Прогнозирование, профилактика и лечение ПТСР: обзор патофизиологии, терапии и биомаркеров
Авторы: Гази И. Л. Джоуф, Зияд Т. Ахмед, Рик А. Рейндерс, Лоренс Д. Нийс, Ларс М. Эджиссен.
Источник: Международный журнал молекулярных наук, выпуск №24(6) от марта 2023.
Перевод: Мне не рады в этом БАРе
Резюме
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) может стать хроническим и серьезным инвалидизирующим заболеванием, приводящим к снижению качества жизни и увеличению экономического бремени. Расстройство напрямую связано с воздействием травмирующего события, например, реальной травмы или угрозы ее получения, смерти или сексуального насилия. Было проведено обширное исследование нейробиологических изменений, лежащих в основе этого расстройства, и связанных с ним фенотипов, выявивших нарушение мозговых цепей, нарушение регуляции нейромедиаторов и дисфункцию гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси (ГГН). Психотерапия остается методом первой линии лечения ПТСР, учитывая ее хорошую эффективность, хотя фармакотерапия также может использоваться как самостоятельное средство или в комбинации с психотерапией. Чтобы снизить распространенность и бремя этого расстройства, были разработаны многоуровневые модели профилактики, позволяющие выявлять расстройство как можно раньше и снижать заболеваемость у лиц с установленными заболеваниями. Несмотря на клинические основания для постановки диагноза, все большее внимание уделяется открытию надежных биомаркеров, которые могут предсказать восприимчивость, помочь в постановке диагноза или контролировать лечение. Несколько потенциальных биомаркеров были связаны с патофизиологическими изменениями, связанными с ПТСР, что побуждает к дальнейшим исследованиям для определения действенных целей. В этом обзоре освещается текущая литература, касающаяся патофизиологии, моделей развития заболеваний, методов лечения и профилактических моделей с точки зрения общественного здравоохранения, а также обсуждается текущее состояние исследований биомаркеров.
Введение
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) - это хроническое психическое расстройство, приводящее к снижению качества жизни и увеличению экономического бремени. Воздействие травматического стрессора является пусковым механизмом для развития ПТСР. Для этого необходимо проводить различие между обычными и травматическими стрессорами (теми, которые потенциально могут привести к ПТСР). Впервые ПТСР было введено в Руководство по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-III), а в последующих версиях были внесены дополнительные обновления в диагностические критерии. Травматический стресс связан с воздействием реальной травмы или угрозы ее получения, смерти или сексуального насилия. Флешбеки, избегание / оцепенение, повышенное возбуждение, сенсибилизация к стрессорам и пагубные когнитивные и аффективные изменения - все это симптомы ПТСР.
Хотя воздействие стрессоров распространено среди населения в целом, лишь у небольшой части восприимчивых людей развивается ПТСР; однако лежащий в основе механизм восприимчивости и жизнестойкости до сих пор неясен. В последнее десятилетие были разработаны этиологические модели, объясняющие взаимодействие между биологией, окружающей средой и психикой в проявлении заболевания. Примерами таких моделей является диатез–стресс (прим. пер. диатез-стресс — это теория, предполагающая, что психические расстройства вызваны комбинацией врожденной предрасположенности и текущего переживания стресса, который активируется за счет предрасположенности). Параллельно обширные исследования, направленные на выявление патофизиологического механизма ПТСР, выявили связь между генетическими вариантами и повышенным риском развития ПТСР, дисфункцией гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси (ГГН), нарушением регуляции нейромедиаторов и изменениями в цепях головного мозга. За последние годы исследования продвинулись вперед, стремясь связать изменения на генетическом, молекулярном, химическом, клеточном и схематическом уровнях с биологическим системным представлением, а также выявить диагностические и прогностические биомаркеры.
Психотерапия и фармакотерапия - это два эффективных метода лечения ПТСР. Однако значительная часть людей, которые обращаются за лечением, имеют симптомы, которые трудно поддаются лечению. Часто требуется переход на другой метод лечения или комбинирование методов лечения (сочетание психотерапии с фармакотерапией). Психотерапия, ориентированная на травму, является первой линией лечения для большинства людей с ПТСР, в отличие от других методов лечения или фармакологических препаратов. Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), терапия длительного воздействием (ПДВ) и терапия десенсибилизации и переработки движений глаз (ДПДГ) - это психотерапевтические методы, ориентированные на травму, которые, как было показано, полезны при лечении ПТСР.
В данной работе представлен вводный и общий обзор текущей концепции результатов по этиологии и моделям заболеваний ПТСР, патофизиологии, лечению, профилактике и, наконец, биомаркерам, включая диагностические и прогностические биомаркеры. Был проведен поиск литературы по ключевым словам для поиска статей в PubMed, Cochrane Library, Scopus и Embase. Затем была обобщена литература с целью дать всесторонний обзор этих тем, и были отобраны репрезентативные примеры результатов исследований. Предпочтительными исследованиями были мета-анализы, систематические обзоры и рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), а также самые последние исследования, имеющие отношение к представленной перспективе. Затем тезисы были проверены на предмет их актуальности. После отбора были оценены ограничения исследований на предмет их влияния на обоснованные клинические решения. В отношении моделей и концепций предпочтение отдавалось оригинальным исследованиям. Затем была обобщена литература с целью предоставления актуального и всестороннего обзора имеющихся данных.
Эпидемиология и модели развития ПТСР
Эпидемиология ПТСР
Подход к травматическому стрессу с точки зрения общественного здравоохранения основывается на популяционном подходе и формулирует политику, основанную на нем. Эпидемиологические исследования касаются распространения и детерминант (прим.пер. - причин) травматического стресса и связанных со стрессом психических расстройств в определенных группах населения. Они показали, что травматический стресс часто возникает среди населения, пережившего войну, беженцев, особенно женщин, работников общественного здравоохранения и коренного населения.
Население, пережившее войну, имеет высокую распространенность ПТСР и депрессии. Это утверждение подтверждается систематическим поиском литературы и метаанализом эпидемиологических обследований, основанных на интервью, включая выборки из 43 охваченных войной стран с недавней военной историей (1989-2019). В частности, эти пережившие войну люди с диагнозом ПТСР или депрессия в основном живут в странах с низким/средним уровнем дохода. Следовательно, доход или социальный статус могут оказывать влияние на реакцию на травматический стресс. Метаанализ и когортное исследование Millennium подтверждают связь между низким социально-экономическим статусом и ПТСР. Пол/гендерная принадлежность также были связаны с риском, например, среди беженцев женщины, пережившие сексуальную травму, имели более высокую распространенность ПТСР, чем мужчины.
Сообщалось о различиях между группами людей. Например, коренное население в различных странах демонстрирует более высокую распространенность проблем психического здоровья, связанных с травматическим стрессом, чем другие. Стандартизированная распространенность 12-месячного ПТСР среди коренного населения Австралии была в три раза выше австралийских показателей. Независимыми предикторами ПТСР среди коренного населения Австралии являются женский пол, проживание в сельской местности, травма в возрасте до 10 лет и сексуальное и/или физическое насилие. Такие выводы можно было бы объяснить тем фактом, что коренное население Австралии находится в неблагоприятном положении в различных аспектах.
Работники общественного здравоохранения испытывали огромный травматический стресс во время пандемии COVID-19. Среди 26 174 опрошенных работников общественного здравоохранения в США 53,0% сообщили о симптомах по крайней мере одного психического расстройства за предыдущие две недели, особенно те, кто не может взять отгул или испытывает переутомление. Этот результат указывает на то, что переутомление связано с негативным воздействием травматического стресса.
Приведенные выше исследования демонстрируют, что конкретные группы населения с определенными характеристиками с большей вероятностью пострадают от воздействия травмирующих событий. Этими характеристиками могут быть факторы окружающей среды, такие как травмирующие события, включая войну, насилие и рабочую нагрузку, социальные факторы, такие как социальный статус, или биологические факторы, такие как женский пол. Предполагается двойное влияние социальных и биологических факторов на женщин. Женщины чаще подвергаются физическому и сексуальному насилию. Кроме того, клинические данные указывают на возможность того, что циклические выбросы эстрогена на протяжении всего репродуктивного цикла могут способствовать большей восприимчивости женщин к симптомам ПТСР и их тяжести после переживания психологического стресса.
Модели развития заболевания
Начало и течение расстройства неоднородны, различаются у людей с одинаковым уровнем травмы и проявляются различной степенью тяжести заболевания. Объяснением этого очевидного различия является модель диатез–стресс, протестированная для ПТСР в различных исследованиях. Согласно модели, предтравматическое состояние индивида (факторы риска) представляет собой состояние восприимчивости (диатез), которое может вызвать расстройство после травматического переживания (стресс).
При ПТСР травма представляет собой стрессор, который активирует определенные процессы у индивида с предтравматической уязвимостью, тем самым приводя к проявлению психопатологии и социальной дисфункции. Факторы уязвимости могут включать такие аспекты, как генетическая предрасположенность, психиатрический анамнез, случаи жестокого обращения с детьми, стрессовый и нездоровый образ жизни и другие. Диатез индивидуума представляет собой гипотетический порог, и воздействие стрессора на индивидуума зависит от диатеза; чем менее благоприятен диатез, тем менее серьезным должен быть стрессор, чтобы вызвать расстройство.
Следует учитывать не только предтравматические факторы (например, риск развития ПТСР, генетические и биологические факторы), но и перитравматические (например, эмоциональный стресс) и посттравматические факторы. Маккивер и Хафф утверждают, что перитравматическое восприятие травмы и посттравматических состояний может влиять на тяжесть и симптомы. Кроме того, различные типы уязвимостей (например, биологические и психологические) могут взаимодействовать друг с другом.
Здесь мы приводим несколько примеров результатов исследований в соответствии с моделью диатеза–стресса. Поскольку модель диатеза–стресса утверждает, что взаимодействие наследственной, биологической предрасположенности и стресса окружающей среды приводит к развитию психических расстройств, исследователи выдвинули гипотезу, что во время военной службы начало серьезной психопатологии может быть спровоцировано психосоциальным стрессом, приводящим к увеличению числа психиатрических госпитализаций в течение первых месяцев службы в армии срок службы для тех, кто обладает большей чувствительностью или более низкой стрессоустойчивостью. В выборке из 118 госпитализированных испытуемых, начинавших военную службу, оцененных на предмет выраженности психопатологии, у 59,3% испытуемых из общей выборки было диагностировано тревожное расстройство, особенно ПТСР, из-за воздействия травматического стресса, что указывает на природу военного стресса в повышенном риске тревожных и стрессовых расстройств. Интересно, что риск возникновения расстройства в течение первых двух месяцев и госпитализации также был выше при расстройствах психотического спектра. Поскольку выборка подвергалась воздействию аналогичных уровней стресса, эти результаты свидетельствуют о том, что люди с расстройствами психотического спектра обладают повышенной чувствительностью к стрессу
Другое исследование для тестирования модели в отделении неотложной помощи было проведено Эдмондсоном в 2014 году. Выборка из 189 пациентов с острым коронарным синдромом была обследована на предмет влияния скученности в отделении, депрессивного состояния и их взаимодействия на последующее развитие ПТСР. Скученность в отделении значительно повлияла на развитие симптомов ПТСР в течение 1 месяца, поскольку пациенты, получавшие лечение во время скученности в отделении, набрали значительно больше баллов, чем те, кто получал лечение во время средней или небольшой заполняемости неотложного отделения больницы. Аналогичным образом, депрессивный статус и взаимодействие между переполненностью отделения и депрессивным статусом значительно повлияли на последующее развитие ПТСР.
Другой пример результатов, подтверждающих диатезно–стрессовую модель ПТСР, был получен Элвудом и его коллегами, которые исследовали связь между когнитивными способностями, уязвимостью и подверженностью сексуальному насилию. Негативный стиль атрибуции и тревожная чувствительность были использованы в качестве когнитивных уязвимостей, а сексуальное насилие - в качестве негативного жизненного события. Негативный стиль атрибуции - это вывод индивида о том, что текущие негативные события будут иметь негативные последствия, и что негативное событие отражает его никчемность, в то время как тревожная чувствительность - это степень страха перед негативными последствиями, которые могут возникнуть в результате тревоги и тревожных симптомов. В соответствии с моделью диатеза–стресса авторы выдвинули гипотезу, что люди, которые имели как высокий уровень когнитивной уязвимости, так и высокий уровень негативного жизненного опыта, будут иметь самый высокий уровень симптомов. Связь между этими когнитивными уязвимостями и негативными жизненными событиями была исследована на предмет наличия кластеров симптомов ПТСР. Как и ожидалось, негативные жизненные события в значительной степени предсказывали изменения в симптомах избегания, замирания и дисфории при наличии как негативного стиля атрибуции, так и тревожной чувствительности. Наибольшее увеличение симптомов было зафиксировано у участников, которые демонстрировали высокий уровень когнитивной уязвимости и более травмирующие жизненные события. Соответственно, низкая частота плохих жизненных событий и высокий уровень когнитивной нечувствительности, однако, были связаны с уменьшением симптомов. Результаты этого исследования подтверждают роль когнитивной уязвимости как предиктора развития симптомов ПТСР после воздействия травмирующих стрессоров.
Сформулированная Энгелем в 1977 году биопсихосоциальная модель возникла из-за недостаточности только биомедицинской модели для объяснения болезней. Энгель объяснил необходимость новой медицинской модели, чтобы расширить биомедицинскую модель и учесть все факторы, влияющие на состояние пациента. Биопсихосоциальная модель предполагает, что биологические (например, генетика, химические изменения и повреждения органов), психологические (например, стресс, психические заболевания, поведение и личность) и социальные факторы (например, сверстники, социально-экономический статус, убеждения и культура) взаимодействуют друг с другом в проявлении здоровья и болезнь. Энгель обосновал свою критику несколькими пунктами:
- Одного биологического нарушения недостаточно, чтобы вызвать заболевание, поскольку появление болезни является результатом многофакторного взаимодействия.
- Уязвимость лучше объясняется психологическими и социальными факторами, чем биологическими изменениями.
- На эффективность биологического лечения влияет психологический статус “эффекта плацебо”.
- На результаты лечения в значительной степени влияют отношения между врачом и пациентом.
Биопсихосоциальная модель учитывала бы эти факторы в целом, не только с точки зрения проявления болезни, но и на уровне социального функционирования индивида. В нем также учитывается культурное восприятие болезни, обстоятельства, при которых пациент не признает свою болезнь, и другие обстоятельства, при которых пациент признает свою болезнь, ознаменованные его вступлением в систему здравоохранения
В 1993 году Иегуда и Антельман предложили список для систематической оценки моделей стресса у животных на предмет их отношения к ПТСР. Чтобы определить, насколько применима та или иная модель к ПТСР, можно применить по крайней мере пять различных факторов, согласно этому списку:
- Даже очень кратковременные стрессоры должны вызывать биологические или поведенческие симптомы ПТСР;
- Стрессор должен быть способен вызывать симптомы в зависимости от степени воздействия;
- Произведенные биологические изменения должны сохраняться или становиться более выраженными с течением времени;
- Изменения должны потенциально выражать изменения в биологическом поведении в обоих направлениях;
- Межиндивидуальная вариабельность реакции присутствует в зависимости от опыта и/или генетики.
Уитакер и соавт. предложили шестой критерий, который заключается в способности модели генерировать сопутствующие патологические состояния, такие как увеличение потребления алкоголя, увеличение компульсивного употребления алкоголя и гипералгезия (прим.пер. повышенная чувствительность к болям, часто встречается при нейропатических болях). Хотя эти модели не полностью воспроизводят состояние человека, они имитируют симптомы и нейробиологию ПТСР, позволяя оценивать изменения в поведении, нейробиологические и эпигенетические изменения, а также разрабатывать биомаркеры и лечение. В зависимости от типа стрессора модели могут быть классифицированы как физические, социальные или психологические. В таблице 1 приведены сводные данные по обычно используемым моделям ПТСР на животных, которые в основном проводятся на грызунах.
Патофизиология
Хотя многое о патофизиологии ПТСР неизвестно, исследования патофизиологических аспектов ПТСР находятся в стадии быстрого развития. Доклинические исследования стрессовых моделей на животных и оценки биологических переменных в популяциях с этим заболеванием - все это способствовало выявлению биологических факторов и механизмов, вовлеченных в ПТСР, которые могут быть описаны на уровнях мозговых цепей, нейрохимических факторов и оси ГГН, как обсуждается в этом разделе.
Мозговые связи
Основными признаками ПТСР являются страх и беспокойство в сочетании с другими признаками и симптомами, включая возбуждение, избегание, нарушение сна и симптомы вторжения (например, флэшбэки и ночные кошмары). Нейронные схемы и биологические процессы, лежащие в основе этих особенностей, задействуют такие структуры мозга, как миндалевидное тело, передняя поясная кора и островок в обнаружении дисфункциональных угроз; лобно-теменные области (дорсолатеральная префронтальная кора, вентролатеральная префронтальная кора и медиальная префронтальная кора) в регуляции эмоций; медиальная префронтальная кора и гиппокамп в контекстуальной обработке.
В ряде исследований структурной магнитно-резонансной томографии (МРТ) сообщалось о структурных аномалиях в гиппокампе и передней поясной коре (ППК) у пациентов с ПТСР. Кроме того, исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали повышенную активность миндалевидного тела, которое обрабатывает страх и эмоции, и снижение активности префронтальной коры при выполнении заданий, в которых используются стимулы, связанные с травмой или не связанные с ней (управляемые сценарием воспоминания о связанных с травмой и не связанных с ней стрессовых событиях).
В то время как изменения гиппокампа наблюдались у пациентов с ПТСР, включая меньшие объемы и более низкие уровни активации, нарушение связности в лобно-теменных областях, как внутри, так и между сетями исполнительных функций, также наблюдалось у пациентов с ПТСР. Вышеупомянутые результаты свидетельствуют о том, что нарушенное соединение в этих цепях может отражать фактор уязвимости при ПТСР. Напротив, сообщалось, что люди, подвергшиеся воздействию травмирующих событий, но у которых не развивается ПТСР, демонстрируют более высокую активность префронтальной коры во время воспоминания о травме и более сильные связи между ППК и гиппокампом по сравнению с пациентами с ПТСР.
Новые исследования Боргоманери и его коллег поддерживают идею о том, что дорсолатеральная префронтальная кора (дПФК) играет решающую роль в нейронной сети, которая опосредует повторную консолидацию воспоминаний о страхе у людей, показывая, что неинвазивная повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) префронтальной коры после реактивации памяти препятствует выражению страха по отношению к ранее обусловленному угрожающему стимулу. Эти результаты расширяют наше понимание процессов, лежащих в основе реконсолидации памяти о страхе, а также имеют потенциальное терапевтическое применение при лечении воспоминаний о страхе. Выявление областей мозга, участвующих в реконсолидации эмоциональных воспоминаний, и их конкретных взаимодействий в рамках общей сети обработки страха остается сложной задачей для неинвазивной стимуляции мозга (НСМ) и вмешательств, основанных на реконсолидации, которые все чаще применяются при таких состояниях, как ПТСР.
Нейрохимические факторы
Дисфункция норадреналиновой системы
Катехоламин норадреналин (прим.пер. - нейромедиатор) является важнейшим передатчиком в вегетативной нервной системе и был связан с развитием вегетативных симптомов, связанных с ПТСР. Норадреналин содержится в ядрах клеток центральной нервной системы (ЦНС) и определенных норадренергических путях, которые вовлечены в патофизиологию заболевания. Одной из областей с высокой концентрацией норадреналина является голубое пятно (LC), которое расположено в ростральном мосту и служит центром нейрохимической активности, связанной с ПТСР. Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что нарушение регуляции норадренергической сигнализации вовлечено в патофизиологию ПТСР. Повышенный норадренергический тонус при ПТСР возникает из-за повышенной центральной и периферической симпатической активности, приводящей к увеличению частоты сердечных сокращений в состоянии покоя и систолического артериального давления. Кроме того, уровень норадреналина в моче у людей с ПТСР выше, чем у здоровых людей, но недавние исследования не смогли установить такие результаты в спинномозговой жидкости.
Многие симптомы ПТСР возникают из-за повышенного норадренергического тонуса ЦНС. Повышенная активность норадреналина была связана с дисфункцией медиальной префронтальной коры (из-за нарушения передачи префронтальных сигналов через α1- и β-AR в предлимбическом (ПЛ) и инфралимбическом (ИЛ) отделах медиальной префронтальной коры) и нарушением подавления страха, что может лежать в основе увеличения поведенческих показателей тревожности и ПТСР. Было обнаружено, что избыточное высвобождение норадреналина увеличивается в гиперактивной миндалевидном теле и голубом пятне, что приводит к симптомам вторжения (триггеры, флешбеки) и вегетативной гиперактивности.
Измененная норадренергическая функция также связана с ночными симптомами и сном при посттравматическом стрессовом расстройстве. Повышенная симпатическая активность во время сна, например, учащенное сердцебиение, обнаруживается у людей с ПТСР. Кроме того, во время быстрого сна у людей с высоким уровнем симптомов, подобных ПТСР, наблюдалось увеличение соотношения низкочастотной и высокочастотной вариабельности сердечного ритма, что связано с повышенным симпатическим тонусом.
Дисрегуляция серотониновых сигналов
Серотонин (5-НТ) - моноаминовый нейромедиатор с множеством биологических функций, связанных с настроением, когнитивными способностями, памятью и регуляцией поведения. Передача сигналов 5-НТ в миндалевидном теле была связана с регулированием страха и реакцией на угрозу. Несколько рецепторов 5-НТ, включая 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A и 5-HT2C, были связаны с ПТСР и тревогой.
Согласно сообщениям фармакологических исследований, блокирование серотонинового 5-HT2C рецептора у грызунов увеличивает подвижность и снижает тревожность, и, кроме того, агонист 5-HT1A рецептора индуцирует анксиогенные реакции на тест с приподнятым лабиринтом у мышей. Недавнее исследование показало, что как 5-HT1A, так и 5-HT2A в гиппокампе опосредуют тревожноподобное поведение в мышиной модели ПТСР. Клинические данные показали более высокий потенциал связывания 5-HT1A у людей с ПТСР, особенно у лиц с сопутствующим большим депрессивным расстройством.
Другим распространенным нейромедиатором в головном мозге является дофамин, который в основном синтезируется в областях среднего мозга. Дофамин - это нейромедиатор, который участвует в регуляции двигательной активности, лимбических функций, внимания и когнитивных способностей, особенно исполнительной функции и обработки вознаграждения. Это вносит значительный вклад в процессы упреждения, необходимые для планирования добровольных действий после намерения, а также в поведенческую адаптивность. В ряде исследований изучалась связь между дофаминергической системой и ПТСР. Например, в нескольких исследованиях была предпринята попытка связать ПТСР с генетическими вариантами в определенных генах рецепторов дофамина (например, DRD2). Другие исследования были сосредоточены на дофамин-бета-гидроксилазе (ДБГ), которая катализирует превращение дофамина в норадреналин, и сообщили, что высокие уровни ДБГ в плазме крови могут быть связаны с развитием симптомов вторжения, однако другие исследования были сосредоточены на переносчике дофамина SLC6A3 (семейство растворенных переносчиков 6, элемент 3), представитель семейства натрий- и хлоридзависимых переносчиков нейромедиаторов, который опосредует транспортировку дофамина из синаптической щели. Аллель 9R локуса SLC6A3 был идентифицирован как аллель риска развития ПТСР. Кроме того, эпигенетическое состояние промоторной области SLC6A3 было идентифицировано как потенциальный фактор риска/индикатор ПТСР.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
Ингибирующий нейромедиатор ГАМК широко распределен по всему головному мозгу. В исследованиях, сравнивающих уровни ГАМК во многих областях мозга у людей с ПТСР и без него, была обнаружена сложная закономерность результатов. Исследование протонной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) показало более низкие уровни ГАМК в височной коре, теменно-затылочной коре и островке и более высокие уровни ГАМК в дорсолатеральной префронтальной коре у людей с ПТСР по сравнению со здоровыми контрольными группами, подвергшимися травме. Во время экстремального стресса низкие уровни ГАМК в плазме крови связаны с ПТСР и могут привести к перегрузке регуляции гиперадренергических реакций.
Существует три основных класса ГАМК-рецепторов: ГАМК-А, ГАМК-В и ГАМК-С. Исследования на людях показали, что ветераны Вьетнамской войны с посттравматическим стрессовым расстройством имели более низкую способность связывать ГАМК-бензодиазепин. Согласно этим результатам, изменения в экспрессии ГАМК-рецептора или его способности связываться могут оказывать влияние на психические заболевания, связанные со стрессом, включая ПТСР.
НПУ - это нейропептид, который экспрессируется во всем головном мозге, включая передний мозг, лимбическую систему и ствол головного мозга. Он участвует в нескольких физиологических процессах, включая регуляцию эмоционального поведения и поведения, связанного со стрессом.
Ранние исследования развили концепцию, согласно которой НПУ противодействует действию фактора, высвобождающего кортикотропин, прекращая реакцию на стресс и противодействуя оси ГГН. Исследования показали, что уровни НПУ в плазме крови повышаются в ответ на стресс и что более высокие уровни НПУ связаны с лучшими поведенческими показателями в условиях стресса.
Уровни НПУ в плазме крови оценивались у солдат, которые принимали участие в курсе выживания, предназначенном для имитации условий, в которых будут находиться военнопленные. В течение нескольких часов после того, как они подверглись военным допросам во время курса выживания, уровень НПУ в их сыворотке крови повысился. Более того, по сравнению с военнослужащими, не относящимися к спецназу, или обычными солдатами, большинство военнослужащих спецназа, прошедших подготовку по жизнестойкости, имели гораздо более высокие уровни НПУ.
Несколько отчетов о доклинических и клинических исследованиях указывают на связь между ПТСР и снижением НПУ в ЦНС. Более того, уровни НПУ, по-видимому, повышаются после ремиссии ПТСР, что позволяет предположить, что НПУ может выступать в качестве биомаркера ПТСР или, по крайней мере, как элемент устойчивости.
В совокупности эти исследования показывают, что уровни НПУ у пациентов с ПТСР точно отражают течение заболевания и что НПУ может действовать как стресс-буфер в ответ на стрессовые переживания, снижая норадренергическую гиперактивность. Наиболее распространенным исследованным однонуклеидной вариации для НПУ является полиморфизм rs16147 (399T > C), который связан с низкими уровнями НПУ и был связан с гипервозбуждением, изменениями в реакции оси ГГН на стресс и активацией гиппокампа и миндалевидного тела [79]. Другая однонуклеидная вариация НПУ - 1002T > G, связанный с низким содержанием НПУ в ликворе и миндалевидном теле, что связано с более высокими уровнями тревоги, возбуждения, аддиктивного поведения и снижением устойчивости к стрессу.
Нейротрофический фактор мозга (прим.пер. белок человека, кодируемый геном BDNF)
BDNF, самый богатый нейротрофин (прим.пер. белок, который поддерживает жизнедеятельность нейронов) в головном мозге, был впервые охарактеризован за его участие в формировании ЦНС. Он обладает способностью участвовать в нейронной деятельности, такой как выживание, дифференцировка, развитие и нейрональная пластичность. Он сохраняет синаптическую пластичность, которая необходима для обучения угасанию и сохранения памяти о страхе. Вариации экспрессии BDNF или генетического фона были связаны с риском различных психических расстройств, таких как тревога, депрессия и ПТСР.
У военнослужащих США, участвовавших в конфликтах как в Ираке, так и в Афганистане, у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством уровень белка BDNF в плазме периферической крови был выше, чем у контрольной группы, не страдавшей посттравматическим стрессовым расстройством. В модели ПТСР у крыс с неизбежным хвостовым шоком были обнаружены повышенные уровни BDNF как в плазме крови, так и в ткани гиппокампа. Кроме того, полиморфизм Val66Met в BDNF был связан с повышенным риском ПТСР, преувеличенной реакцией на испуг и изменениями в подавлении страха. Было также обнаружено, что тот же полиморфизм влияет на объем гиппокампа и память. В совокупности эти результаты подчеркивают, что BDNF и родственные молекулы могут быть интересными кандидатами для изучения биомаркеров и для более фундаментальных исследований, направленных на выявление действенных биологических мишеней, связанных с возникновением или течением ПТСР
Каннабиоидные и опиодные рецепторы
Эндогенные каннабиноиды, включая анандамид (AEA) и 2-арахидонолиф-глицерин (2-AG), действуют через каннабиноидные (CB) рецепторы (CB1R, CB2R), которые вовлечены в патогенез ПТСР. Доклинические данные показали, что уровни АЭА в головном мозге снижаются в моделях хронического стресса. Это согласуется с данными, полученными на людях, показывающими, что уровни эндоканнабиноидов в плазме крови снижаются у пациентов с ПТСР. Кроме того, дефектная передача эндоканнабиноидных сигналов коррелирует с нарушением регуляции глюкокортикоидов, связанным с ПТСР.Рецепторы CB1 являются наиболее распространенными рецепторами, связанными с G-белком, в ЦНС и высоко экспрессируются в цепи страха кортикальных и подкорковых областей мозга, связанных с ПТСР. Интересно, что было обнаружено, что нарушение работы гена рецептора CB1 (модели с нокаутом) усиливает тревожность, тогда как фармакологическая блокада рецептора оказывает анксиолитическое действие. Исследования стресса на животных также показали, что экспрессия рецептора CB1 была повышена у самок, но не у самцов животных.
Окситоцин - это нейропептид, вырабатываемый в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса. Он выходит из задней доли гипофиза и попадает в кровоток. Окситоцин транспортируется в различные отделы мозга через нейронные проекции из гипоталамуса. Миндалевидное тело, ствол головного мозга, обонятельное ядро и передняя поясная кора входят в число областей человеческого мозга, которые экспрессируют рецептор окситоцина и поэтому, вероятно, подвержены воздействию окситоцина. Поскольку он воздействует на области мозга, вовлеченные в ПТСР, и поскольку окситоцин, по-видимому, обладает антистрессовым и анксиолитическим действием, считается, что окситоцин участвует в совокупности нарушений регуляции, обнаруживаемых при ПТСР.
Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН)
Гипоталамус, гипофиз и надпочечники составляют ось ГГН, иерархическую систему, которая контролирует, как организм реагирует на стресс со стороны окружающей среды, поддерживая гомеостаз. Поскольку ось является одной из основных систем реагирования на стресс, которая контролирует выброс кортизола и гормонов стресса, ей уделяется много внимания. Воздействие стресса вызывает повышенную выработку кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) гипоталамусом. Ось ГГН сначала активируется выработкой КРГ, который проходит через воротные артерии гипофиза в передней доле гипофиза, где он связывается с рецепторами КРГ типа 1 (CRF1), вызывая выброс адренокортикотропина (АКТГ) в кровоток. Кортизол, основное эффекторное химическое вещество оси ГГН, высвобождается, когда АКТГ связывается с рецепторами меланокортина 2 в пучковой зоне коры надпочечников. Чтобы стимулировать реакцию на стресс, кортизол оказывает ряд физиологических воздействий на весь организм, включая блокирование передачи сигналов инсулина и повышение доступности глюкозы, контроль работы иммунной системы и изменение электролитного баланса.
После введения КРГ грызуны проявляют поведение, связанное с ПТСР. Кроме того, мыши, с перевозбуждением по CRF-1, демонстрировали нарушенную реакцию на стресс и сниженную тревожность. В то же время мыши с перевозбуждением CRF-2 проявляли повышенную чувствительность к стрессу и повышенную тревожность. Пациенты с ПТСР имеют высокие уровни КРГ в ликворе и дисфункциональную ось ГГН. Исследования указывают на гиперактивность КРГ с последующей гиперчувствительностью к глюкокортикоидным рецепторам (ГР), что приводит к более сильному ингибированию кортизола отрицательной обратной связью и высвобождению КРГ. В ходе мета-анализа Морриса и его коллег сообщалось о значительно более низких базальных уровнях кортизола у лиц с ПТСР и у лиц, подвергшихся воздействию травмы, без ПТСР по сравнению с лицами, не получившими травму. Кроме того, у людей, перенесших травму в детстве, уровень утреннего кортизола был значительно ниже по сравнению с теми, кто подвергся травме во взрослом возрасте. На рисунке 2 представлен общий обзор информации об оси ГГН, рассмотренной в этом разделе.
Несмотря на обширные открытия, современное понимание нейрохимических факторов при ПТСР все еще ограничено и требует дополнительных исследований. В этой дисциплине существует ряд малоизученных, но важных тем, таких как переменные, влияющие на восприимчивость и отказоустойчивость. Например, одним из таких вопросов является вопрос о том, может ли экзогенное введение окситоцина и НПУ, двух нейробиологических компонентов, которые защищают от стресса, способствовать повышению жизнестойкости. Кроме того, определение взаимосвязей между наследуемыми переменными (генетикой и эпигенетикой) и воздействием травмы имеет решающее значение для понимания риска ПТСР и прогнозирования реакции на лечение. Важно тщательно оценить, как травма влияет на экспрессию генов, нейронную пластичность (по всей ЦНС), ремоделирование цепей и нейротрофические факторы. Будущие исследования должны быть сосредоточены на характеристике протеомных и транскриптомных аномалий при ПТСР с интеграцией исследований GWAS и EWAS, чтобы наметить новые сети и позволить разработать надежные биомаркеры.
Аналогичным образом, текущие разногласия и коллизии в исследованиях, оценивающих функцию оси ГГН и суточные уровни кортизола, могут быть результатом методологической неоднородности и ограничений исследований (например, различные методы измерения кортизола, разное время измерения кортизола и различные методы установления ПТСР в дополнение к другим статистическим ограничениям). Для того чтобы сделать определенные выводы, необходимы дальнейшие исследования с большей однородностью.
Профилактика ПТСР
ПТСР имеет предсказуемый характер развития и следует за определенным запускающим событием, в отличие от других психических заболеваний. Ранние симптомы ПТСР проявляются через несколько дней после воздействия стресса. Сотрудники неотложной помощи и волонтеры осведомлены о множестве травмированных людей. Эти обстоятельства дают исключительные шансы для выявления тех, кто находится в опасности, и принятия превентивных мер. Несмотря на эти преимущества, эффективная профилактика ПТСР остается сложной задачей, и заболеваемость этим расстройством как среди военнослужащих, так и среди гражданских лиц за последние десятилетия была относительно стабильной. При достаточном понимании состояния можно использовать профилактические и интервенционные меры для улучшения качества жизни и снижения финансового и медицинского бремени заболевания. Этому способствует разработка моделей профилактики, а также современная цифровая поддержка их внедрения с помощью подходов электронного здравоохранения (последнее будет объяснено в разделе "Лечение").
Социально-экологическая модель профилактики ПТСР
Социально-экологическая модель в качестве основы для профилактики предложена Центрами США по контролю и профилактике заболеваний, в которой особое внимание уделяется факторам риска на нескольких уровнях, включая индивидуальный уровень, уровень взаимоотношений, уровень сообщества и уровень социума в целом (рис. 3). Факторы риска на индивидуальном уровне связаны с личностными характеристиками, которые являются ядром модели. Кроме того, факторы риска на уровне взаимоотношений связаны с качеством взаимоотношений индивида в семье, с друзьями или другими межличностными взаимодействиями. Кроме того, факторами риска на уровне сообщества могут быть ощущение безопасности и экономический статус. Наконец, факторами риска на социальном уровне могут быть социальные нормы, культурное происхождение и толерантность.
Следовательно, профилактические меры на индивидуальном уровне и на уровне взаимоотношений должны быть индивидуальными и персонализированными. Например, горячие линии экстренной помощи и службы психологического консультирования должны быть доступны таким образом, чтобы до них было легче всего добраться. Соответственно, превентивные меры на общественном и социальном уровне являются публичными, связанными с законодательством и образованием. Например, сообщество или сектор общественного здравоохранения должны повышать осведомленность о воздействии травматического стресса, и они могли бы организовывать лекции, агитационные движения или раздавать брошюры о травматическом стрессе, информацию о первой помощи и профилактических мерах (рис. 3). Вмешательства на уровне общин для улучшения психического здоровья людей в странах с низким и средним уровнем дохода обычно используют непрофессионалов в качестве исполнителей вмешательства и применяют трансдиагностические подходы и индивидуальные инструменты оценки результатов. Кроме того, государственный сектор должен разрабатывать законы, нормативно-правовую базу и политику по предотвращению дискриминации и расизма для защиты конкретных групп населения..
Кроме того, профилактические меры также должны приниматься на различных стадиях травматического воздействия. Перед воздействием первичная профилактика заключается в фактическом возникновении заболевания. После воздействия стресса вторичной формой профилактики является вмешательство на ранней стадии процесса заболевания для излечения, обращения болезни вспять или достижения оптимальных результатов. При возникновении расстройства предпринимаются меры третичной профилактики, чтобы предотвратить инвалидность, которая часто сопровождает заболевание (рис. 3). Для достижения оптимальных результатов меры первичной, вторичной и третичной профилактики должны основываться на фактических данных, поскольку они являются частью лечения заболеваний.
Методы лечения ПТСР
ПТСР часто является хроническим расстройством, приводящим к инвалидизации. Многие пациенты не обращаются за медицинской помощью, а у других симптомы устойчивы к лечению. Для предотвращения хронизации и инвалидизации рекомендуется раннее лечение, как только поставлен диагноз. Основной целью лечения является улучшение качества жизни, обеспечение безопасности пациента и окружающих, уменьшение тревожных симптомов и снижение гипервозбуждения и избегающего поведения. Вмешательством первой линии для пациентов с ПТСР является психотерапия, либо психотерапия, основанная на травме (КПТ, экспозиционная терапия (ЭК) или EMDR), либо психотерапия, не ориентированная на травму (терапия, ориентированная на настоящее, межличностная терапия или терапия осознанности). В случае неудачи психотерапии следующим выбором являются фармакотерапевтические методы лечения. Кроме того, если у пациента есть инвалидность, которая препятствует успеху психотерапии, ориентированной на травму, фармакотерапия считается подходящим выбором до тех пор, пока не будет начата психотерапия. В дополнение к современным методам лечения дистанционное здравоохранение привлекает все больше внимания, поскольку обладает интересным потенциалом для обеспечения обучения, оценки, профилактики и лечения негативных последствий после воздействия травм в глобальном масштабе.
Психотерапия, ориентированная на травму
Как упоминалось ранее, психотерапия, ориентированная на травму, включает в себя КПТ, ЭТ и ДПДГ. КПТ имеет когнитивный и поведенческий компоненты. Когнитивный компонент в основном сосредоточен на когнитивной реконструкции последствий травмирующего события в жизни человека путем устранения всех неадаптивных убеждений и мыслей о безопасности, власти, доверии и контроле, в то время как поведенческий компонент направлен на то, чтобы научиться справляться с этими мыслями и бросать им вызов с помощью мышления или реального опыта, для того, чтобы добиться уменьшения симптомов.
Это может быть воздействие в воображении, воздействие в жизни или воздействие в виртуальной реальности. Все это направлено на то, чтобы поставить пациента лицом к лицу с его травмирующим событием и воспоминаниями, чтобы они стали менее мучительными. В психотерапии, ориентированной на травму, проводится несколько сеансов обучения реакциям на травму, обработке травмирующего материала и дыхательной тренировке. Было показано, что она эффективна у пациентов с сопутствующими состояниями, такими как психоз, расстройства личности и употребление психоактивных веществ. В письменном части психотерапии пациент пишет о своих травмирующих событиях в ответ на определенные стимуляции и обсуждает их с терапевтом, чтобы обратить внимание на мысли и события, которые вызывают симптомы пациента, причем воздействие носит воображаемый характер.
ДПДГ - это комбинация когнитивно-поведенческой терапии и терапии ориентированной на травму в дополнение к саккадическим движениям глаз во время терапии. Пациент вспоминает травмирующее событие, и, одновременно сосредотачиваясь на когнитивных аспектах, терапевт двигает пальцами перед пациентом и просит пациента повторять за ними до тех пор, пока тревога не спадет.
Психотерапия не ориентированная на травму
Этот подход включает терапию, ориентированную на настоящее, межличностную терапию и снижение стресса на основе осознанности. Терапия, ориентированная на настоящее, фокусируется на текущих жизненных стрессорах и на том, как с ними справляться. Межличностная терапия фокусируется на конкретном симптоме и нарушении в контексте межличностных отношений. Снижение стресса, основанное на осознанности, в основном учит пациента тому, как полностью сосредоточиться на текущем моменте, не думать о травмирующем событии и относиться к настоящему непредвзято.
Фармакологическая терапия
Использование медикаментов предпочтительно в случае резистентности к психотерапевтическому лечению, различных предпочтений пациента или неспособности пациента участвовать в первом из них и в основном включает селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗН). Иногда могут быть использованы нейролептики второго поколения, такие как рисперидон или оланзапин. В случае эффективности фармакотерапию следует продолжать по крайней мере в течение шести-двенадцати месяцев, чтобы предотвратить рецидив.
Благодаря своей эффективности в уменьшении симптомов ПТСР, СИОЗС и СИОЗН являются препаратами первой линии в фармакотерапии ПТСР. Лечение СИОЗС привело к более высокому снижению показателей по шкале ПТСР, чем лечение плацебо в мета-анализе 12 исследований, включавших 1909 пациентов с ПТСР, причем пароксетин и сертралин были наиболее эффективными среди СИОЗС. Подход к использованию СИОЗС заключается в том, чтобы “начинать с малого и продолжать медленно” до тех пор, пока не будет достигнут ответ, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов. Однако неэффективность не может быть определена до тех пор, пока не будет введена максимальная терапевтическая доза и не завершится период в 6-8 недель, при этом будут использованы по крайней мере два разных препарата, прежде чем документально подтвердить неэффективность. Хотя в немногих исследованиях СИОЗС сравнивались с СИОЗН, рандомизированные исследования показали, что венлафаксин превосходит плацебо в уменьшении симптомов ПТСР.
Антипсихотические препараты второго поколения могут использоваться в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии в случае сопутствующего психоза или в случае неудачной терапии СИОЗС/СИОЗН. В исследовании с участием 247 ветеранов вооруженных сил Соединенных Штатов из США, которые не ответили на два или более испытаний СИОЗС и СИОЗН, участники получали либо 4 мг рисперидона, либо плацебо. Однако между двумя группами не наблюдалось существенной разницы в показателях шкалы ПТСР. В другом исследовании восемьдесят ветеранов вооруженных сил Соединенных Штатов с персистирующим ПТСР получали монотерапию кветиапином в отличие от плацебо в рандомизированном клиническом исследовании. Через 12 недель у лиц, получавших кветиапин, наблюдалось более высокое среднее снижение общего балла шкалы ПТСР, чем у тех, кто получал плацебо. РКИ и систематические обзоры, проведенные по другим атипичным антипсихотикам (например, оланзапину, арипипразолу), показывают, что эти препараты целесообразны либо в качестве монотерапии, либо в качестве дополнительной терапии.
Альфа-1-блокатор празозин (прим.пер. препарат, используемый при лечении гипертонии) в основном используется для облегчения симптомов, особенно во время сна. Это предпочтительное средство у пациентов, испытывающих ночные кошмары или нарушения сна. Он может быть использован в качестве дополнения к СИОЗ/СИОЗН. Есть несколько предварительных клинических исследований рилузола (глутаматергического модулятора), 3,4-метилендиоксиметамфетамина (МДМА) и кетамина. Результаты этих исследований многообещающие, но эти средства еще не одобрены. Поскольку явной пользы нет, бензодиазепины не рекомендуются, поскольку было показано, что они снижают эффективность психотерапии за счет уменьшения эффекта угасания, и их следует избегать, особенно у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Эффективность противосудорожных препаратов, стабилизирующих настроение, для уменьшения симптомов ПТСР не была должным образом изучена в клинических исследованиях. Было опубликовано несколько достаточно мощных рандомизированных исследований, и результаты в основном были неблагоприятными. С другой стороны, было установлено, что интраназальное введение окситоцина является многообещающим подходом к профилактике и уменьшению симптомов ПТСР. Фриджилинг и коллегами обнаружено, что повторное интраназальное введение окситоцина в раннем посттравматическом периоде уменьшало развитие симптомов ПТСР. Кроме того, было обнаружено, что интраназальный окситоцин уменьшает выраженность симптомов у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством при триггере по сценарию травмы. Было также высказано предположение, что окситоцин улучшает результаты психотерапии, хотя для оценки такого применения окситоцина по-прежнему необходимы РКИ с адекватной оценкой.
Новый метод лечения ПТСР включает нарушение реконсолидации памяти (прим.пер. реконсолидация памяти - т.е. перезапись имеющихся воспоминаний). Фармакологически это можно было бы сделать путем реактивации памяти после травмы с введением препарата, вызывающего амнезию, что привело бы к нарушению консолидации памяти. Одним из перспективных препаратов при таком подходе является пропранолол (прим.пер - β-адреноблокатор, используется для лечения высокого давления, оффлейбл - от тревожности), поскольку было показано, что он нарушает реконсолидацию памяти о страхе в миндалевидном теле грызунов. Несмотря на ограничения, такие как краткосрочное наблюдение и противоречивые результаты недавних исследований, пропранолол является многообещающим средством ранней профилактики ПТСР.
Дистанционное лечение и виртуальная реальность
Чтобы интегрировать наше понимание травматического стресса как проблемы общественного здравоохранения, этой миссии могут способствовать междисциплинарные и современные подходы, включая исследования служб здравоохранения, цифровые подходы на основе Интернета, такие как дистанционное здравоохранение, и приложения искусственного интеллекта, такие как виртуальная реальность (VR).
В области травматического стресса, дистанционного психического здоровья, определенно Рипером и коллегами “использование информационно-коммуникационных технологий для поддержки и улучшения состояний психического здоровья и психиатрической помощи” обладает огромным потенциалом для обеспечения обучения, оценки, профилактики и лечения негативных последствий воздействия травм во всем мире. Возможно и эффективно проводить интенсивное, ориентированное на травму лечение тяжелого или осложненного ПТСР с помощью телемедицины на дому. Это может заменить лечение, ориентированное на травму, которое проводится лично. Электронное здравоохранение, предлагаемое во время пандемий (таких как COVID-19), показало себя эффективным способом поддержки профилактики и, возможно, вмешательства. Это говорит о том, что и в глобальном лечении посттравматического стрессового расстройства это может быть эффективным. Однако при убеждении пациентов пройти такой новый метод лечения возникает ряд проблем. Баккер и коллеги предлагают три способа, с помощью которых можно ускорить внедрение электронного здравоохранения. Во-первых, оптимизация приверженности и вовлеченности пользователей (включая пациентов, клиницистов и родственников) может быть достигнута путем разработки подходов, отвечающих требованиям пользователей, и внедрения целостного подхода вместо того, чтобы фокусироваться на отдельном расстройстве, в дополнение к использованию проектов, которые вовлекают пациентов, таких как взаимодействие в режиме реального времени, системы вознаграждения и вовлечение программ виртуальной и дополненной реальности (AR). Во-вторых, расширение исследований в этой области за счет клинических и высококачественных исследований, которые помогут протестировать научно обоснованную медицину для эффективных вмешательств. Наконец, широкое внедрение таких вмешательств могло бы принести большую пользу, особенно в тех случаях, когда местные опытные врачи и клиники недоступны. Однако такое широкое внедрение должно преодолеть несколько дилемм, включая избегание врачом и пациентом интернет-вмешательств и предпочтение пациентами вмешательств под руководством терапевта.
Виртуальная реальность или психофизиологическая оценка и тренировка жизнестойкости могли бы уменьшить негативные последствия или улучшить самочувствие в ответ на травматический стресс в общественном здравоохранении. Исследования показывают многообещающее и широкое использование виртуальной реальности в лечении травм - от боевых сценариев до пандемии COVID-19.
Заключительный комментарий
Несмотря на то, что недавние исследования, использующие методологически обоснованные разработки, повысили уверенность в эффективности терапии ПТСР, значительная часть пациентов не реагирует на лечение, прекращает его получать или никогда не получает. Исследования агентов, которые могут воздействовать на нарушенные мозговые связи при ПТСР, могут улучшить как профилактику, так и лечение. Таким образом, определенно есть место для дополнительных исследований в области терапии ПТСР и методов лечения. Благодаря широкому спектру доступных методов психотерапии и фармакотерапии схема индивидуального лечения в соответствии с тяжестью и индивидуальными профилями симптомов ПТСР, сопутствующими состояниями и использованием прогностических терапевтических биомаркеров может значительно повысить эффективность лечения. С быстрым развитием новых технологий исследования в области дистанционного психического здоровья продвигаются вперед. В свете этих быстрых достижений будущие исследования должны быть сосредоточены на сохранении высокого стандарта оценки эффективности и приемлемости новых технологий, в то время как оценка побочных эффектов и опасностей не должна игнорироваться.
Биомаркеры ПТСР
Биомаркер - это измеримая характеристика, которая может быть веществом (молекулярным или гистологическим), реакцией (физиологической) или структурой (рентгенографической); это показатель биологических или патологических процессов или реакций на облучение или вмешательства. В последнее время все большее внимание уделяется идентификации биомаркеров ПТСР. Биомаркеры ПТСР в настоящее время используются в исследовательских целях, но вскоре они могут помочь в скрининге и поддержке раннего выявления расстройства, что приведет к своевременному вмешательству и лучшим результатам лечения. Этими биомаркерами могут быть структурные изменения, вещества и ответные реакции, которые могут помочь оценить риск заболевания, диагностику, прогноз и реакцию на лечение. Здесь мы исследуем различные биомаркеры ПТСР.
Биомаркеры восприимчивости
Маркеры восприимчивости включают те, которые оценивают риск развития расстройства, и оцениваются до и после воздействия травмы у лиц, находящихся в группе риска. Возможно, уязвимость человека к развитию ПТСР трудно измерить, и было разработано множество моделей, объясняющих сложность его эволюции. Как обсуждалось ранее, как дотравматические, перитравматические, так и посттравматические факторы могут влиять на развитие и прогрессирование заболевания. С точки зрения этого, исследователи исследовали несколько биомаркеров восприимчивости в дотравматический и посттравматический периоды в качестве предикторов заболевания. В таблице 2 представлена краткая информация о биомаркерах восприимчивости, связанных с ПТСР.
В исследовании "Перспективные исследования в области военных операций, связанных со стрессом" изучались маркеры уязвимости солдат голландских вооруженных сил. В исследование была включена когорта голландских военнослужащих, дислоцированных в Афганистане на 4 месяца, которые пережили травму и у которых развился ПТСР, те, у кого ПТСР не развился, и здоровые (не подвергшиеся воздействию) люди. Было обнаружено, что количество гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитоз до армии было значительно выше у солдат, у которых после участия в войне развилось большое количество симптомов ПТСР, которые оставались высокими в течение нескольких месяцев после. Более того, высокая чувствительность Т-клеток к глюкокортикоидам (дексаметазон) до военных действийй была связана с большим количеством симптомов ПТСР без сопутствующих депрессивных симптомов. Кроме того, различные паттерны чувствительности были связаны с различными проявлениями (например, сильной усталостью и депрессивными симптомами). Кроме того, в исследовании изучалась роль компонентов пути гранулоцитов в прогнозировании заболевания. Было обнаружено, что низкие уровни мРНК FKBP5 (кокаперонового модулятора чувствительности рецепторов к кортизолу) до травмы были связаны с большим количеством симптомов ПТСР после травмы. Высокие уровни мРНК лейциновой молнии индуцированные глюкокортикоидами, до травмы также были связаны с большим количеством симптомов ПТСР после травмы.
Другие исследования сообщают о результатах вовлечения оси ГГН, в том числе одно, проведенное у 103 детей в США, в котором был сделан вывод о том, что полиморфизмы в гене рецептора CRH 1-го типа были связаны с развитием ПТСР у этих субъектов. Эти результаты раскрывают важность оси ГГН и нарушения регуляции, а также то, как биомаркеры, связанные с этой осью, могут быть использованы в качестве предикторов заболевания. Как упоминалось ранее, полиморфизм BDNF Val66Met, по-видимому, также увеличивает риск ПТСР, поскольку приводит к снижению экспрессии BDNF, что приводит к исчезновению обусловленного страха. Исследования показали повышенную частоту аллеля Met у тех, у кого развивается ПТСР, по сравнению с контрольной группой. Однако недавние мета-анализы показали, что нет существенной корреляции между аллелем Met и симптоматикой ПТСР.
Упомянутые выше маркеры включают молекулярные, но были исследованы и другие немолекулярные маркеры восприимчивости, особенно в посттравматический период. Частота сердечных сокращений считалась вторичным маркером риска заболевания, поскольку повышенная частота сердечных сокращений в посттравматический период была связана с развитием ПТСР. Кроме того, ночные кошмары в дотравматический период были связаны с восприимчивостью голландских солдат к болезням. Кроме того, повышенная проводимость кожи, психофизический маркер повышенного возбуждения, сразу после травмы, также была связана с последующим развитием ПТСР. Поскольку пациенты с ПТСР, как правило, имеют более высокие показатели артериальной гипертензии, а также более высокое систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя, артериальное давление считается потенциальным маркером риска ПТСР. Однако недавний мета-анализ не выявил связи между повышенным кровяным давлением и последующим развитием симптомов ПТСР.
Диагностические биомаркеры
Диагностические биомаркеры - это те, которые используются для оценки и классификации людей, уже подвергшихся травматическому переживанию, и выявляются у пациентов с ПТСР по сравнению с теми, кто подвергся травме, но не страдает расстройствами. В настоящее время диагноз ПТСР является клиническим, и он не зависит от его патофизиологии и лежащих в его основе биологических изменений. Скорее, это зависит от проявления заболевания и соответствия определенным критериям. Это связано с тем, что ПТСР, как и все психические расстройства, является сложным, и проявление фенотипа сильно различается у людей с одинаковым уровнем травматического опыта и даже у людей со сходными изменениями биологической и неврологической активности. Следовательно, это расхождение может способствовать ограниченной применимости таких биомаркеров. Таким образом, биомедицинские биомаркеры еще не используются клинически для диагностики расстройства, но, основываясь на научных достижениях, они могут вскоре предоставить диагностические данные. В литературе эти биомаркеры классифицируются как структурные (например, нейроанатомические изменения), пептиды (например, моноамины и кортизол), нейроэндокринные (например, активность оси ГГН), реакции (например, возбуждение, реакция испуга), генетические и эпигенетические биомаркеры и другие классификаторы. В таблице 3 представлена краткая информация о диагностических биомаркерах, связанных с ПТСР.
Было проведено несколько исследований уровня моноаминов у лиц с посттравматическим стрессовым расстройством, которые показали повышение их уровня, особенно в случае норадреналина, как периферического, так и центрального. Хоук и коллеги исследовали повышение уровня катехоламинов и кортизола в моче 55 участников, которые попали в серьезные дорожно-транспортные происшествия. Они обнаружили, что их повышенный уровень был связан с развитием ПТСР. Однако эти результаты были получены только у мужчин, что может указывать на гендерные различия по этому биомаркеру. Исследования указывают на то, что повышенный уровень моноаминов также обнаруживается при других тревожных расстройствах и что они не являются специфичными для ПТСР.
Ось ГГН является основным нейроэндокринным регулятором в организме и нарушается при ПТСР. Несколько исследований были сосредоточены на различиях в уровнях кортизола у людей с посттравматическим стрессовым расстройством, но результаты были значительно различающимися. Мивисс и коллеги провели мета-анализ и показали, что уровни кортизола непоследовательны и незначительны у пациентов с ПТСР. Возрос интерес к уровню FKBP5 и кортизола в ответ на стресс. Иегуда и коллеги исследовали изменения экспрессии генов у 35 участников, которые пережили теракт 11 сентября в Нью-Йорке. Было обнаружено, что у пациентов с ПТСР были снижены уровни FKBP5 по сравнению с контрольной группой. Поскольку BDNF регулирует синаптическую пластичность, которая необходима для обучения страху и угасания, исследования показали его роль в качестве потенциального биомаркера при ПТСР. В систематическом обзоре и мета-анализе сравнивались уровни BDNF в периферической крови у пациентов с ПТСР по сравнению с контрольной группой без ПТСР. Уровни BDNF в плазме крови были значительно выше в группах с ПТСР по сравнению с контрольной группой . Однако это увеличение уровней BDNF, по-видимому, происходит по нисходящей схеме, поскольку уровни BDNF имеют тенденцию снова снижаться в долгосрочной перспективе.
В пилотном исследовании Снайдерса и коллег участники исследования были разделены на испытуемых с посттравматическим стрессом, устойчивых к стрессу испытуемых (подвергшихся травме без диагноза ПТСР) и здоровую контрольную группу, не подвергавшуюся воздействию. В этой работе несколько мРНК были идентифицированы в качестве потенциальных диагностических биомаркеров. Пять мРНК (miR-221-3p, miR-335-5p, miR-138-5p, miR-222-3p и miR-146-5p) смогли идеально отделить субъектов с ПТСР от контрольной группы после корректировки на мешающие факторы. Кроме того, было показано, что снижение регуляции miR-1246 является значительным у пациентов с ПТСР по сравнению с устойчивыми субъектами, что указывает на его потенциал в качестве диагностического биомаркера. Другое исследование также предложило мРНК в качестве потенциальных биомаркеров, идентифицировав панель из девяти чувствительных к стрессу мРНК (miR-142-5p, miR-19b, miR-1928, miR-223-3p, miR-322*, miR-324, miR-421-3p, miR-463* и миР-674*).
Как упоминалось ранее, связи, задействующие миндалевидное тело, нарушаются при посттравматическом стрессовом расстройстве. Одним из важных нейроанатомических открытий у пациентов с ПТСР является чрезмерная активация миндалевидного тела. В нескольких исследованиях сообщалось о повышенной активности миндалевидного тела у пациентов с ПТСР, реагирующих на пугающие и травмирующие стимулы во время функциональной нейровизуализации. Эта гиперактивность может быть вызвана снижением контрольных и ингибирующих сигналов от регулирующих структур, таких как медиальная префронтальная кора и гиппокамп. Говоря о гиппокампе, следует отметить, что потеря объема гиппокампа является распространенным анатомическим изменением у пациентов с ПТСР. Однако использование потери объема гиппокампа в качестве биомаркера ненадежно, поскольку это может быть прямым следствием воздействия самой травмы. НПУ (нейропептид У), который вовлечен в патофизиологию ПТСР, также может служить диагностическим маркером. Исследования показали более низкие уровни НПУ в ликворе лиц, подвергшихся травматическому воздействию с ПТСР, по сравнению с лицами, подвергшимися травматическому воздействию, у которых ПТСР не развился. Кроме того, воздействие травмы и ПТСР связаны со снижением исходных уровней НПУ в плазме крови.
Интерес представляет роль окситоцина и паттернов экспрессии его рецепторов у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Хофманн и коллеги сравнили уровни сывороточного окситоцина и мРНК рецептора окситоцина (окситоцин-мРНК) на исходном уровне и во время социального стресс-теста Триера. Было обнаружено, что уровень окситоцина в сыворотке крови был выше, в то время как уровни мРНК окситоцина были ниже у пациентов с ПТСР на исходном уровне по сравнению со здоровыми контрольными группами. Во время социального стресс-теста Триера увеличение мРНК окситоцина заметно коррелировало с симптомами ПТСР. Следует, однако, отметить, что эти результаты применимы только к гипореактивному подтипу ПТСР по оси ГГН в исследовании. Однако из-за небольшого размера выборки и противоположных результатов других исследований еще рано рассматривать окситоцин в качестве надежного биомаркера ПТСР. Будущие исследования должны прояснить его роль в патофизиологии ПТСР и его надежность при постановке диагноза.
Также были исследованы некоторые психофизические маркеры у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Одним из многообещающих кандидатов является кожная проводимость (прим.пер. показатель вегетативной нервной системы), которая, как было обнаружено, повышена у пациентов с ПТСР. Также было обнаружено, что артериальное давление в состоянии покоя повышено у пациентов с ПТСР, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить его применимость в качестве биофизического маркера. Другие биомаркеры, предлагаемые для прогнозирования и диагностики ПТСР, включают повышение уровня маркеров воспаления и медиаторов (СРБ, IL-2, IL-6 и т.д.), повышенную реакцию на испуг, симптомы гипервозбуждения и нарушение когнитивных функций.
Терапевтические биомаркеры
Терапевтические биомаркеры - это те, которые позволяют прогнозировать/контролировать реакцию на проводимое лечение и оцениваются на протяжении всего процесса лечения. Как диагностические биомаркеры, так и биомаркеры восприимчивости могут внести свой вклад в процесс лечения. Однако также был исследован набор биомаркеров, которые могут конкретно контролировать эффективность лечения, и другие, которые могут предсказывать реакцию на различные методы "стратификации". Создание надежного и экономически эффективного биомаркера для мониторинга лечения может привести к значительному улучшению ведения ПТСР. В таблице 4 представлена краткая информация о терапевтических биомаркерах, связанных с ПТСР.
Было проведено много исследований биомаркеров, предсказывающих реакцию на лечение и прогрессирование заболевания. У пациентов с ПТСР наблюдалось, что успешная когнитивно-поведенческая терапия снижает активность правой части миндалевидного тела при одновременном повышении активности правой передней поясной извилины коры головного мозга. Кроме того, наблюдалось изменение мозгового кровотока, о чем свидетельствует разница в поглощении 99mTc-HMPAO у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение EMDR (ДПДГ). По сравнению с контрольной группой у пациентов наблюдалось повышенное поглощение в медиальной височной коре, височном полюсе и орбитофронтальной коре. После лечения EMDR (ДПДГ) разница в поглощении в медиальной височной коре больше не присутствовала, но распространилась на латеральную височную кору и гипоталамус. Медиальная височная кора участвует в кодировании, консолидации и восстановлении памяти, а также в повторном переживании симптомов. Также был обнаружен больший объем ростральной передней поясной коры при уменьшении симптомов ПТСР. В том же исследовании Брайант и коллеги дополнительно обнаружили, что больший объем ростральной передней поясной коры присутствовал у тех, кто реагировал на КПТ. Они также обнаружили, что большая активация двусторонней миндалевидного тела и вентральной передней поясной извилины была связана с более слабым ответом на лечение. Было обнаружено, что полиморфизм в промоторе гена переносчика серотонина LL 5HTTLPR связан с лучшей частотой ответа на сертралин по сравнению с другими генотипами (SS и SL). Интересно, что более низкие уровни BDNF в сыворотке крови были связаны с уменьшением симптомов ПТСР у пациентов с хроническим ПТСР, получавших СИОЗС эсциталопрам..
Как уже говорилось, значительным достижением в области терапевтической помощи станет открытие точных биомаркеров ПТСР. Тем не менее, конечная терапевтическая полезность биомаркеров как компонента точной медицины скорее дополнит, чем заменит существующие процедуры принятия решений, поскольку конкретные потребности в лечении определяются в процессе сотрудничества между пациентом и врачом.
Заключительные замечания
В настоящее время существует множество биомаркеров, связанных с рисками, симптомами и течением ПТСР. Несмотря на эту взаимосвязь, существует ограниченная перспектива использования одного маркера как в диагностических, так и в прогностических целях из-за распространенной сопутствующей патологии с другими психическими заболеваниями и ограниченности исследований. Например, возможно, что уменьшение объема гиппокампа связано как с ПТСР, так и с сопутствующей депрессией и может выступать в качестве биомаркера совокупности симптомов, связанных с обоими состояниями. Для этого необходимы панели биомаркеров (в отличие от использования отдельных биомаркеров), чтобы максимально повысить специфичность, чувствительность и повторяемость диагностических инструментов. Будущие исследования должны более детально изучить биологические и психологические аспекты ПТСР, чтобы достоверно идентифицировать комбинацию биомаркеров, которые могут группироваться вокруг симптомов и их развития, например, с помощью (мульти-) омических данных и подходов машинного обучения.
Ограничения и цели на будущее
С тех пор как четыре десятилетия назад ПТСР был введен в качестве диагноза, наше понимание этого расстройства значительно расширилось. Однако способность способствовать выздоровлению и повышать качество жизни пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством по-прежнему остается недостаточной. Многим пациентам диагноз ставится несвоевременно, если вообще ставится. Несмотря на то, что были разработаны эффективные схемы лечения, многие пациенты не получают необходимого лечения, а другие не реагируют оптимально.
Недавние исследования нейробиологических моделей дали беспрецедентное представление о потенциальных первопричинах ПТСР. Тем не менее, крайне важно подчеркнуть, что набор сжатых рабочих моделей вряд ли сможет адекватно описать всю сложность заболевания. Способность этих нейронных моделей проложить путь от нового патофизиологического понимания к новаторским методам лечения ПТСР может быть их самым важным вкладом. Ограничения, налагаемые текущими исследованиями, в основном связаны с дизайном и методологией исследований, как упоминалось ранее. Например, неоднозначные результаты, наблюдаемые в исследованиях, оценивающих функцию оси ГГН, могут быть в значительной степени обусловлены травматическим воздействием в контрольных группах, которое в некоторых исследованиях приводило к путанице. В результате необходимы дальнейшие исследования, оценивающие связь между воздействием травмы (в отличие от ПТСР) и дисфункцией оси ГГН. Стандартизация схем исследований, методик и протоколов получения суточного уровня кортизола должна стать еще одной главной целью будущих исследований. Например, Райаном и коллегами предложено измерять суточный ритм кортизола в слюне в течение как минимум двух дней до и после данного вмешательства, поскольку это может более детально охарактеризовать функцию оси ГГН и взаимосвязь между суточным уровнем кортизола и ПТСР.
С введением DSM-5 и МКБ-11 были внесены значительные изменения в диагностические критерии и классификацию заболеваний, связанных с травмами и стрессовыми факторами. В дополнение к освещению огромных исследований, направленных на понимание этих явлений, неоднократные пересмотры диагностических критериев и категоризации также привлекают внимание к трудностям, возникающим при оценке расстройств, вызванных травматическими переживаниями. Учитывая текущее понимание, существует ряд необходимых следующих шагов для понимания того, как наилучшим образом классифицировать расстройства, связанные с травмой и стрессором, включая, но не ограничиваясь этим: (1) дальнейшее уточнение частичной фенотипической экспрессии ПТСР и определение того, является ли категоризация в соответствии с размерностью или нет. был бы полезен категориальный подход; (2) продолжение уточнения оценок для обеспечения тщательной оценки травматических переживаний и наилучшего учета симптомов после этих переживаний; (3) более детальное изучение возможных фенотипов заболеваний, связанных со стрессом и травмой. Кроме того, в исследованиях необходимо учитывать возможные биологические подтипы чувствительности оси ГГН при ПТСР, поскольку было обнаружено, что они значительно различаются по интенсивности симптомов и сопутствующим тревожным симптомам.
Поскольку ПТСР не всегда поддается лечению, а воздействие травм непредсказуемо, крайне важно выявить предрасположенность, чтобы найти эффективные методы повышения жизнестойкости и избежать возникновения ПТСР вообще. Поскольку лишь небольшая часть населения, подвергшегося травмам, страдает ПТСР, восприимчивость действительно существует. Одной из многообещающих областей, способствующих достижению этой цели, является генетика и эпигенетика. Новые открытия в этой области могут значительно помочь не только в выявлении восприимчивых людей, но и в диагностике и новых путях целенаправленного фармакологического лечения. В обзоре Эла Джоуфа и коллег мы освещаем недавние достижения в эпигенетике и эпигеномике, почерпнутые из исследований EWAS и GWAS. Основным ограничением этих исследований является тот факт, что многие из них являются доклиническими исследованиями, основанными на моделях ПТСР на животных. Тем не менее, также был проведен ряд когортных исследований EWAS и GWAS на людях, которые привели к получению генетических маркеров-кандидатов (epi). Это подчеркивает необходимость трансляционных исследований на людях, которые могут использовать эти маркеры в клинических целях, что может помочь в выявлении восприимчивости и ранней диагностике.
Биологические показатели пока не могут независимо подтвердить оценку ПТСР, что резко отличает их от других заболеваний, таких как рак, гипертония и аутоиммунные заболевания, которые имеют объективные процедуры биологического тестирования для постановки диагноза, оценки тяжести заболевания и реакции на терапию. Вместо этого скрининговые тесты с самоотчетом и клинические интервью используются для диагностики ПТСР, а не для выявления основной патологии. Растущий интерес к биомаркерам ПТСР демонстрирует значительный потенциал и многообещающие перспективы; однако в настоящее время сложно сделать выводы, которые можно было бы практически использовать на основе существующих фундаментальных и трансляционных исследований биомаркеров ПТСР. Как только будет собрано достаточное количество данных, подходы к машинному обучению могут помочь объединить биомаркеры в надежные, валидированные и экономически эффективные интегрированные панели, которые могут значительно улучшить прогнозирование, диагностику и мониторинг расстройства.
Аналогичным образом, вместо устранения биологической этиологии лечение в основном ограничивалось контролем симптомов и методами поведенческой адаптации. Разработка лекарств от ПТСР до сих пор была в основном оппортунистической, почти полностью основанной на эмпирических данных с использованием лекарств, уже лицензированных для лечения других расстройств. На момент написания этой статьи еще не было создано единой фармацевтической терапии ПТСР. На данный момент будущие исследования должны определить стратегии повышения эффективности лечения, например, в конкретных группах населения (например, военнослужащие), для дальнейшего изучения рекомендуемых и перспективных методов лечения, для разработки стратегий индивидуализации лечения, для поддержания вовлеченности пациентов в лечение (т.е. предотвращения отсева) и для выявления индивидуальных факторов прогнозирование ответа/неотзывчивости. Например, существуют вмешательства, которые обещают улучшить симптомы ПТСР, включая повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС), биологическую обратную связь, физические упражнения (например, йога, аэробика и упражнения с отягощениями) и глубокую стимуляцию мозга (DBS). Однако многие из этих исследований являются доклиническими, в то время как другие противоречивы и недостаточно обоснованы, что создает необходимость в дальнейшей оценке их эффективности при лечении ПТСР. В будущем исследования по лечению ПТСР должны основываться на выявлении нарушений, лежащих в основе развития расстройства, чтобы можно было разработать целенаправленные и более эффективные вмешательства.
Вывод
ПТСР обычно ассоциируется с хроническим течением и инвалидизацией. Хотя лежащая в основе нейробиология может быть неуловимой, было изучено несколько установленных механизмов, которые оказали значительное влияние на управление. Эти нарушения регуляции включают нарушение мозговых цепей из-за нарушения регуляции высвобождения нейромедиаторов, а именно NE и серотонина среди многих других (например, дофамина, ГАМК и NPY), дисфункциональной оси ГГН и нарушенной активности каннабиноидов и опиоидов (рецепторов). Хотя ПТСР частично объясняется этими нарушениями регуляции, такие модели, как биопсихосоциальная модель и модель диатеза–стресса, были разработаны, чтобы подчеркнуть, что лежащая в основе расстройства биология не является единственной причиной, однако существует взаимодействие между биологическими (например, генетика, химические изменения и повреждение органов), психологическими (например, стресс, психическое заболевание, поведение и личность), а также социальные факторы (например, сверстники, социально-экономический статус, убеждения и культура) в проявлениях заболевания. Современное лечение ПТСР включает в себя два основных метода, а именно психотерапию и фармакотерапию. Хотя психотерапия считается методом первого выбора, при необходимости фармакотерапия может использоваться в качестве альтернативы или в сочетании с психотерапией. Профилактика заболевания в разные периоды времени (первичная, вторичная и третичная профилактика) может значительно снизить влияние заболевания на качество жизни пациентов, а также экономическую и медицинскую нагрузку. Таким образом, разработка и применение моделей профилактики заболеваний имеют огромное значение. В конце концов, необходимы дальнейшие исследования восприимчивости и жизнестойкости, патофизиологии и возможного целенаправленного вмешательства для лучшего понимания и лечения. За последнее десятилетие идентификация биомаркеров заболеваний приобрела все больший интерес. Создание надежных и экономически эффективных биомаркеров может значительно улучшить первичную профилактику, диагностику, мониторинг терапии и предотвращение инвалидности. Ни один из предполагаемых биомаркеров ПТСР, о которых сообщалось до сих пор, не используется в клинических условиях, что подчеркивает настоятельную необходимость проведения дополнительных исследований биомаркеров ПТСР с использованием больших выборок и стратегий трансляционных исследований, направленных на понимание молекулярных причин, лежащих в основе ПТСР.