Абстрактный

ФОН

Коронавирусная болезнь 2019 года (Covid-19) возникает после воздействия коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Для лиц, подвергшихся воздействию, стандартом ухода является наблюдение и карантин. Может ли гидроксихлорохин предотвратить симптоматическую инфекцию после воздействия SARS-CoV-2, неизвестно.

МЕТОДЫ

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в Соединенных Штатах и некоторых частях Канады, в котором гидроксихлорохин тестировался в качестве профилактики после воздействия.

Мы зарегистрировали взрослых, которые подвергались бытовому или профессиональному воздействию кого-либо с подтвержденным Covid-19 на расстоянии менее 6 футов в течение более 10 минут, не надевая ни маску для лица, ни защитную маску для глаз (воздействие высокого риска) или не надевая маску для лица, но без защитной маски для глаз (воздействие умеренного риска).

В течение 4 дней после воздействия мы случайным образом назначили участникам прием либо плацебо, либо гидроксихлорохина (800 мг один раз, затем 600 мг через 6-8 часов, затем 600 мг ежедневно в течение 4 дополнительных дней). Основным результатом была заболеваемость либо лабораторно подтвержденным Covid-19, либо заболеванием, совместимым с Covid-19, в течение 14 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы зарегистрировали 821 бессимптомного участника. В целом, 87,6% участников (719 из 821) сообщили о подверженности высокому риску подтвержденного контакта с Covid-19.

Частота новых заболеваний, совместимых с Covid-19, существенно не отличалась между участниками, получавшими гидроксихлорохин (49 из 414 [11,8%]), и участниками, получавшими плацебо (58 из 407 [14,3%]); абсолютная разница составила -2,4 процентных пункта (95% доверительный интервал, от -7,0 до 2,2; Р=0,35). Побочные эффекты были более частыми при применении гидроксихлорохина, чем при применении плацебо (40,1% против 16,8%), но серьезных побочных реакций зарегистрировано не было.

ВЫВОДЫ

После воздействия Covid-19 с высоким или умеренным риском гидроксихлорохин не предотвращал заболевание, совместимое с Covid-19, или подтвержденную инфекцию при использовании в качестве профилактики после воздействия в течение 4 дней после воздействия. (Финансируется Дэвидом Басзуки и Яном Эллисоном Басзуки и другими; ClinicalTrials.gov номер, NCT04308668. откроется в новой вкладке.)

БЫСТРЫЙ ПРИЕМГидроксихлорохина в качестве профилактики после воздействия Covid-1901:57

Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) - это глобальный, быстро развивающийся вирус, вызывающий коронавирусное заболевание 2019 года (Covid-19)1. В настоящее время стратегии общественного здравоохранения по смягчению последствий передачи инфекции заключаются в быстром выявлении случаев, изоляции, отслеживании контактов и самокарантине тех, кто подвергся воздействию. Как только человек подвергается воздействию, наблюдение и карантин в течение 14-дневного инкубационного периода являются стандартом ухода. На сегодняшний день не было доказано, что какие-либо лекарства предотвращают передачу SARS-CoV-2.

Как хлорохин,так и производная молекула гидроксихлорохина обладают активностью in vitro в отношении SARS-CoV и SARS-CoV-2,2, Считается, что гидроксихлорохин 3 нарушает терминальное гликозилирование рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который является местом связывания гликопротеина спайка оболочки и, как было показано, ингибирует функцию эндолисосомы.2,4 Кроме того, гидроксихлорохин может обладать большей активностью in vitro против SARS-CoV-2, чем хлорохин.3

Большинство клинических исследований хлорохина или гидроксихлорохина для Covid-19 были сосредоточены на госпитализированных пациентах.5-8 Тем не менее, чтобы изменить траекторию эпидемии, необходимо разорвать цепочку передачи. Риск вторичной передачи инфекции в домашних хозяйствах оценивается в 10-15% .9,10 Небольшие, неслучайные, неконтролируемые когортные исследования показали, что использование гидроксихлорохина может снизить или даже устранить этот риск.11 Может ли краткосрочная высокая доза гидроксихлорохина предотвратить заболевание вскоре после воздействия с высоким риском, остается неизвестным. Мы предположили, что гидроксихлорохин потенциально может быть использован в качестве профилактики после воздействия, для предотвращения симптоматической инфекции после воздействия Covid-19.

Методы

ПРОЕКТИРОВАНИЕ И НАДЗОР ЗА ПРОВЕДЕНИЕМ ИСПЫТАНИЙ

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки профилактики после воздействия гидроксихлорохина после воздействия Covid-19.12. Мы случайным образом распределили участников в соотношении 1:1 для приема гидроксихлорохина или плацебо. Участники знали о воздействии (по отчету участника) человека с лабораторно подтвержденным Covid-19, будь то в качестве домашнего контакта, медицинского работника или лица с другим профессиональным воздействием.

Пробная регистрация началась 17 марта 2020 года, с порогом приемлемости для регистрации в течение 3 дней после облучения; цель состояла в том, чтобы вмешаться до среднего инкубационного периода от 5 до 6 дней. Из-за ограниченного доступа к оперативному тестированию медицинские работники первоначально могли быть зачислены на основе предполагаемого воздействия высокого риска на пациентов с ожидающими тестами; однако 23 марта право на участие было изменено на воздействие на человека с положительным анализом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2, при этом окно для получения права было расширено в течение 4 дней после воздействия.

Это испытание было одобрено институциональным наблюдательным советом Университета Миннесоты и проведено в рамках расследования Нового применения лекарств Управлением по контролю за продуктами и лекарствами. В Канаде испытание было одобрено Министерством здравоохранения Канады; этические одобрения были получены от Научно-исследовательского института Медицинского центра Университета Макгилла, Университета Манитобы и Университета Альберты.

УЧАСТНИКИ

Мы включили участников, которые подвергались бытовому или профессиональному воздействию человека с подтвержденным Covid-19 на расстоянии менее 6 футов в течение более 10 минут, не надевая ни маску для лица, ни защитную маску для глаз (воздействие высокого риска) или не надевая маску для лица, но без защитной маски для глаз (воздействие умеренного риска). Участники были исключены, если они были моложе 18 лет, были госпитализированы или соответствовали другим критериям исключения (см. Дополнительное приложение, доступен с полным текстом этой статьи по адресу NEJM.org). Лица с симптомами Covid-19 или с подтвержденной ПЦР инфекцией SARS-CoV-2 были исключены из этого профилактического исследования, но были отдельно включены в сопутствующее клиническое исследование для лечения ранней инфекции.

УСТАНОВКА

Набор персонала осуществлялся в основном с использованием социальных сетей, а также традиционных медиа-платформ. Участники были зарегистрированы по всей стране в Соединенных Штатах и в канадских провинциях Квебек, Манитоба и Альберта. Участники зарегистрировались с помощью безопасного интернет-опроса с использованием системы электронного сбора данных (REDCap)13. После того, как участники прочитали форму согласия, было оценено их понимание ее содержания; участники предоставили цифровую подпись, чтобы указать на информированное согласие. Мы отправили последующие опросы по электронной почте в дни 1, 5, 10 и 14. В ходе опроса в течение 4-6 недель задавался вопрос о любых последующих тестах, заболеваниях или госпитализациях. Участники, которые не ответили на последующие опросы, получили текстовые сообщения, электронные письма, телефонные звонки или их комбинацию, чтобы узнать свои результаты. Когда эти методы не увенчались успехом, был установлен экстренный контакт, предоставленный участником, чтобы определить болезнь и жизненный статус участника. Когда все средства связи были исчерпаны, был проведен поиск некрологов в Интернете для определения жизненного статуса.

МЕРОПРИЯТИЯ

Рандомизация проводилась в исследовательских аптеках в Миннеаполисе и Монреале. Специалисты по статистике испытаний сгенерировали последовательность рандомизации с перестановкой блоков, используя блоки разного размера по 2, 4 или 8, со стратификацией в зависимости от страны. Фармацевт-исследователь последовательно распределял участников. Задания были скрыты от исследователей и участников; только аптеки имели доступ к последовательности рандомизации.

Гидроксихлорохина сульфат или плацебо выдавали и отправляли участникам в течение ночи коммерческим курьером. Режим дозирования гидроксихлорохина составлял 800 мг (4 таблетки) один раз, затем 600 мг (3 таблетки) через 6-8 часов, затем 600 мг (3 таблетки) ежедневно в течение еще 4 дней общим курсом 5 дней (всего 19 таблеток). Если у участников было расстройство желудочно-кишечного тракта, им советовали разделить суточную дозу на две или три дозы. Мы выбрали этот режим дозирования гидроксихлорохина на основе фармакокинетического моделирования для достижения концентраций в плазме крови выше половины максимальной эффективной концентрации SARS-CoV-2 in vitro в течение 14 дней.14 Таблеток фолиевой кислоты плацебо, которые были похожи по внешнему виду на таблетки гидроксихлорохина, были назначены в качестве идентичного режима для контрольной группы. Компания Rising Pharmaceuticals предоставила в дар гидроксихлорохин, и было приобретено некоторое количество гидроксихлорохина.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичный результат был предварительно определен как симптоматическое заболевание, подтвержденное положительным молекулярным анализом или, если тестирование было недоступно, симптомами, связанными с Covid-19. Мы предполагали, что медицинские работники будут иметь доступ к тестированию на Covid-19 при наличии симптомов; однако доступ к тестированию был ограничен в течение всего испытательного периода. Симптомы, связанные с Covid-19, были основаны на данных США. Критерии Совета по государственным и территориальным эпидемиологам для подтвержденных случаев (положительный результат для SARS-Cov-2 при ПЦР-анализе), вероятных случаев (наличие кашля, одышки или затрудненного дыхания или наличие двух или более симптомов лихорадки, озноба, окоченения, миалгии, головной боли, боли в горле и новых расстройств обоняния и вкуса) и возможных случаев (наличие одного или более совместимых симптомов, которые могут включать диарею).15 У всех участников была эпидемиологическая связь,15 в соответствии с критериями приемлемости для испытания. Четыре врача-инфекциониста, которые не знали о назначениях испытательной группы, рассмотрели участников с симптомами, чтобы прийти к единому мнению относительно того, соответствует ли их состояние определению случая.15

Вторичные исходы включали частоту госпитализации по поводу Covid-19 или смерти, частоту подтвержденной ПЦР инфекции SARS-CoV-2, частоту симптомов Covid-19, частоту прекращения пробного вмешательства по любой причине и тяжесть симптомов (если таковые имеются) на 5 и 14 дни по визуальной аналоговой шкале (баллы варьировались от 0 [отсутствие симптомов] до 10 [тяжелые симптомы]). Данные о побочных явлениях также собирались с помощью направленного опроса на предмет распространенных побочных эффектов наряду с открытым свободным текстом. Данные о результатах были измерены в течение 14 дней после пробного зачисления. Данные о результатах, включая результаты ПЦР-тестирования, возможные симптомы, связанные с Covid–19, приверженность к пробному вмешательству, побочные эффекты и госпитализации, были собраны в отчете участника. Подробная информация о проведении испытаний содержится в протоколе и плане статистического анализа, доступном по адресу NEJM.org.

РАЗМЕР ВЫБОРКИ

Мы предполагали, что болезнь совместима с Covid-19 будет развиваться по 10% от тесных контактов, подверженных Covid-19.9 , используя точный метод Фишера с и 50% относительной величине эффекта, для снижения симптоматических инфекций, двусторонняя Альфа 0,05, а 90% мощности, мы подсчитали, что 621 лиц, должны быть зачислены в каждой группе.

Используя прагматичную, основанную на Интернете стратегию самостоятельного подбора персонала, мы планировали сократить число выбывших на 20%, увеличив размер выборки до 750 участников в группе. Мы априори указали, что участники, у которых уже были симптомы на 1-й день до приема гидроксихлорохина или плацебо, будут исключены из профилактического исследования и вместо этого будут отдельно включены в сопутствующее исследование симптоматического лечения.

Поскольку оценки как для инцидентного симптоматического Covid-19 после воздействия, так и для потери при последующем наблюдении были относительно неизвестны в начале марта 2020 г. 9 протокол предопределил переоценку размера выборки при втором промежуточном анализе. Эта переоценка, в которой использовалась частота новых инфекций в группе плацебо и наблюдаемый процент участников, потерянных для последующего наблюдения, была направлена на сохранение способности обнаруживать величину эффекта в 50% относительного снижения новых симптоматических инфекций.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ

Независимый совет по мониторингу данных и безопасности извне рассмотрел данные после того, как 25% и 50% участников завершили 14 - дневный контроль. Рекомендации по остановке были предоставлены совету по мониторингу данных и безопасности с использованием аналога функции расходов Lan–DeMets границ О'Брайена–Флеминга для первичного результата. На втором и третьем промежуточном анализе был проведен анализ условной мощности с возможностью ранней остановки из-за бесполезности. Во время второго промежуточного анализа 22 апреля 2020 года размер выборки был уменьшен до 956 участников, которых можно было оценить с 90% - ной степенью на основе более высокой, чем ожидалось, частоты инфекций в контрольной группе. На третьем промежуточном анализе 6 мая испытание было приостановлено на основании условной мощности менее 1%, поскольку продолжение было сочтено бесполезным.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Мы оценили частоту заболевания Covid-19 на 14-й день с помощью точного теста Фишера. Вторичные результаты по отношению к проценту пациентов также сравнивались с точным тестом Фишера. Среди участников, у которых развилось заболевание, совместимое с Covid-19, мы суммировали оценку тяжести симптомов на 14-й день с медианой и межквартильным диапазоном и оценили распределение с помощью теста Крускала–Уоллиса. Мы провели все анализы с помощью программного обеспечения SAS версии 9.4 (Институт SAS) в соответствии с принципом "намерение лечить" с двусторонней ошибкой I типа с альфа-значением 0,05. Для участников с отсутствующими данными о результатах мы провели анализ чувствительности, исключив или включив их результаты в качестве события. Подгруппы, которые были определены априори, включали тип контакта (домашнее хозяйство и медицинское обслуживание), дни с момента поступления, возраст и пол.

Результаты

УЧАСТНИКИ

Мы набрали 821 взрослого участника с бессимптомным течением, которые были случайным образом распределены в группу гидроксихлорохина (414 участников) или группу плацебо (407 участников) (рис.1). Демографические и клинические характеристики участников представлены в таблице 1. Средний возраст составил 40 лет (межквартильный диапазон от 33 до 50 лет). Женщины составили 51,6 процента участников судебного разбирательства (424 из 821). В общей сложности 27,4% участников (225 из 821) сообщили о хронических заболеваниях, при этом наиболее распространенной была гипертония (99 из 821 [12,1%]), за которой следовала астма (62 из 821 [7,6%]). Медицинские работники составили 66,4% участников (545 из 821), большинство из которых были врачами или помощниками врачей (342 из 545 [62,8%]) и медсестрами или помощниками медсестер (128 из 545 [23,5%]). В случае медицинских работников воздействие было преимущественно от пациентов (418 из 545 [76,7%]) или больных коллег (107 из 545 [19,6%]). Среди 29,8% участников (245 из 821), которые зарегистрировались в качестве домашнего контакта, большинство сообщили, что их контакт с Covid-19 был либо супругом или партнером (114 из 245 [46,5%]), либо родителем (43 из 245 [17,6%]).

В целом, 87,6% участников (719 из 821) подвергались воздействию высокого риска без защитных очков и хирургических масок или респираторов. Из них 365 получили гидроксихлорохин и 354 получили плацебо. Примерно 60% участников сообщили, что не носили никаких средств индивидуальной защиты во время воздействия Covid-19.

ПЕРВИЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

В целом, новый Covid-19 (либо подтвержденный ПЦР, либо симптоматически совместимый) развился у 107 из 821 участника (13,0%) в течение 14 дней наблюдения (таблица 2). Частота новых заболеваний, совместимых с Covid-19, существенно не отличалась между теми, кто получал гидроксихлорохин (49 из 414 [11,8%]), и теми, кто получал плацебо (58 из 407 [14,3%]) (Р=0,35). Абсолютная разница составила -2,4 процентных пункта (95% доверительный интервал, от -7,0 до 2,2). Рисунок 2 показывает развитие Covid-19 с течением времени. Сообщалось о двух госпитализациях (по одной в каждой группе). Никаких аритмий или смертей не было. Не было никакой существенной разницы в эффективности в зависимости от времени начала профилактики после воздействия или в какой-либо из заранее определенных подгрупп (рис. S1 в Дополнительном приложении). В целом, 10,7% участников (46 в группе гидроксихлорохина и 42 в группе плацебо) не завершили обследование на 14-й день; среди этих участников жизненный статус был неизвестен для 36 в группе гидроксихлорохина и 33 в контрольной группе. При анализе чувствительности исключение этих лиц из знаменателя или включение их в качестве лиц, у которых было событие, не повлияло на выводы исследования (таблица S1).

Из 113 человек, у которых развилось симптоматическое заболевание, у 16 было заболевание, подтвержденное ПЦР, у 74 была болезнь, совместимая с вероятным Covid-19 в соответствии с определением случая в США, у 13 был возможный Covid-19 с совместимыми симптомами и эпидемиологической связью, и 10 были признаны не имеющими Covid-19 на основе симптомокомплекса (таблица S2). Еще у четырех участников были положительные ПЦР-тесты, и в течение 14-дневного испытательного периода они протекали бессимптомно; симптомы в конечном итоге развились у 3 из этих участников. Среднее число симптомов составило 4 (межквартильный диапазон от 2 до 5) среди участников с Covid-19. Наиболее частыми симптомами были кашель (44,9% из 107 участников с Covid-19), лихорадка (34,6%), одышка (18,7%), усталость (49,5%), боль в горле (40,2%), миалгия (37,4%) и аносмия (23,4%). Среди участников, у которых были симптомы на 14-й день, средний балл тяжести симптомов (по шкале от 0 до 10, с более высокими баллами, указывающими на большую тяжесть) составил 2,8 (межквартильный диапазон от 1,6 до 5,0) у тех, кто получал гидроксихлорохин, и 2,7 (межквартильный диапазон от 1,4 до 4,8) у тех, кто получал плацебо (Р=0,34).

СОБЛЮДЕНИЕ И БЕЗОПАСНОСТЬ

Приверженность среди участников исследования была умеренной. Полная приверженность к экспериментальному вмешательству различалась в зависимости от экспериментальной группы: 75,4% участников в группе гидроксихлорохина (312 из 414) и 82,6% участников в группе плацебо (336 из 407) принимали все 19 предписанных таблеток в течение 5 дней (Р=0,01). Наиболее распространенной причиной того, что участники прекратили принимать назначенный гидроксихлорохин или плацебо, были побочные эффекты (17 участников в группе гидроксихлорохина и 8 в группе плацебо). Побочные эффекты были более частыми при применении гидроксихлорохина, чем при применении плацебо (Таблица 3). Среди участников, которые принимали любой гидроксихлорохин, 40,1% (140 из 349) сообщили о побочном эффекте к 5-му дню по сравнению с 16,8% (59 из 351), получавших плацебо (Р Тошнота, жидкий стул и дискомфорт в животе были наиболее распространенными побочными эффектами. Не было никаких серьезных побочных реакций, связанных с вмешательством, или сердечных аритмий.

На 14-й день мы оценили, насколько хорошо была сохранена маскировка пробных вмешательств. Из 344 участников группы гидроксихлорохина, которые ответили на вопрос опроса 14-го дня, 160 (46,5%) правильно определили, что они получали гидроксихлорохин, 151 (43,9%) не были уверены, и 33 (10%) полагали, что они получали плацебо. Из 353 участников контрольной группы, которые ответили на вопрос опроса 14-го дня, 126 (35,7%) правильно определили, что они получали плацебо, 168 (47,6%) не были уверены, и 59 (16,7%) полагали, что они получали гидроксихлорохин. Участники, которые сообщили о каком-либо побочном эффекте (независимо от группы исследования) на 5-й день, в 3,7 раза чаще верили, что они получали гидроксихлорохин, чем участники, которые не сообщали о побочных эффектах (122 из 179 участников [68,2%] сообщили о побочных эффектах и 94 из 504 участников [18,7%] не сообщили о побочных эффектах; P При отсутствии побочных эффектов ослепление поддерживалось в хорошем состоянии.

Обсуждение

В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании мы исследовали эффективность гидроксихлорохина в качестве профилактики Covid-19 после воздействия. В этом исследовании высокие дозы гидроксихлорохина не предотвратили заболевание, совместимое с Covid-19, если оно было начато в течение 4 дней после воздействия с высоким или умеренным риском.

Мы использовали прагматичный подход к набору и последующему наблюдению за участниками с помощью интернет-самопроверки и онлайн-опросов, а также проводили пробные мероприятия непосредственно на дому у участников. Этот подход позволил осуществлять набор персонала по всей Северной Америке, минимизировал риск заражения SARS-CoV-2 для исследователей, снизил бремя участия в исследованиях и дал своевременный ответ на вопрос о том, была ли эффективна профилактика после облучения. Более того, этот подход позволил обеспечить широкое географическое участие независимо от физического расстояния кого-либо от академических центров, что повысило обобщаемость результатов. Одним из результатов нашего подхода было то, что зарегистрированные участники, как правило, были моложе и здоровее, чем те, кто подвергался риску тяжелого Covid-19. Хотя риск тяжелого Covid-19 связан с возрастом и сопутствующими заболеваниями,16 риск заражения симптоматической инфекцией, как правило, все еще присутствует среди взрослых, независимо от возраста. Хотя ПЦР или серологическое тестирование на бессимптомную инфекцию добавили бы научной значимости этому исследованию, это было невозможно, и мы не можем оценить влияние на легкие или бессимптомные инфекции. Хотя нельзя исключать предельную возможную пользу от профилактики в группе повышенного риска, потенциальные риски, связанные с гидроксихлорохином, также могут быть увеличены в группах повышенного риска, и это может существенно свести на нет любые преимущества, которые не были показаны в этом крупном исследовании с участием более молодых и здоровых участников.

Мы признаем, что это испытание имеет ограничения. Из-за отсутствия диагностического тестирования в Соединенных Штатах подавляющее большинство участников, включая медицинских работников, не смогли получить доступ к тестированию. Таким образом, было использовано априорное определение симптоматического случая — определение клинического случая в США вероятного Covid-19.15 Это испытание представляет собой реализацию в реальном мире после воздействия. В контексте рандомизированного проекта исследования любая вирусная инфекция, не связанная с SARS–CoV-2 (например, грипп, аденовирус или риновирус), должна быть равномерно распределена в группах исследования. Благодаря интернет-подходу, используемому для быстрого набора участников в контексте пандемии, данные были получены с помощью отчета участника. Типы и частота наблюдаемых симптомов аналогичны тем, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с участием медицинских работников США.17 Определение случая в США заключается в том, насколько вероятны случаи Covid-19, о которых можно сообщать на национальном уровне.15,18 Однако прогностическая сила этого определения случая неизвестна, особенно в изученных нами более молодых популяциях; учитывая небольшое количество ПЦР-тестов, теоретически остается возможным, что терапия гидроксихлорохином ограничивает доказанную инфекцию. Воспроизведение наших результатов в других, текущих исследованиях подтвердило бы наши выводы.

Это рандомизированное исследование не продемонстрировало значительного преимущества гидроксихлорохина в качестве постэкспозиционной профилактики Covid-19. Будет ли профилактика перед облучением эффективной в группах высокого риска-это отдельный вопрос, поскольку испытания продолжаются. Для того чтобы положить конец пандемии, необходимо сократить передачу инфекции в общинах.

Поддерживается Дэвид Басзуки и Ян Эллисон Басзуки, в Альянс китайских организаций штата Миннесота, в Китайская торговая палата Миннесоты, и в Университет Миннесоты. Г-жа Пастик и г-жа Окафор получают поддержку Благотворительного фонда Дорис Дьюк в рамках гранта, поддерживающего Программу стипендиатов по международным клиническим исследованиям Дорис Дьюк в Университет Миннесоты. Доктор С. Николя, Раджасингема и Пуллена поддерживает Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (K08AI134262, K23AI138851, T32AI055433). Доктора Лофгрена поддерживает Национальный институт психического здоровья (K23MH121220). Доктора Скиппера поддерживает Международный центр Фогарти (D43TW009345). Доктора Дж. Ли и Макдональд получают поддержку в области заработной платы от Фонда исследований Квебека–Санте. Доктор Зарычанский получает поддержку в области исследований в качестве Лайонела Г. Израильский профессор гематологии в Университете Манитобы. В Квебеке средства были получены от Отдела оценки клинической практики Медицинского центра Университета Макгилла и Междисциплинарной инициативы Макгилла в области инфекций и иммунитета, Чрезвычайной программы финансирования исследований Covid-19. В Манитобе исследовательская поддержка была получена от Фонда медицинской службы Манитобы и Исследовательской Манитобы. В Альберте исследование финансировалось грантом Центра клинических испытаний и исследований Северной Альберты на клинические исследования Covid-19. Purolator Канада предоставила курьерскую поддержку в натуральной форме для участвующих канадских сайтов. Программное обеспечение REDCap было поддержано Национальным центром развития трансляционных наук Национальных институтов здравоохранения (грант UL1TR002494).

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны с полным текстом этой статьи по адресу NEJM.org.

Эта статья была опубликована 3 июня 2020 года по адресу NEJM.org.

Заявление об обмене данными, предоставленное авторами, доступно с полным текстом этой статьи по адресу NEJM.org.

Мы благодарим участников, которые согласились принять участие в этом рандомизированном исследовании; членов совета по мониторингу данных и безопасности (доктора Джорджа Томпсона III, Андрея Спеца, Тома Чиллера и Божену Моравски) за их внимательное и щедрое обслуживание; и доктора Дж. Якуб Толар, Алексис Турджон, Брэд Бенсон, Тим Шакер и Питер Игараши за институциональную поддержку. Д-р Булвэр благодарит д-ра Дж. Пола Бохьянена и Эда Яноффа за их наставничество.

Принадлежность к авторам

Из Университета Миннесоты (D. R. B., M. F. P., A. S. B., K. A. P., S. M. L., E. C. O., C. P. S., A. A. N., M. R. N., M. A., N. W. E., R. R., K. H. H.) и Аптеки M Health Fairview, занимающейся исследованиями лекарственных средств (D. L.), Миннеаполис; и Научно — исследовательский институт Медицинского центра Университета Макгилла и Подразделение оценки клинической практики, Департамент медицины, Университет Макгилла, Монреаль (M. P. C., E. G. M., T. C. L.), Департамент внутренней медицины, Университет Манитобы (S. A. L., L. J. M., G. D., N. M., R. Z.), Научно-исследовательский институт онкологии и гематологии, CancerCare Манитоба, Университет Манитобы (R. Z.) и Центр инноваций в области здравоохранения Джорджа и Фэй Йи (L. E. K.), Виннипег и Университет Альберта, Эдмонтон (I. S. S.) - все в Канаде.

Направляйте запросы на перепечатку доктору Булверу в Университет Миннесоты, 689 23-я авеню, Миннеаполис, Миннесота 55455, или по адресу [email protected].

Дополнительные материалы