевимаб обладал высокой нейтрализующей активностью в отношении бета-и гамма-вариантов, но потерял активность в отношении омикрона. Казиривимаб нейтрализовал бета, гамма и омикрон с высоким значением FRNT 50 (от 187,69 до 14 110,70 нг на миллилитр); однако FRNT50 значение для омикрона было выше в 18,6 раза, чем для бета, и выше в 75,2 раза, чем для гамма. COV2-2196 (позиционируется как tixagevimab), COV2-2130 (позиционируется как cilgavimab), а S309 (предшественник препарат позиционируется как sotrovimab) также сохранил антигенную активность в отношении бета -, гамма-и Омикрон; однако тыла50 значений этих моноклональных антител были выше на 3,7 до 198.2 для омикрона, чем для бета или гамма.

Все комбинации моноклональных антител, которые были протестированы (т. е. этесевимаб плюс бамланивимаб, имдевимаб плюс казиривимаб и тиксагевимаб плюс силгавимаб), нейтрализовали ранний штамм и альфа-и дельта-варианты. Комбинация этесевимаба плюс бамланивимаб показала заметно сниженную нейтрализующую активность в отношении гамма-излучения и утратила нейтрализующую активность в отношении омикрона и бета-излучения. Комбинация имдевимаба и казиривимаба сохранила активность в отношении бета и гамма, но утратила ингибирующую способность в отношении омикрона. Комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба ингибировала бета, гамма и омикрон; однако значения FRNT50 этой комбинации были выше в 24,8-142,9 раза для омикрона, чем для бета или гамма, соответственно.

Омикрон вариант мутации в РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) и главной протеазы торс-ков-2, которые являются мишенями для противовирусных препаратов, таких как ингибиторы RdRp (remdesivir и molnupiravir) и основной ингибитор протеазы ПФ-07304814,5 что вызывает обеспокоенность по поводу снижения эффективности этих препаратов против Омикрон. Таким образом, мы протестировали три различных противовирусных соединения (т. е. ремдесивир, мольнупиравир и PF-07304814) на их эффективность против омикрона. Ингибирующая концентрация in vitro 50% (IC50) значения каждого соединения были определены для NC928, NC002, HP127, HP01542, TY7-503 и UW5250. Восприимчивость омикрона к трем соединениям была аналогична таковой у раннего штамма (т. е. значения IC 50 для ремдесивира, мольнупиравира и PF-07304814, которые различались в 1,2, 0,8 и 0,7 раза соответственно) (Таблица 1). Эти результаты свидетельствуют о том, что все три из этих соединений могут показать эффективность для лечения пациентов, инфицированных вариантом омикрона.

Потенциальные ограничения нашего исследования включают отсутствие клинических данных об эффективности этих моноклональных антител и противовирусных препаратов для лечения пациентов, инфицированных омикроном. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, действительно ли эти противовирусные методы лечения эффективны против инфекции, вызванной вариантом омикрона. В совокупности наши результаты показывают, что могут быть доступны терапевтические варианты для борьбы с омикронным вариантом SARS-CoV-2; однако некоторые терапевтические моноклональные антитела могут быть неэффективны против этого варианта.

Эми Такасита, доктор философии
Национального института инфекционных заболеваний, Токио, Япония

Норико Киношита, Доктор медицинских наук
, Национальный центр глобального здравоохранения и медицины, Токио, Япония

Сейя Ямаеси, доктор медицинских наук, доктор философии
Юко Сакаи-Тагава,
Токийский университет, Токио, Япония

Сейичиро Фудзисаки, доктор философии
Национального института инфекционных заболеваний, Токио, Япония

Муцуми Ито, д. в. М.
Киеко Ивацуки-Хоримото, д. В. М., доктор философии
Токийского университета, Токио, Япония

Шихо Тиба, доктор философии
Питер Халфманн, доктор философии
Висконсинский университет–Мэдисон, Мэдисон, Висконсин

Хироюки Нагаи, Доктор медицинских наук
Макото Сайто, Доктор медицинских наук, Доктор филологических наук
Эйсуке Адачи, Доктор медицинских наук, Доктор философии
Токийский университет, Токио, Япония

Дэвид Салливан, доктор медицинских наук
Эндрю Пекош, доктор философии
Школы общественного здравоохранения Джона Хопкинса Блумберга, Балтимор, Доктор медицинских наук

Синдзи Ватанабэ, доктор медицинских наук, доктор философии
Национальный институт инфекционных заболеваний, Токио, Япония

Кендзи Маэда, Доктор медицинских наук, доктор философии
Национальный центр глобального здравоохранения и медицины, Токио, Япония

Масаки Имаи, доктор медицинских наук, доктор философии
Хироси Йоцуянаги, Доктор медицинских наук, Доктор философии
Токийский университет, Токио, Япония

Хироаки Мицуя, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук
Норио Охмагари, Доктор медицинских наук, доктор медицинских наук
Национальный центр глобального здравоохранения и медицины, Токио, Япония

Макото Такеда, Доктор медицинских наук, доктор медицинских наук
Хидеки Хасегава, Доктор медицинских наук, доктор медицинских наук
Национальный институт инфекционных заболеваний, Токио, Япония

Йошихиро Каваока, доктор медицинских наук, доктор философии
Токийского университета, Токио, Япония
[email protected]

При поддержке грантов Центра исследований патогенеза гриппа (HHSN272201400008C, доктору Каваоке) и Центра исследований патогенеза и передачи гриппа (75N93021C00014, доктору Каваоке), финансируемых Национальные институты аллергии и инфекционных заболеваний, и Исследовательской программой по возникающим и вновь возникающим инфекционным заболеваниям (JP20fk0108412 и JP21fk0108615, доктору Каваоке; JP21fk0108104, доктору Ватанабе), Проектом, способствующим поддержке открытия лекарств (JP20nk0101632, доктору Каваоке), Японской программой исследований и инфраструктуры инфекционных заболеваний (JP21wm0125002, доктору Каваоке) от Японского Агентства медицинских исследований и разработок, Грантом в помощь развивающимся и Вновь возникающие инфекционные заболевания от Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (20HA2007, доктору Хасегаве) и США. Управление совместной программы Министерства обороны по химической, биологической, радиологической и ядерной обороне в сотрудничестве с Агентством здравоохранения Министерства обороны (номер контракта W911QY2090012, доктору Салливану).

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны вместе с полным текстом этого письма по адресу NEJM.org.

Это письмо было опубликовано 26 января 2022 года по адресу NEJM.org.

Доктора Такасита и Киношита внесли равный вклад в это письмо.

1.Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная болезнь (COVID-19) еженедельное эпидемиологическое обновление и еженедельное оперативное обновление. 7декабря 2021 года(https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---7-december-2021. открывается в новой вкладке).
2.Цинь С, Цуй М, Сунь Си др. Характеристика генома и оценка потенциального риска нового варианта омикрона SARS-CoV-2 (B. 1.1.529). Зоонозы, 3декабря 2021 года (https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2021-0024. открывается в новой вкладке).
3.Корти Д., Перселл Л.А., Снелл Г., Вееслер Д. Борьба с COVID-19 с помощью нейтрализующих моноклональных антител. Сотовый 2021;184:3086-3108.

4.Планас Д., Вейер Д., Байдалюк А. идр. Сниженная чувствительность Дельта-варианта SARS-CoV-2 к нейтрализации антител. Природа 2021;596:276-280.

5.Бансал К., Кумар С. Мутационный каскад SARS-CoV-2, приводящий к эволюции и появлению варианта омикрона. 7декабря 2021 года (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.06.471389v1. открывается в новой вкладке). препринт.