Определение резистентной биполярной депрессии. Рекомендации международного сообщества

Источник: Журнал "Биполярное расстройство", выпуск 27:6, стр.411-423

Авторы: Эдуард Виета и другие

Перевод: Мне не рады в этом БАРе

Резюме

Цель

Несмотря на доступность одобренных методов лечения, у многих пациентов с биполярным расстройством встречается терапевтически резистентная биполярная депрессия (ТРБД), которая не купируется стандартными методами и характеризуется длительной депрессивной симптоматикой. Однако, не существует общепринятого понятия ТРБД. Этот документ разработан целевой группой Международного общества по изучению биполярных расстройств, согласован и призван дать определение терапевтически резистентной биполярной депрессии для дальнейших клинических испытаний, исследований и разработки стратегий лечения.

Методы

Целевая группа провела исследование литературы, проанализировала клинические испытания и созвала экспертные совещания для определения терапевтически резистентной биполярной депрессии.

Результаты

Терапевтически резистентная биполярная депрессия определяется как состояние, при котором не удаётся достичь значительного и устойчивого клинического улучшения после как минимум двух курсов лечения препаратами, одобренными и назначенными в адекватной дозировке, при условии их применения в течение достаточного времени и соблюдения режима терапии.

Депрессивные эпизоды в рамках биполярного расстройства 1 типа включали следующие одобренные методы лечения:

кветиапин (300-600 мг/сут в течение ≥ 8 недель),
луразидон (20-120 мг/сут в течение ≥ 6 недель),
комбинацию оланзапина (6-12 мг/сут) и флуоксетина (25-75 мг/сут в течение ≥ 8 недель),
карипразин (1,5–3 мг/сут в течение ≥ 6 недель),
люматеперон*(42 мг/сут в течение ≥ 6 недель).

(*Прим.пер: Люматеперон/луматеперон - новый нейролептик, который в РФ еще не имеет широкого распространения)

Биполярная депрессия в рамках БАР-2 включала в себя как одобренные методы кветиапин (300-600 мг/сут в течение ≥ 8 недель) и люматеперон (42 мг/сут в течение ≥ 6 недель).

Вывод

Данное определение направлено на уточнение клинических исследований, улучшение их согласованности, а также на разработку методов лечения и информирование регулирующих органов. Это ключевой этап в удовлетворении неудовлетворенных потребностей в лечении терапевтически резистентной биполярной депрессии и поддержке создания инновационных терапевтических подходов. Будущие шаги будут включать адаптацию этого определения к реальным клиническим условиям и оптимизацию ухода за пациентами.

Введение

Депрессия представляет собой главную проблему при лечении биполярного расстройства (БАР). В отличие от униполярной депрессии, биполярная форма сопровождается чередованием депрессивных эпизодов с периодами мании или гипомании, что значительно усложняет терапию. Депрессия затрагивает около 1-2% людей на планете, при этом основная тяжесть этого заболевания приходится на биполярный тип. Депрессивные состояния не только ухудшают качество жизни и снижают работоспособность, но и существенно увеличивают риск смертности, включая самоубийства.

Большое количество депрессивных симптомов в рамках БАР может быть обусловлено несколькими причинами. Одна из них — сложность быстрого достижения терапевтического эффекта при острых депрессивных эпизодах. Кроме того, биполярная депрессия часто ошибочно диагностируется из-за схожести симптомов с другими психическими расстройствами, разнообразия фенотипических проявлений и задержки в выявлении маниакальных или гипоманиакальных эпизодов. Длительное течение заболевания, которое либо не поддается лечению, либо лечится неправильно, увеличивает риск эмоциональных переключений, особенно при отсутствии препаратов для стабилизации настроения. Это усугубляет прогрессирование болезни и снижает эффективность лечебных мероприятий.

Для лечения биполярной депрессии за рубежом одобрено всего пять препаратов. (Прим.пер: Уточнение связано с тем, что перевод выполнен для русскоязычной аудитории, наши клинические рекомендации другие)

В США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) утвердило кветиапин, луразидон и комбинацию оланзапина с флуоксетином. Недавно были одобрены карипразин и люматеперон. Аналогично, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) также одобрило кветиапин для лечения по этим показаниям. В Японии Агентство по фармацевтике и медицинскому оборудованию (PMDA) одобрило монотерапию оланзапином.

Для лечения депрессии в рамках БАР-1 доступны все эти препараты, однако кветиапин и люматеперон особенно рекомендованы для депрессии при БАР-2. Также в клинической практике и рекомендациях применяются нестандартные методы лечения биполярной депрессии, такие как антидепрессанты, стабилизаторы настроения (литий, ламотриджин) и другие атипичные антипсихотики.

Несмотря на наличие одобренных и рекомендованных препаратов для лечения биполярной депрессии, существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективных методах терапии. Для достижения улучшения в состоянии пациента часто требуется комбинированное применение различных классов лекарственных средств. Однако такой подход не всегда обеспечивает клинически значимое облегчение симптомов депрессии.

В действительности примерно 25% пациентов страдает от терапевтически резистентной биполярной депрессии, которая характеризуется тяжелыми, стойкими депрессивными симптомами, не поддающимися стандартному лечению.

Терапевтически резистентная биполярная депрессия характеризуется значительной гетерогенностью (Прим.пер.: т.е. совокупностью первопричин заболевания, а не одной-единственной) на которую влияют такие факторы, как:

генетическая предрасположенность,
различия в подтипах биполярного расстройства,
быстрое течение циклов,
когнитивные нарушения,
повышенный риск самоубийства.

Сопутствующие психические и физические заболевания:

тревожность,
расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ,
метаболический синдром,
сердечно-сосудистые заболевания,
и др.

Все это приводит к различным депрессивным фенотипам и трудностям в достижении единообразных терапевтических результатов. Некоторые исследователи считают, что клиническая формулировка представляет собой эффективный метод адаптации лечения к индивидуальным особенностям пациента в таких ситуациях.

Как и униполярная терапевтически резистентная депрессия, так и биполярная не имеет универсального и точного определения. Это осложняет оценку её распространённости и затрудняет разработку эффективных стратегий лечения.

Общепринятое определение ТРБД имеет ключевое значение по нескольким причинам. Во-первых, оно служит основой для точной диагностики, что позволяет корректно интерпретировать результаты исследований. Во-вторых, стандартизация обеспечивает единообразие в клинических испытаниях и отчетах регулирующих органов, что важно для разработки эффективной политики в области здравоохранения. Кроме того, стандартизация может улучшить оценку затрат на исследования и разработки, а также облегчить принятие клинических решений. Наконец, четкое определение ТРБД с клинической и прогностической надежностью способствует созданию инновационных терапевтических методов, учитывающих индивидуальные особенности пациентов.

В ответ на существующие проблемы была создана Целевая группа Международного общества по борьбе с биполярными расстройствами (ISBD), которая занимается вопросами терапевтической резистентности при биполярных расстройствах (ТРБД). Основные задачи группы включают уточнение определения ТРБД, выявление механизмов, вызывающих резистентность к лечению, разработку научно обоснованных рекомендаций для клиницистов, исследователей, регуляторов и представителей индустрии, а также поддержку исследований новых терапевтических подходов.

В данном документе основное внимание уделяется определению ТРБД и предоставлению первоначальных клинических рекомендаций, основанных на фактических данных. Хотя мандат группы включает более широкие задачи, такие как изучение биологических механизмов и продвижение инноваций в лечении, данный документ фокусируется на определении и клинических рекомендациях как на ключевом первом шаге. Этот документ представляет собой фундаментальный этап в достижении целей группы и направлен на предоставление четкого и эффективного определения ТРБД для клинических исследований, с учетом сложности этого состояния в повседневной практике.

Материалы и методы

В рамках процедур Международного общества по борьбе с биполярными расстройствами была сформирована Целевая группа, объединяющая специалистов с глубокими знаниями в данной области и учитывающая культурное разнообразие и гендерный баланс. К работе также были привлечены эксперты с богатым практическим опытом. В состав группы вошли 25 ведущих международных экспертов по биполярному расстройству, включая 23 клинических исследователя и 2 специалиста с практическим опытом. Эксперты представляют различные страны на пяти континентах: Северной Америке, Южной Америке, Европе, Азии и Австралии. В их число вошли учёные, специализирующиеся на клинических испытаниях, фармакологии, психотерапии и разработке рекомендаций.

Для проведения анализа был выполнен всесторонний поиск на платформе PubMed, охватывающий обзорные статьи, клинические исследования и мета-анализы на любом языке до 19 августа 2024 года. Для поиска использовались ключевые слова, такие как «резистентная к лечению биполярная депрессия», «биполярное расстройство», «резистентность к лечению», «биполярная депрессия», «рефрактерная биполярная депрессия» (Прим.пер: рефрактерная - то есть невосприимчивая), «неадекватный ответ», «неудача лечения», «отсутствие ответа», «клинические испытания», «фармакотерапия», «рекомендации по лечению биполярного расстройства» и «новые методы лечения». Также был проведён поиск на сайте ClinicalTrials.gov для получения актуальной информации о текущих и завершённых клинических испытаниях, связанных с темой устойчивой к лечению биполярной депрессии. В результате было выявлено около 60 подходящих публикаций, включая мета-анализы, клинические испытания и руководства.

Целевая группа тщательно проанализировала данные клинических испытаний, предыдущие определения, одобренные FDA и EMA препараты, а также последние рекомендации. Эти данные были обобщены и обсуждены на совещаниях экспертов. В ходе обсуждений был достигнут консенсус относительно определений и рекомендаций.

Современное представление о резистентной биполярной депрессии

На протяжении долгого времени предлагались различные определения терапевтически резистентной биполярной депрессии, каждое из которых имело свои плюсы и мины. Определение эпидемиологии ТРБД затруднено из-за несоответствий и различий в определениях. Однако, по статистике вероятность выздоровления от острых депрессивных эпизодов биполярного расстройства составляет менее 60%, а частота рецидивов превышает 50%.

Сакс определил ТРБД как депрессивный эпизод без ремиссии, который сохраняется, несмотря на два полноценных курса стандартных антидепрессантов, каждый из которых длился не менее 6 недель, с применением дополнительных стратегий или без них. Подход Сакса, хотя и понятен, можно считать слишком ограниченным, так как он сосредотачивается исключительно на антидепрессантах, не учитывая широкий спектр терапевтических методов, которые могут быть необходимы для лечения биполярной депрессии. Ятам и другие исследователи определяют резистентность к лечению биполярной депрессии как отсутствие реакции на 6-недельный курс лития при концентрации в сыворотке крови ≥ 0,8 ммоль/л, при этом исключая использование других стабилизаторов настроения или комбинированных терапевтических подходов.

Ниренберг и его коллеги в ходе детального исследования выявили, что ТРБД — это пациенты с биполярным расстройством, которые в данный момент переживают тяжелый депрессивный эпизод согласно классификации DSM-IV, продолжающийся не менее 8 недель. При этом у них отсутствует положительная реакция на лечение в течение первых 12 недель или есть документально подтвержденный эффект от терапии, как минимум в двух случаях, с использованием антидепрессантов либо комбинации антидепрессанта и стабилизатора настроения.

Гитлин применены критерии, используемые для резистентной к лечению униполярной депрессии, но добавлена неспособность реагировать на стабилизаторы настроения, что является шагом к конкретизации, но все еще потенциально недостаточным для описания сложностей биполярной депрессии.

Гаджвани введена подробная система определения стадии реакции на лечение:

Первый этап: монотерапия литием, противосудорожными и атипичными антипсихотиками без результата.
Второй этап: комбинация препаратов из 1 пункта, не дает результат.
Третий этап: использование дополнительных препаратов в схеме не приносит результат.
Четвертый этап: нейростимуляция в виде ЭСТ и стимуляции вальгусного нерва без результата.

Несмотря на тщательную проработку, данная система классификации стадий может оказаться излишне сложной для применения в клинической практике.

Паччиаротти и другие исследователи определяют ТРБД как депрессивный эпизод биполярного расстройства, при котором не удаётся достичь ремиссии при адекватном применении лития (0,8 mEq/L в плазме) или других препаратов для стабилизации настроения. Также это состояние не поддаётся лечению при монотерапии ламотриджином (50–200 мг/сут) или кветиапином (от 600 мг/сут и выше).

Хотя данное определение включает конкретные дозировки лекарств, оно может быть ограниченным, поскольку фокусируется на определённых комбинациях препаратов и не учитывает новые одобренные методы лечения. Это сужение ограничивает его применимость в современной клинической практике.

Липсман и его команда определяют ТРБД как отсутствие ожидаемой реакции на монотерапию литием или ламотриджином, а также на их комбинацию с одним или несколькими противосудорожными или антипсихотическими препаратами. В схему может быть добавлен антидепрессант и не приносить результат, но также следует учесть отсутствие достаточной реакции на нейромодуляцию. Эта система критериев ограничена определенными лекарственными средствами и не учитывает другие эффективные методы лечения. Кроме того, она может быть неприменима как к биполярному расстройству первого типа (БАР1), так и к биполярному расстройству второго типа (БАР2).

Определение, предложенное Малхи и его коллегами, включает в себя невозможность достижения ремиссии, несмотря на проведение двух или трех адекватных испытаний препаратов первой линии, таких как стабилизаторы настроения.

Идальго-Маццеи и его коллеги описывают ТРБД как невозможность достичь стабильной симптоматической ремиссии на протяжении 8 недель подряд после двух различных курсов лечения в адекватных терапевтических дозах. Эти исследования должны включать как минимум два рекомендованных метода монотерапии, таких как кветиапин, луразидон, ламотриджин или комбинация оланзапин/флуоксетин, либо один метод монотерапии в сочетании с другим методом лечения, например, ламотриджином, вальпроатом или литием.

Кроме того, они ввели понятие мультирезистентной биполярной депрессии (МТРБД), которое включает те же базовые критерии, что и ТРБД, но дополнительно требует неудачи хотя бы в одном курсе лечения с использованием антидепрессантов, психологических методов лечения и курса электросудорожной терапии (ЭСТ). Этот подход, хотя и детализированный, может не охватывать все возможные варианты лечения и не учитывать их доступность, особенно в случае ЭСТ.

Фонтукалис и его коллеги описывают ТРБД как ситуацию, когда уровень депрессии не снижается значительно по шкалам Гамильтона (HDRS) или Монтгомери-Асберга (MADRS), и лечение рекомендуется продолжать в течение 10-12 недель. Хотя использование таких специализированных оценочных систем и строгих временных рамок может быть полезным, оно также может оказаться слишком ограничивающим и неудобным для практикующих врачей.

Разнообразие определений, каждое из которых имеет свои критерии и недостатки, подчеркивает необходимость разработки нового, более усовершенствованного определения ТРБД. Такое определение должно учитывать широкий спектр методов лечения, устанавливать стандартизированные критерии, признавать уникальность каждого случая БАР и упрощать процесс диагностики для использования в клинической практике и научных исследованиях.

Биологические и экологические факторы, связанные с ТРБД

Биологические механизмы ТРБД остаются недостаточно изученными, особенно в сравнении с униполярной резистентной депрессией. В случае депрессии, устойчивой к лечению, есть убедительные доказательства значительного генетического компонента. Оценки наследуемости на основе общей генетической вариабельности варьируются от 17% до 25% по сравнению со здоровыми людьми и около 8% при депрессии, поддающейся лечению. Хотя общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) не выявили конкретных генетических локусов риска, фармакогенетические исследования предоставили ценную информацию. Например, распространённые генетические вариации могут объяснить до 42% различий в реакции на антидепрессанты.

В случае ТРБД генетические исследования были менее масштабными. Некоторые фармакогенетические переменные, такие как ген ABCB1, связаны с реакцией и переносимостью ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗиН/ИОЗСиН). Варианты CYP3A4 предсказывают метаболизм кветиапина. У пациентов с биполярным расстройством и длительным анамнезом множественных неудач при приёме лекарств или резистентности к лечению наблюдались значительно более высокие показатели фенотипа плохого метаболизма CYP2C19 по сравнению с пациентами с аналогичным анамнезом, но без резистентности. Наличие S-аллеля гена-переносчика серотонина значительно увеличивало разницу между группами.

Генетическая реакция на литий, ключевой стабилизатор настроения при биполярном расстройстве (БАР), была тщательно изучена. В рамках исследования ConLiGen, охватывающего более 2000 пациентов с БАР, выявлено, что генетические аспекты, влияющие на эффективность лития, могут варьироваться в зависимости от типа эпизода — маниакального или депрессивного. Генетическая история пациента также играет ключевую роль в прогнозировании реакции на препарат. Модели, учитывающие генетический фон, оказываются более точными по сравнению с теми, которые опираются только на демографические или клинические данные. Новые генетические исследования подтверждают значимость биологической уязвимости в развитии резистентности к лечению. Так, исследование "Фармакогеномика биполярного расстройства" (PGBD) обнаружило генетические варианты, связанные с низкой эффективностью лития, особенно в областях, отвечающих за нейронную возбудимость, воспаление и синаптическую функцию. Однако эти результаты пока не были адаптированы к специфическим группам пациентов с ТРБД.

Нейробиологические исследования когнитивных процессов и структуры мозга позволили значительно расширить понимание ТРБД. У пациентов с данным расстройством часто выявляются когнитивные дефициты, затрагивающие память, исполнительные функции и внимание. Эти нарушения, как правило, имеют устойчивый характер и связаны с низкой эффективностью лечения.

Методы нейровизуализации демонстрируют изменения в областях мозга, ответственных за регуляцию настроения и когнитивные процессы, таких как префронтальная кора, передняя поясная кора, гиппокамп и миндалевидное тело. Например, снижение активности в префронтальной коре и нарушение связи между префронтальной и лимбическими областями коррелируют с ухудшением результатов терапии при БАР. Кроме того, у пациентов с резистентными к лечению расстройствами настроения наблюдаются структурные изменения, включая уменьшение объема гиппокампа, что может способствовать хронизации депрессивных симптомов.

Экологические и психосоциальные факторы играют важную роль в развитии ТРБД, и сопутствующая патология существенно влияет на эффективность лечения. Психические заболевания, такие как расстройства личности, тревожные расстройства и зависимости, усложняют клиническую картину и могут привести к отсутствию реакции на стандартные методы терапии. Травма в прошлом увеличивает риск устойчивости к лечению при депрессии и БАР. Социально-демографические переменные, включая женский пол, ранний возраст начала заболевания, семейную историю депрессии, безработицу и хронический стресс, также предсказывают резистентность к терапии. Сочетание биологических и экологических факторов подчеркивает гетерогенность ТРБД, что требует комплексного подхода к лечению и дальнейших исследований для понимания взаимосвязей между этими факторами.

Вопрос нового определения терапевтически резистентной биполярной депрессии

Для разработки новых клинических испытаний необходимо чётко определить ТРБД. Это обеспечит согласованность исследований и поможет сравнивать результаты, а также совершенствовать методы лечения.

ТРБД следует определять как отсутствие значительного и стабильного клинического эффекта после двух последовательных курсов фармакотерапии в острой фазе биполярной депрессии. Эти курсы должны включать препараты, одобренные международными регулирующими органами, такими как FDA и EMA. Препараты назначаются в терапевтических дозах и на достаточный срок в соответствии с клиническими рекомендациями.

В будущем следует учитывать новые одобренные препараты в рекомендованных дозировках и на рекомендованный срок.

Значительный и устойчивый клинический ответ — это улучшение симптомов депрессии, которое выражается в снижении их интенсивности как минимум на 50% от исходного уровня по шкале оценки депрессии, например, шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) или шкале Гамильтона (HAM-D). Это улучшение должно сохраняться в течение 2–4 недель.

Такое определение соответствует стандартным критериям ответа, используемым в клинических испытаниях.

Для лечения депрессии в рамках биполярного расстройства первого типа одобренные фармакологические методы включают:

кветиапин в дозе 300–600 мг ежедневно на протяжении минимум восьми недель,
луразидон в дозе от 20 до 120 мг ежедневно в течение как минимум шести недель,
оланзапин в дозе от 6 до 12 мг в сочетании с флуоксетином в дозе от 25 до 75 мг ежедневно на протяжении минимум восьми недель,
карипразин от 1,5 до 3 мг ежедневно в течение минимум шести недель,
люматеперон в дозе 42 мг ежедневно в течение минимум шести недель.

Если пациент не реагирует на два из этих методов лечения, назначенных в соответствии с рекомендациями, ставится диагноз терапевтически резистентной депрессии (ТРД) при биполярном расстройстве первого типа. Целевая группа приняла решение исключить монотерапию оланзапином, несмотря на то что в некоторых странах, таких как Япония, он одобрен для лечения депрессии при биполярном расстройстве первого типа как один из возможных препаратов.

Для лечения депрессии в рамках биполярного расстройства второго типа спектр одобренных методов уже. В частности, кветиапин назначается в дозе 300–600 мг ежедневно на протяжении минимум восьми недель, а люматеперон — в дозе 42 мг ежедневно на протяжении минимум шести недель. Диагноз ТРД при биполярном расстройстве второго типа ставится при неспособности достичь значительного и устойчивого клинического ответа по крайней мере после двух последовательных испытаний этих одобренных препаратов в терапевтических дозах в течение указанного времени.

Стандартизация этих подходов поможет выявить пациентов, которые нуждаются в альтернативных или инновационных терапевтических методах, и, таким образом, способствовать разработке более эффективных клинических исследований для лечения ТРД.

Если открыть в новой вкладке - можно посмотреть изображение целиком

Рис.1.

Рис.2.

Наше определение терапевтически резистентной биполярной депрессии (ТРБД) основывается на концепции, используемой для терапевтически резистентной униполярной депрессии. Ключевым критерием является отсутствие ответа по крайней мере на два адекватных метода лечения. Однако, в отличие от депрессии, где резистентность обычно связана с отсутствием реакции на антидепрессанты, при биполярной депрессии применение этих препаратов вызывает больше споров и не всегда рекомендуется, особенно в качестве единственного метода лечения.

Поэтому наше определение фокусируется на отсутствии реакции на два одобренных и эффективных метода лечения острой биполярной депрессии, включая атипичные нейролептики. Такой подход соответствует современным научным данным и международным рекомендациям по лечению биполярного расстройства, обеспечивая клиническую значимость и соответствие нормативным стандартам.

Подходы к лечению ТРБД

Лечение ТРБД требует комплексного подхода, основанного на научных данных и учитывающего уникальные особенности этого состояния. Перед началом вмешательств необходимо подтвердить диагноз, исключив органические или медицинские причины симптомов и сопутствующие психические расстройства, такие как тревожность или злоупотребление психоактивными веществами. Учитывая высокий риск суицида при ТРБД, врачи должны тщательно выбирать оптимальные условия лечения и применять эффективные стратегии снижения риска.

Фармакотерапия терапевтически резистентной биполярной депрессии (ТРБД) часто включает комбинированное использование стабилизаторов настроения, в частности, лития в сочетании с ламотриджином. Последние исследования подтверждают эффективность этой комбинации. Данные свидетельствуют, что литий существенно снижает частоту госпитализаций, вызванных депрессией, в то время как терапия только антидепрессантами не только не уменьшает риск таких госпитализаций, но и может увеличить вероятность госпитализаций, связанных с маниакальными состояниями. Это подчеркивает важность комплексного подхода к лечению ТРБД.

Другие потенциальные препараты, такие как модафинил, прамипексол и транилципромин, также показали свою эффективность в ограниченных исследованиях. Международный колледж нейропсихофармакологии (CINP) рекомендует использовать алгоритмы лечения, включающие литий, ламотриджин, модафинил или прамипексол. Однако данные о других методах лечения остаются неоднозначными.

(Прим.пер: модафинил - препарат для лечения нарколепсии, в РФ не предоставлен. Прамипексол - агонист дофаминовых рецепторов, используется у нас для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Транилципромин - ИМАО, также сложности с приобретением в РФ)

Дополнительная терапия, включающая N-ацетилцистеин, омега-3 жирные кислоты и сверхфизиологические дозы левотироксина, демонстрирует перспективность в случаях рефрактерности или быстрых циклов БАР. Исследования функциональной визуализации подтверждают, что левотироксин улучшает симптоматику депрессии, воздействуя на активность лимбической системы.

(Прим.пер. - первые два это БАДы, третье - эндокринологическое лекарство).

Немедикаментозные подходы к лечению, такие как электросудорожная терапия (ЭСТ), продолжают занимать важное место в терапии тяжелых расстройств поведения и настроения (ТРБД), демонстрируя более высокую эффективность по сравнению с фармакологическими методами. Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (РТМС), особенно с использованием ускоренных протоколов, показала свою результативность и хорошую переносимость. Однако они остаются краеугольным камнем именно в отношении ТРБД.

Психологические и поведенческие методы играют ключевую роль в лечении терапевтически резистентной биполярной депрессии(ТРБД). Они существенно влияют на функциональные результаты и снижают риск рецидивов. Образовательные программы, направленные на повышение осведомленности пациентов, демонстрируют свою эффективность в улучшении приверженности к лечению, уменьшении частоты рецидивов и повышении качества жизни при биполярном аффективном расстройстве. Однако прямых доказательств их эффективности при ТРБД пока недостаточно.

Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и межличностная и социальная ритмотерапия (IPSRT) являются эффективными методами лечения депрессивных эпизодов и стабилизации настроения при БАР. Эти подходы должны быть адаптированы для применения в условиях ТРБД.

Кроме того, важным дополнением к медикаментозной терапии является изменение образа жизни. Это включает в себя регулярные физические упражнения, соблюдение режима сна и управление стрессом.

Современные методы лечения, такие как глубокая стимуляция мозга (DBS), демонстрируют значительный потенциал для улучшения состояния пациентов с ТРБД. Помимо этого, другие немедикаментозные подходы, включая светотерапию и методики депривации сна, также показали свою эффективность в борьбе с депрессивными эпизодами. Однако конкретные доказательства их долгосрочного воздействия пока недостаточны. Эти альтернативные методы лечения подчеркивают важность комплексного подхода, который включает как фармакологические, так и поведенческие стратегии для эффективного решения сложных проблем, связанных с терапевтически резистентной биполярной депрессией.

Инновации в лечении ТРБД

Эффективное лечение ТРБД требует инновационных подходов, позволяющих преодолеть ограничения традиционных методов лечения. В ходе недавних исследований был изучен потенциал новых препаратов, таких как псилоцибин, производные кетамина и другие соединения, для лечения ТРБД, каждый из которых обладает различными механизмами действия и различным уровнем доказательности.

Псилоцибин, естественный психоделик, подвергался оценке в рамках 12-недельного открытого исследования на предмет его эффективности при лечении депрессивных эпизодов у пациентов с БАР2 и резистентной к терапии депрессией. В рамках этого исследования 19 участников получили разовую дозу синтетического псилоцибина в количестве 25 мг в сочетании с психотерапевтическими сеансами. Результаты показали значительное улучшение состояния депрессии (оцениваемое по шкале MADRS) через три недели после лечения, а устойчивый эффект сохранялся через 12 недель. Согласно выводам исследования, двенадцать участников достигли критериев как терапевтического ответа, так и ремиссии. Дополнительные открытые исследования, включая одно с участием 31 человека, продемонстрировали аналогичные положительные эффекты псилоцибина на симптомы депрессии.

(Прим.пер. Данная информация предоставлена исключительно в научных интересах, не используйте ее для самолечения!)

Кетамин и его S-энантиомер эскетамин привлекли внимание благодаря своим быстродействующим антидепрессивным свойствам. В ряде исследований кетамин показал многообещающие результаты в лечении ТРБД. В одном из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 41 пациента кетамин сравнивали с мидазоламом, активным плацебо. Кетамин значительно снижал симптомы депрессии, и кумулятивный эффект наблюдался при многократных введениях. Инфузия кетамина обеспечивала быстрое облегчение симптомов депрессии и ангедонии у пациентов с ТРБД, при этом однократная инфузия давала ответ у 51% пациентов. Однако эффект многократного введения был кратковременным, и со временем облегчение становилось менее выраженным. Эскетамин проявил эффективность в снижении симптомов депрессии при ТРБД без увеличения риска маниакальных эпизодов в реальных исследованиях.

Предварительные результаты, о которых говорилось ранее, подтверждаются реальными данными о его эффективности. Важно отметить, что кетамин и его s-энантиомер эскетамин показали быстрый антисуицидальный эффект у пациентов с расстройствами настроения, иногда независимо от их общей антидепрессивной эффективности. Это свойство особенно важно при ТРБД, учитывая высокий риск самоубийств. Ограниченные данные также могут указывать на суицидальный или антиангедонический эффект кетамина при биполярной депрессии, особенно у пациентов с нестабильными фенотипами ТРБД, такими как смешанные эпизоды.

Другие фармакологические подходы к лечению ТРБД включают использование закиси азота, которая показала быстрое снижение симптомов по сравнению с мидазоламом, но не имела долговременного эффекта. Метформин, препарат для повышения чувствительности к инсулину, продемонстрировал улучшение депрессивных симптомов и общего функционирования у пациентов без инсулинорезистентности. Целикоксиб, противовоспалительное средство, также исследовался как дополнение к антидепрессантам и показал многообещающие результаты в снижении симптомов депрессии и тревожности. В отличие от них, пентоксифиллин не продемонстрировал превосходства над плацебо в последних исследованиях ТРБД. Каннабидиол, напротив, показал эффективность в последующих анализах и в настоящее время проходит тестирование в рамках более крупного РКИ.

В рамках текущих клинических исследований изучаются различные подходы к лечению биполярного аффективного расстройства (БАР). Однако критерии, определяющие резистентность к терапии, остаются неоднозначными, что свидетельствует о различии мнений.

Например, в одном из исследований (NCT06431386) рассматривается комбинация эскетамина с поведенческой активационной терапией для пациентов, не реагирующих на два и более курса антидепрессантов. В другом исследовании (NCT05625555) изучаются предикторы эффективности внутривенного введения низких доз кетамина у пациентов с устойчивой к лечению депрессией, в особенности у тех, кто не отреагировал на два курса терапии первой линии, включая стабилизаторы настроения. В 12-недельном исследовании (NCT05339074), проводимом в рамках изучения ТРБД, оценивается влияние повторных доз субанестезирующего препарата на поддержание антидепрессивного эффекта.

Аналогично, в исследовании (NCT05029466) изучается эффективность псилоцибина для пациентов с депрессией или БАР2, которые не ответили на как минимум два фармакологических курса лечения, соответствующие рекомендациям.

В настоящее время проводятся исследования, направленные на изучение безопасности и эффективности новых лекарственных средств для применения в лечении ТРБД. В частности, исследуется брекспипразол (Прим.пер: атипичный антипсихотик), который тестируется на способность улучшать симптомы депрессии и когнитивные функции у пациентов с биполярным расстройством (NCT04569448). Также изучаются нутрицевтические препараты, такие как экстракты мангостина (ACTRN12616000028404), и митохондриальные терапии, включая триметазидин (ACTRN12622000474752).

(Прим.пер.: триметазидин используется в лечении ишемической болезни сердца, профилактике приступов стенокардии)

Кроме того, на основании эпидемиологических данных рассматривается потенциал кандесартана, который повышает уровень ангиотензина в крови, в лечении терапевтически резистентной депрессии (ТРБД) (ACTRN12620001095954). Однако проблема различий в определениях ТРБД в различных исследованиях указывает на необходимость разработки стандартизированного подхода к оценке устойчивости к лечению. Это затрудняет сравнение результатов и создание универсальных стратегий лечения.

Эта проблема напрямую связана с усилиями по разработке рекомендаций по лечению биполярного расстройства 1-го и 2-го типов.

(Прим.пер: кандесартан - лекарство для лечения артериальной гипертензии)

ТРБД vs недостаточный ответ на терапию

Недостаточный ответ на терапию, также известный как “частичный ответ” или “неадекватный ответ”, не является тем же самым, что и ТРБД. Эти термины подразумевают различные клинические задачи, показания и, соответственно, другой дизайн клинических исследований.

Недостаточный ответ — это ситуация, когда пациент действительно ощущает некоторое улучшение от лечения, но не достигает полной ремиссии или ответа. Это может сопровождаться симптоматическим улучшением, которое не достигает порогового значения ответа ≥ 50%, или невозможностью достичь ремиссии (например, оценка по шкале MADRS > 10 или HAM-D > 7), несмотря на адекватную дозировку, продолжительность терапии и приверженность лечению.

Эта концепция согласуется с литературой по униполярной депрессии, где частичная или неадекватная реакция часто указывает на необходимость усиления терапии, а не на смену диагноза. Термин “недостаточный ответ” является более общим и может применяться как после первого курса лечения, так и после последующих.

Для лечения “недостаточного ответа” при депрессии FDA одобрены такие препараты, как литий, Т3, кветиапин, арипипразол, брекспипразол и карипразин.

EMA одобрило только литий, трийодтиронин (Т3) и кветиапин, в основном из-за того, что большинство исследований нейролептиков не соответствовало их требованиям, включая отсутствие сравнительного анализа и длительного наблюдения. Это различие имеет важное значение в контексте биполярного аффективного расстройства (БАР) для планирования клинических испытаний. В дополнительные исследования должны включаться пациенты с частичным ответом на другие виды лечения, а исследуемый препарат следует сравнивать с плацебо при добавлении к базовой терапии. Поэтому в большинстве исследований участвуют пациенты, у которых уже был хотя бы один ретроспективный неудачный опыт, а также отсутствие ответа на другой, предварительно проверенный метод лечения. Пациенты, не ответившие на более чем одно ранее утверждённое лечение, назначенное в адекватной дозе и на достаточный срок, должны быть включены в исследования терапевтически резистентного биполярного расстройства (ТРБД). Согласно FDA, пациенты должны быть рандомизированы для получения нового лечения или продолжения приёма препарата, на который они ранее не реагировали.

Дизайн и методология клинических исследований ТРБД

Для успешного проведения клинических исследований ТРБД необходимо применять тщательно структурированный подход. В первую очередь, исследования должны четко определять ТРБД с помощью точных и последовательных критериев. В частности, резистентность к лечению должна проявляться в отсутствии значительного улучшения состояния пациента после применения как минимум двух последовательных одобренных фармакологических методов лечения биполярной депрессии. Эти методы должны быть применены в терапевтических дозах и в течение рекомендованного периода.

Мы проводим различие между "недостаточным ответом", который определяется как частичный или неадекватный отклик на однократное адекватное лечение, и резистентностью к лечению. Пациенты с недостаточным ответом могут быть включены в дополнительные или усиливающие исследования, как это рекомендовано FDA, где часто участвуют участники после одного неудачного лечения. В отличие от этого, пациенты, отвечающие критериям ТРБД, установленным на основе неудачных двух адекватных испытаний методов лечения биполярной депрессии, основанных на фактических данных, являются подходящими кандидатами для испытаний монотерапии или изучения новых механизмов. Такая дифференциация гарантирует, что наше определение ТРБД не является просто копией резистентного к лечению депрессивного расстройства, а скорее адаптацией к уникальному контексту лечения биполярного аффективного расстройства.

Это позволит унифицировать критерии отбора участников и повысить сопоставимость результатов исследований. Введение нового метода лечения в контролируемых условиях облегчит первоначальную оценку, но добавление других методов для пациентов с частичным эффектом может предложить более индивидуализированный и потенциально эффективный подход. Исследование должно быть рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым.

Для определения "неадекватного ответа" предпочтительна проспективная проверка критерия (например, улучшение менее чем на 50% по шкале депрессии по сравнению с исходным уровнем) и использование дополнительных дизайнов. Монотерапия применима только при ТРБД, но не при неполном ответе.

Для тестирования методов с антидепрессивными, но не обязательно антиманиакальными эффектами схемы испытаний можно адаптировать для пациентов, уже получающих долгосрочную терапию для стабилизации настроения. Это усложняет исследования, но соответствует клинической реальности, так как пациенты с БАР часто получают политерапию. Женщины и мужчины детородного возраста не будут участвовать в исследовании, если они принимают вальпроат, из-за риска тератогенного воздействия.

Предложенный подход предоставляет возможность адаптации лечения в зависимости от степени резистентности, что может повысить общую эффективность терапии. Кроме того, помимо простого улучшения симптомов, использование комплексных показателей функциональных результатов и качества жизни позволяет более точно оценить эффективность лечения. Для оценки реального влияния депрессивных симптомов необходимы показатели функциональных результатов, такие как Краткий тест функциональной оценки (FAST), Шкала нетрудоспособности Шихана (SDS) или График оценки нетрудоспособности Всемирной организации здравоохранения (WHODAS-II). По крайней мере, один из этих инструментов должен быть использован наряду с традиционными шкалами, такими как HDRS или MADRS. Последние иногда не оптимальны, так как не позволяют оценить атипичные симптомы, такие как гиперсомния и смешанные состояния, что снижает полноту оценки эффектов лечения. Рекомендуется также использовать удобную для врача меру тяжести, например, CGI-BP. С учётом новых шкал, таких как Шкала оценки биполярной депрессии (BDRS), которая лучше отражает специфические фенотипы биполярного расстройства, включая смешанные состояния и атипичные признаки, цифровые медицинские инструменты для непрерывного мониторинга могут значительно улучшить результаты лечения.

Отдельно стоит отметить, что когнитивные нарушения, сохраняющиеся у 50–70% пациентов, существенно снижают их социально-профессиональную активность, качество жизни и прогноз. Высокий риск рецидива (гипо)маниакальности и необходимость госпитализации в психиатрическую больницу требуют оценки когнитивных функций даже после достижения симптоматической ремиссии, как рекомендуют эксперты Целевой группы ISBD по когнитивным исследованиям.

Для выявления когнитивных проблем важно использовать проверенные методики, такие как скрининг когнитивных нарушений в психиатрии (SCIP). Необходимо также стандартизировать определение перехода в манию или гипоманию, что обеспечит сопоставимость результатов исследований и мета-анализов.

Пациентов, у которых наблюдается переход в манию или гипоманию, не следует классифицировать как успешно реагирующих на лечение, даже если их депрессивные симптомы улучшаются. Основным критерием эффективности должно быть улучшение состояния на одном полюсе заболевания без обострения на другом, что обеспечит баланс между показателями безопасности и эффективности.

Следует отметить, что люматеперон ограничен в доступности во многих регионах, что является признанным ограничением текущего определения. В будущем Целевая группа планирует разработать более клинически значимое определение ТРБД, которое будет включать случаи неэффективности лечения препаратами, такими как литий или ламотриджин.

Этот подход учитывает многоаспектность ТРБД и способствует значительному прогрессу в разработке эффективных стратегий лечения.

Практические клинические аспекты определения ТРБД

Цель этой статьи — предложить консенсусное определение терапевтически резистентной биполярной депрессии. Однако анализ литературы и обсуждения экспертов позволили выделить несколько клинических рекомендаций. Эти рекомендации не являются официальными клиническими указаниями, а скорее возможными выводами, которые могут способствовать более обоснованным клиническим решениям в реальных условиях (см. рисунки 1 и 2 выше). В будущем Целевая группа ISBD планирует более подробно рассмотреть вопросы лечения ТРБД и выработать консенсус по этому вопросу.

С точки зрения диагностики, клиницистам следует стремиться к точности диагноза, исключать ошибочные диагнозы биполярного спектра, а также учитывать сопутствующие психиатрические или соматические заболевания. Важно также оценивать приверженность пациента к лечению, дозировку лекарств и продолжительность лечения, прежде чем делать вывод о резистентности. Психосоциальные факторы, такие как ранняя травма, стрессовые события, употребление психоактивных веществ и недостаток социальной поддержки, должны быть включены в комплексную оценку.

Практическое определение терапевтически резистентной биполярной депрессии (ТРБД), предложенное здесь, основывается на отсутствии реакции как минимум на два научно обоснованных исследования методов лечения биполярной депрессии. Это определение важно для разработки последовательности терапевтических мероприятий. Прежде чем переходить к комбинированным подходам, необходимо тщательно протестировать и оптимизировать фармакологические препараты первой линии, такие как кветиапин, луразидон и литий. Дополнительные лекарственные средства могут включать модафинил, прамипексол или гормоны щитовидной железы. Применение антидепрессантов рекомендуется только в исключительных случаях, особенно при биполярном расстройстве второго типа (БАР2), и всегда в сочетании с препаратами для стабилизации настроения. Исключение стабилизаторов настроения, таких как литий, ламотриджин и вальпроат, из данного определения не означает их клинической бесполезности, а скорее указывает на недостаток соответствующих исследований. Наша цель — создать оперативную основу для поддержки новых научных открытий и нормативной оценки новых методов лечения острой биполярной депрессии.

Параллельно целевая группа Международного общества по изучению биполярных расстройств (ISBD) работает над дополнительной рукописью, в которой будет представлено клинически ориентированное определение ТРБД. Это определение будет более точно соответствовать концепции "терапевтически резистентной биполярной депрессии" и будет основано на реальной клинической практике и международных рекомендациях по лечению. В этой предстоящей работе будут даны более детальные рекомендации относительно устойчивости к лечению, включая роль стабилизаторов настроения, комбинированной терапии и стратегий поддержания.

Для людей с выраженной тяжелой симптоматикой или повышенным риском суицида следует рассмотреть возможность применения соматического лечения, включая электросудорожную терапию (ЭСТ). Хотя данные о потенциальной эффективности транскраниальной магнитной стимуляции (рТМС) при биполярной депрессии продолжают накапливаться, в том числе для пациентов, не реагирующих на стандартное лечение, важно отметить, что во многих странах рТМС до сих пор не используется по этим показаниям. Кроме того, доступ к этой методике может быть ограничен из-за нормативно-правовых, географических или финансовых барьеров. Таким образом, несмотря на то что рТМС может быть полезным дополнением в некоторых случаях, её применимость варьируется в зависимости от местных клинических и нормативных условий. Аналогично, кетамин и эскетамин, которые демонстрируют перспективы в качестве быстрого антидепрессивного и противосуицидального средства, могут быть эффективными для отдельных пациентов из группы высокого риска, хотя их доступность также ограничена.

Психотерапевтические методы, такие как когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), межличностная и социальная ритмотерапия (IPSRT), а также структурированное психообразование, являются важными элементами лечения терапевтически резистентной депрессии. Эти методы должны дополняться рекомендациями по улучшению образа жизни, включая соблюдение гигиены сна, поддержание регулярного суточного ритма, физическую активность и снижение потребления психоактивных веществ. Это может способствовать косвенному улучшению настроения пациента. Клиническая оценка состояния пациента помогает выбрать наиболее подходящий метод лечения из множества доступных вариантов.

Для оценки эффективности лечения и контроля состояния пациента необходимо регулярно проводить клинический мониторинг с использованием надёжных инструментов, таких как MADRS и HAM-D. Важно систематически оценивать риск суицида, принимая решения о дальнейшем лечении совместно с пациентами через процесс совместного принятия решений.

Этический аспект требует, чтобы врачи и ученые не стремились искусственно "зацикливать" пациентов на неудачных исходах лечения, чтобы соответствовать критериям отбора для исследований по ТРБД. Представленное определение направлено на унификацию клинических испытаний и научных стандартов, не заменяя при этом индивидуальный подход к лечению. Применение этой системы должно всегда основываться на приоритете интересов пациента, совместном принятии решений и принципе достижения терапевтического эффекта.

Вывод

Биполярная терапевтически резистентная депрессия остаётся серьёзной проблемой из-за своей сложности и различных определений в исследованиях. Несмотря на разнообразие фармакологических и немедикаментозных методов лечения, многие пациенты продолжают страдать от постоянных депрессивных эпизодов, которые не реагируют на стандартную терапию.

Предлагаемое определение терапевтически резистентной биполярной депрессии (ТРБД), акцентирующее невозможность достижения значительного и устойчивого клинического улучшения после двух последовательных одобренных фармакологических подходов, направлено на обеспечение ясности и согласованности в исследованиях.

Это новое определение имеет важное значение для повышения сопоставимости и достоверности клинических исследований, а также для разработки новых, более эффективных методов лечения. Применение стандартизированного подхода позволит будущим исследованиям лучше справляться с проблемами ТРБД, что приведёт к более надёжным и целенаправленным клиническим испытаниям и, в конечном итоге, улучшит результаты лечения пациентов.

Однако Целевая группа Международного общества по изучению биполярных расстройств признала, что строгое определение может быть слишком ограничительным в клинической практике, где психиатры часто используют нестандартные методы лечения. Кроме того, препарат люматеперон недоступен во многих частях мира, что может затруднить применение текущего определения ТРБД, особенно в контексте биполярного расстройства 2 типа.

Важно отметить, что хотя предлагаемое определение ТРБД соответствует клиническим и нормативным требованиям, эмпирические данные о том, что неудача двух последовательных испытаний атипичных нейролептиков повышает надёжность или прогностическую ценность диагноза, недостаточны. Поэтому наши рекомендации следует рассматривать как консенсусные практические рекомендации для будущих исследований и клинической практики, а не как окончательную конструкцию. Хотя литий и ламотриджин являются препаратами первой линии согласно рекомендациям CANMAT-ISBD, их исключение из определения отражает прагматический подход к одобренным методам лечения острой фазы биполярной депрессии, имеющим убедительные доказательства. Роль этих препаратов, особенно в стратегиях поддержания и комбинирования, требует дополнительного изучения и может быть интегрирована в будущие модели.

Одной из ключевых задач Целевой группы будет изучение того, как адаптировать это определение для лучшего отражения реальных клинических задач, обеспечивая его эффективное применение в повседневной практике и оптимизацию ухода за пациентами.