Molnupiravir: Is It Time to Move In or Move Out?

Опубликовано 16 декабря 2021 года

НЕЙМАР 2021; 1 (2)

DOI:

https://doi.org/10.1056/EVIDe2100048 Вопрос

Наталья Э. Кастильо Алмейда, доктор медицинских наук1 и
Андре К. Калил, доктор медицинских наук, M. P. H.1

Показывай Больше

Опубликовано 16 декабря 2021 года

НЕЙМАР 2021; 1 (2)

DOI:

https://doi.org/10.1056/EVIDe2100048 Вопрос

Сболее чем 250 миллионами диагностированных случаев и 5 миллионами смертей Covid-19 является нашей эпохальной пандемией-и она все еще продолжается. Несмотря на разработку нескольких эффективных вакцин против Covid-19, существует ограниченное количество противовирусных методов лечения, позволяющих снизить прогрессирование заболевания, риск госпитализации и смерти после заражения. В этой редакционной статье мы изучаем результаты 2-й фазы рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований, оценивающих безопасность и эффективность мольнупиравира, перорального препарата, который ингибирует репликацию вируса, внося ошибки в вирусный геном, превышающие порог, необходимый для жизнеспособности вируса в условиях не госпитализации (переезда).1 и госпитализированы (переезжают)2 взрослых с Covid-19.

В исследовании по выбытию 302 не госпитализированных пациента с Covid-19 легкой и средней степени тяжести с появлением симптомов за 7 дней или менее до рандомизации получали 200, 400 или 800 мг мольнупиравира или плацебо два раза в день в течение 5 дней. Профиль побочных эффектов и нежелательных явлений активного лечения не был клинически ограниченным; наблюдаемые побочные эффекты были сопоставимы с плацебо. Доказательства, свидетельствующие о клинической пользе, наблюдались в комбинированной группе молнупиравира, поскольку на 29-й день было госпитализировано или умерло меньше участников по сравнению с плацебо (3,1% против 5,4%). Наибольшая клиническая польза была отмечена у пациентов старше 60 лет (3,6% против 21,4%) и у лиц с повышенным риском тяжелого заболевания, лечение которых началось менее чем через 5 дней после появления симптомов (3,7% против 11,8%). Однако эффекты лечения следует интерпретировать с осторожностью, поскольку исследование не было рассчитано на клинические результаты, основанные на определении дозы.

В ходе исследования при переезде 304 госпитализированным пациентам было назначено то же лечение мольнупиравиром или плацебо, которое использовалось в амбулаторном исследовании. Опять же, никаких побочных эффектов, ограничивающих дозу, или проблем с безопасностью в лаборатории выявлено не было. Хотя сообщалось о многих побочных явлениях, те же самые события были также распространены в группе плацебо. Что касается эффективности, среднее время до устойчивого выздоровления на 29-й день (от 81,5% до 85,2%) было сопоставимо в активном и плацебо. Даже в подгруппе госпитализированных пациентов, у которых симптомы наблюдались менее чем через 5 дней после начала лечения, — когда противовирусное лечение более эффективно при замедлении прогрессирования заболевания — никакого эффекта лечения не наблюдалось. В качестве альтернативы, пероральных противовирусных средств может быть недостаточно для обеспечения оптимального проникновения в паренхиму легких при прогрессировании пневмонии Covid-19 у пациентов по сравнению с внутривенными противовирусными средствами. Подкрепляя эту идею, в клинических испытаниях, оценивающих эффективность моноклональных антител, нейтрализующих коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), для лечения Covid–19 у госпитализированных лиц, сообщалось об эквивалентных эффектах лечения, зависящих от времени.3

Взятые вместе, результаты как выездных, так и въездных испытаний свидетельствуют о том, что молнупиравир, по-видимому, наиболее эффективен, когда лечение начинается на ранних стадиях заболевания для пациентов, которые не нуждаются в госпитализации (в амбулаторных условиях), имеют Covid-19 легкой и средней степени тяжести и подвержены высокому риску тяжелого заболевания. В отличие от других препаратов для Covid-19, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для разрешения на экстренное применение (EUA), молнупиравир является перорально биодоступным противовирусным средством с отличными фармакокинетическими свойствами.4 Это могло бы сделать его практическое применение в труднодоступных с точки зрения логистики сообществах, если бы можно было устранить отсутствие немедленного доступа к тестированию на SARS-CoV-2.5 Несмотря на широкое географическое распределение участников этих испытаний, размеры выборки невелики, что ограничивает возможность изучения результатов в конкретных подгруппах. Никто из участников не был вакцинирован; беременные и лица с ослабленным иммунитетом были исключены. Это подходит для исследования на ранней стадии, но известно, что обе группы подвержены наибольшему риску прогрессирования заболевания и, вероятно, получат наибольшую пользу от ранних методов лечения, если преимущества перевешивают риск. Можно легко представить себе будущий сценарий, при котором амбулаторное тестирование и лечение могут превратить Covid-19 в болезнь, которая не будет поражать медицинские учреждения, но прежде чем мы сможем это представить, потребуется дополнительная работа.

Средняя частота мутаций на 10 000 нтл в конце терапии составила 5,9 при 800 мг мольнупиравира против 2,8 для плацебо. Молнупиравир может быть мутагенным по отношению к ДНК6 хозяина на основании исследований in vitro, в которых клетки подвергались воздействию высоких доз в течение длительного периода времени. Однако молнупиравир был клинически протестирован на краткосрочной основе (5 дней), что, возможно, ограничивало мутагенез мРНК хозяина и побочные эффекты. Для его широкого использования требуется больше данных о безопасности, полученных в ходе испытаний 3-й фазы.

Одной из основных проблем, с которыми приходится сталкиваться во время этой пандемии Covid-19, является понимание взаимосвязи между репликацией вируса SARS-CoV-2 и иммунологическим ответом человека.7 мы знаем, что в первую очередь интенсивной репликации вируса может следовать либо за счет иммунологической реакции, которая может должным образом устранить торс-ков-2 и предотвращения прогрессирования заболевания (регулируется иммунной реакции) или иммунологические реакции, которые нельзя устранить или предотвратить вирусные заболевания (дизрегуляции иммунного ответа) и может в действительности быть вредным для хозяина. Ограничивающий фактор, препятствующий более точному подходу к различным лечебным вмешательствам, связан с тем фактом, что вирусная нагрузка на носовую часть SARS-CoV-2 не коррелирует ни с тяжестью заболевания при предъявлении, ни с прогрессированием более тяжелого инфекционного процесса; таким образом, неудивительно, что не было никакого очевидного влияния на носовые титры РНК SARS-CoV-2 между группами лечения в исследовании молнупиравира. Кроме того, вирусная нагрузка на одном участке (например, в носу) не коррелирует с другим участком (например, в легких). Фактически, при прогрессировании тяжелой пневмонии Covid-19 мы наблюдали, что у некоторых пациентов может развиться отрицательный результат ПЦР в носу при очень высокой вирусной нагрузке, обнаруженной в образце бронхоальвеолярного лаважа. Поскольку на сегодняшний день не было обнаружено подтвержденных вирусных или иммунологических биомаркеров, которые могли бы установить сроки, продолжительность и масштабы вирусной репликации или иммунологической регуляции/дисрегуляции, имеет смысл проводить прямое противовирусное лечение на ранних стадиях заболевания Covid-19, когда репликация, а не иммунный ответ хозяина является преобладающим виновником. Два испытания мольнупиравира (переезд и въезд), одобрение FDA ремдесивира8 и одобрение FDA EUA моноклональных антител3 все они свидетельствуют в пользу такого подхода. До тех пор, пока не будут определены объективные маркеры начала заболевания, представляется разумным осторожно использовать время появления симптомов инфекции в сочетании с основным риском прогрессирования заболевания у пациента и представлять клинические, лабораторные и рентгенологические картины (т. е. вероятность активной репликации вируса) в качестве клинических маркеров, которые могут быть использованы для оптимизации преимуществ и снижения рисков различных лечебных вмешательств. Точно так же иммуносупрессивные препараты, такие как стероиды, назначаемые на этой ранней стадии, могут быть вредными, задерживая клиренс вируса и отрицательно влияя на необходимый иммунный ответ.9,10

Двигаться и двигаться-в фазе 2 исследования на molnupiravir представил научное обоснование к разработке и выполнению 3 этапа судебного разбирательства в nonhospitalized пациентов, которым был поставлен диагноз ОРВИ-ков-2 инфекции одновременно в Новой Англии Журнале Медицины.11 в частности, независимо от их результаты — как положительные, так и отрицательные испытания, имеют отношение к обслуживанию пациентов и здравоохранения — эти исследования также свидетельствует о настоятельной необходимости тщательной науки в рамках плацебо-контролируемых, двойных слепых, рандомизированных исследований, чтобы обнаружить новых эффективных и безопасных методов лечения Covid-19.12 Давай съедем отсюда.

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны вместе с полным текстом этой статьи.

С доктором Андре К. Калилом можно связаться по адресу

[email protected] или в Отделе инфекционных заболеваний Департамента внутренней медицины Медицинского центра Университета Небраски, 985400 Медицина Небраски, Омаха, штат Небраска, 68198.

1Y Карако, ДЖИ Крофут, П. А. Монкада и др. Фаза 2/3 испытания молнупиравира для лечения Covid-19 у взрослых, не находящихся в стационаре. НЕЙМАР. DOI: 10.1056/EVIDoa2100043.Ссылка, Google Scholar
2Младший Аррибас, С. Бхагани, С. М. Лобо и др. Рандомизированное исследование Мольнупиравира или плацебо у пациентов, госпитализированных с Covid-19. НЕЙМАР. DOI: 10.1056/EVIDoa2100044.Ссылка, Google Scholar
3N Крейцбергер, C Хирш, КЛ Чай и др. SARS-CoV-2-нейтрализующие моноклональные антитела для лечения COVID-19. Система базы данных Кокрейна Rev2021; 9:CD013825. DOI: 10.1002/14651858.CD013825.pub2.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
4М Тутс, Джей Джей Юн, Р. М. Кокс и др. Характеристика перорально эффективного препарата против гриппа с высоким барьером устойчивости у хорьков и эпителия дыхательных путей человека. Sci Transl Med2019; 11:eaax5866. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
5B Рейдер, CM Астли, KTL Sy и др. Географический доступ к сайтам тестирования SARS-CoV-2 в Соединенных Штатах подчеркивает неравенство в области здравоохранения и может привести к искажению оценок передачи. J Travel Med2020; 27:taaa076. DOI: 10.1093/jtm/taaa076.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
6TP Sheahan, AC Sims, S Чжоу и др. Перорально биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия ингибирует SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Sci Transl Med2020; 12:eabb5883. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
7С. Тахагоги-Хаджгорбани, П. Зафари, Э. Масуми и др. Роль дисрегулированных иммунных реакций в патогенезе COVID-19. Вирус Рес2020; 290:198197. DOI: 10.1016/j.вирусрес.2020.198197.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
8Дж. Х. Бейгель, К. М. Томашек, ЛЕ Додд и др. Ремдесивир для лечения Covid-19 — заключительный отчет. N Английский J Мед2020; 383:1813-26. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
9Y Шионоя, Т Танигучи, Х. Касаи и др. Возможность ухудшения респираторного статуса, когда стероиды предшествуют противовирусным препаратам у пациентов с пневмонией COVID-19: ретроспективное исследование. PLoS One2021; 16:e0256977. DOI: 10.1371/journal.pone.0256977.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar
10А. К. Саху, Р. Мэтью, Р. Бхат и др. Применение стероидов у пациентов с COVID-19, не нуждающихся в кислороде: систематический обзор и мета-анализ. QJM2021; 114:455-63. DOI: 10.1093/qjmed/hcab212.Crossref, Medline, Google Scholar
11A Джейк Бернал, ММ Гомес да Сильва, Д. Б. Мусунгайе и др. Молнупиравир для перорального лечения Covid-19 у негоспитализированных пациентов. N Английский J Мед. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.Crossref, ISI, Google Scholar
12АС Калил. Лечение COVID-19 — внебиржевого употребления наркотиков, сострадательного употребления и рандомизированных клинических испытаний во время пандемий. JAMA2020; 323:1897-8. DOI: 10.1001/jama.2020.4742.Crossref, Medline, ISI, Google Scholar

Цитирование статьи(1)

1Бхагьяшриб Патил . (2022) Омикрон: цунами??. Индийский журнал медицинских наук и биомедицинских исследований (KLEU) 15:1 (1).Перекрестная ссылка