Нейроиммунные механизмы в патофизиологии страха и паники

Авторы: Катерина МакМюррей, Рену Сах.

Источник: "Большая психиатрия", выпуск №13 от 2022 года.

Перевод: Мне не рады в этом БАРе

Резюме

Паническое расстройство (ПР) уникально среди тревожных расстройств тем, что эмоциональные симптомы (например, страх и тревога), связанные с паникой, тесно связаны с ощущениями в теле, свидетельствующими об угрозах физиологическому гомеостазу. Например, приступы паники часто сопровождаются чувством удушья, которое вызывает гипервентиляцию, одышку или нехватку воздуха.

Из-за соматических основ панического расстройства основное внимание было уделено интероцептивной передаче сигналов, и признано, что дисфункциональные пути коммуникации между телом и мозгом способствуют возникновению и поддержанию симптоматики панического расстройства. В то время как передача сигналов от тела к мозгу может осуществляться несколькими путями, иммунные и гуморальные пути играют важную роль в передаче физиологического состояния организма мозгу.

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что нейроиммунные медиаторы играют определенную роль в расстройствах, связанных со страхом и паникой, хотя это систематически не исследовалось. В настоящее время наше понимание роли иммунных механизмов в этиологии и поддержании панического расстройства остаются ограниченным.

В текущем обзоре мы пытаемся обобщить результаты, подтверждающие роль нарушения иммунной регуляции в симптоматике панического расстройства. Мы собрали данные исследований на людях и парадигм, связанных с паникой у грызунов, которые указывают на роль системной и мозговой иммунной сигнализации в регуляции страха и поведения и физиологии, связанных с паникой. В частности, мы обсуждали, как иммунная сигнализация может способствовать неадаптивной коммуникации между телом и мозгом и обусловленному страху, которые имеют отношение к спонтанным и обусловленным симптомам панического расстройства, и определили предполагаемые пути, требующие дальнейшего изучения.

Введение

Сложное взаимодействие и вовлеченность центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) является ключом к возникновению эмоциональных реакций. Периферическая модуляция эмоциональных реакций была впервые постулирована Уильямом Джеймсом в рамках теории периферической обратной связи, а позже отстаивалась как интероцептивная эмоциональная модуляция несколькими исследователями. Нарушение регуляции интероцептивной обработки и неадаптивные эмоциональные реакции являются отличительной чертой расстройств, связанных со страхом, особенно панического расстройства (ПР), изнуряющего психического заболевания, которое встречается примерно у 4-8% американцев.

Паническое расстройство обычно начинается на втором десятилетии жизни и уступает только большому депрессивному расстройству по степени сопутствующей слабости среди психиатрических заболеваний в Соединенных Штатах. Паническое расстройство характеризуется повторяющимися приступами паники, которые состоят из периодов потери трудоспособности с острыми респираторными, сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными вегетативными и когнитивными симптомами. Согласно DSM-5, повторяющиеся панические атаки при паническом расстройстве классифицируются как спонтанные (неожиданные) или вызванные триггером (ожидаемые). Повторение панических атак приводит к упреждающей тревоге, обусловленному страху и избеганию панических ситуаций, триггеров и напоминаний, ведущих к нарушению функционирования и инвалидности. Существующие методы лечения имеют ограниченную терапевтическую эффективность и отсроченное начало действия. Хотя исследования, проведенные за последние несколько десятилетий, улучшили наше понимание нейробиологии паники, механистическая основа спонтанной паники и устойчивого страха все еще плохо изучена, но может привести к улучшению результатов лечения.

Ассоциация панического расстройства с нарушением регуляции интероцептивной обработки данных предполагает важную роль передачи сигналов от тела к мозгу при паническом расстройстве. В то время как передача сигналов от тела к мозгу может осуществляться несколькими путями, иммунные и гуморальные пути играют важную роль в передаче физиологического состояния организма мозгу.

Иммунная активация в сочетании с гуморальными интероцептивными механизмами может опосредовать отдельные изменения в мозге и поведении, которые могут предрасполагать к психическим расстройствам. Убедительные доказательства подтверждают роль иммунной системы и связанных с ней клеточных медиаторов в регуляции поведения, связанного с депрессией и тревогой, такого как болезненное поведение, ангедония и приобретенная беспомощность. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что нейроиммунные регуляторные механизмы также играют определенную роль в расстройствах, связанных со страхом и паникой, хотя это недостаточно хорошо изучено. Интересно, что все больше эпидемиологических данных подтверждают высокую коморбидность панического расстройства с воспалительными состояниями, такими как болезнь Крона, астма, синдром раздраженного кишечника и фибромиалгия, что указывает на потенциальную роль нарушения регуляции иммунной сигнализации в патологии панического расстройства. Однако, наше понимание роли иммунных медиаторов в этиологии и поддержании панического расстройства остается ограниченным.

Таким образом, в данном обзоре мы пытаемся обобщить результаты, подтверждающие роль нарушения иммунной регуляции в симптоматике панического расстройства. Мы собрали данные исследований на людях и парадигм, связанных с паникой у грызунов, которые указывают на роль системной и мозговой иммунной сигнализации в регуляции страха и поведения и физиологии, связанных с паникой. В частности, мы обсудили, как иммунная сигнализация может способствовать неадаптивной коммуникации между телом и мозгом и обусловленному страху, которые связаны со спонтанными и обусловленными аспектами возникновения и поддержания панического расстройства.

Значимость восприятия и обусловленного страха при паническом расстройстве

Клинические наблюдения и коллективные данные лабораторных исследований, нейровизуализации, симптоматики, ответов на лечение и трансляционных моделей на животных привели к более глубокому пониманию панического расстройства. Как показано на рисунке 1, паническое расстройство часто возникает у пациентов, испытывающих спонтанные панические атаки, которые, по-видимому, возникают без явного триггера. Со временем паническое расстройство развивается в результате процессов ассоциативного обусловливания, которые приводят к страху и фобическому избеганию, а также к тревожному ожиданию будущих приступов. Таким образом, чтобы улучшить наше понимание панического расстройства и разработать новые методы лечения, клиническая и доклиническая работа была направлена на понимание механизмов, лежащих в основе этих различных аспектов панической патологии, включая как спонтанные панические атаки, так и атаки, вызванные условными реакциями, а также взаимосвязь между этими процессами.

Паническое расстройство в значительной степени гетерогенно с различным профилем симптомов и интенсивностью в эпизодах паники, испытываемых одним и тем же человеком и разными пациентами. Интересно, что паническое расстройство уникально среди тревожных расстройств тем, что страх и тревога, связанные с паникой, в первую очередь направлены на соматические симптомы. У страдающих от расстройства людей телесные ощущения или физиологические сигналы, связанные с риском удушья (например, одышка, одышка от нехватки воздуха), вызывают дисфункциональную защитную реакцию, приводящую к тревожным предчувствиям, страху, панике, способствуя сохранению симптоматики панического расстройства.

Из-за соматических основ панического расстройства основное внимание было уделено интероцептивной сигнализации и путям коммуникации между телом и мозгом, поскольку интероцептивные сигналы выполняют важную регуляторную функцию в формировании адаптивного поведения и физиологии, ключевой для эмоциональной регуляции. Действительно, в настоящее время имеются убедительные доказательства первостепенной роли гомеостаза и интероцепции “индивидуального восприятия и мониторинга физиологического состояния самого организма” в возникновении панических атак. В частности, было высказано предположение, что в то время как ожидаемые или вызванные панические атаки при паническом расстройстве вызываются экстероцептивными триггерами (т.е. контекстом предыдущей панической атаки или другими несвязанными стрессорами или травматическими переживаниями), неожиданные или спонтанные панические атаки могут быть спровоцированы интероцептивными сенсорными триггерами, вызванными колебаниями внутренней среды. которые бросают вызов гомеостазу.

Эта теория интероцептивной сигнализации, приводящей к паническому расстройству, в первую очередь основана на наблюдениях, что пациенты с паническим расстройствам проявляют повышенную чувствительность к нарушениям гомеостаза, особенно к тем, которые вызывают ацидоз, таким как вдыхание углекислого газа и инфузия лактата натрия. У людей с паническим расстройством эти угрозы внутреннему гомеостазу вызывают повышенный страх, респираторные и сердечные реакции, которые могут приводить к паническим атакам, предполагая, что эта повышенная чувствительность может придавать уязвимость к паническим атакам. Способность вызывать панические атаки у клинических пациентов в лаборатории значительно улучшила наше понимание поведенческих, эмоциональных и физиологических аспектов панических атак. Это также позволило исследователям исследовать эффекты фармакологического лечения или других методов терапии (например, когнитивно-поведенческой терапии и т.д.). Кроме того, это позволило количественно определить молекулярные биомаркеры в крови или слюне непосредственно до и после панических атак.

Вдыхание углекислого газа является интероцептивным стрессором, наиболее часто используемым для исследования механизмов, лежащих в основе панических атак и панического расстройства. В этой модели люди подвергаются либо ингаляции низких доз углекислого газа (5-7,5% CO2), либо однократному введению высоких доз 35% углекислого газа путем вдыхания воздуха, состоящего из негипоксического уровня кислорода (≈21%) и различных уровней азота, используемых для балансировки различных процентных соотношений CO2. Вдыхание углекислого газа вызывает страх, тревогу и физиологические реакции как у пациентов с паническим расстройством, так и у здоровых людей. Реакции на вдыхание CO2 усиливаются по мере увеличения концентрации CO2 и, как правило, остаются стабильными во времени. Интересно, что чувствительность к CO2, по-видимому, лежит в определенном спектре. По сравнению с лицами без панического расстройства, у пациентов с паническим расстройством кривая реакции на вдыхание CO2 смещена влево, что свидетельствует о повышенных эмоциональных и физиологических реакциях и большей вероятности последующей панической атаки при всех концентрациях вдыхаемого углекислого газа. Члены семей пациентов с паническим расстройством первой степени имеют фенотип чувствительности к CO2, промежуточный между здоровыми людьми и лицами с паническим расстройством, что позволяет предположить наличие генетического влияния на этот фенотип. Считается, что факторы предрасположенности, связанные с паническим расстройством, такие как генетика, травмы в раннем возрасте, сопутствующие нарушения дыхания и другие факторы, хотя и не определены четко, повышают чувствительность к интероцептивным стрессорам, таким как вдыхание CO2. Учитывая сильную связь между чувствительностью к интероцептивным стрессорам и паническим расстройством, исследования, направленные на понимание механизмов, определяющих чувствительность к CO2, могут улучшить наше понимание БП и привести к выявлению новых методов лечения.

Хотя спонтанные панические атаки являются ключом к этиологии паники, развитие панического расстройства также включает процессы ассоциативного обусловливания, ведущие к страху и избеганию фобий. Это может особенно негативно сказаться на качестве жизни пациентов, поскольку они начинают избегать ситуаций или контекстов, которые, по их мнению, могут вызвать приступы паники. Исследования, изучающие обусловленные реакции страха, особенно контекстуальные ассоциации, улучшили наше понимание панического расстройства и помогли разработать поведенческую терапию.

Исследования, изучающие переход от начальных спонтанных панических атак к развитию обусловленного страха, более ограничены, однако понимание этого перехода может улучшить нашу способность предотвращать развитие панического расстройства или совершенствовать методы лечения. Предыдущие данные свидетельствуют о том, что первоначальные приступы паники, связанные с дисфункциональной интероцептивной передачей сигналов от тела к мозгу, могут приводить к сенсибилизации регуляторных цепей страха-возбуждения-стресса, способствуя хронизации и поддержанию панического расстройства (см. рисунок 1). Однако конкретные механизмы, с помощью которых дисфункциональная интероцептивная сигнализация может способствовать сенсибилизированному реагированию на страх, возбуждение и стресс, неясны.

Учитывая важность системных взаимодействий и ЦНС в возникновении паники, иммунная система обеспечивает интересный регуляторный путь, который может дать механистическое представление о физиологии паники. Исторически сложилось так, что интероцептивная передача сигналов в значительной степени была сосредоточена на нейронно-опосредованных механизмах, однако гуморальные сигналы все чаще признаются важными посредниками в передаче физиологического состояния организма мозгу. Иммунные медиаторы и пути могут регулировать активность и функции нейронов, что приводит к изменению поведения и физиологии. Взаимно, симпатические и нейроэндокринные сигналы от мозга регулируют иммунный ответ и функционирование. Признается важность иммунных медиаторов и воспаления при расстройствах, связанных со страхом, таких как ПТСР. Систематически не оценивалось, способствует ли дисфункциональная иммунная сигнализация на периферии или в головном мозге возникновению симптомов паники. В следующих разделах мы приводим доказательства потенциальной связи между паническим расстройством и нейроиммунным заболеванием, основанные на данных генетических исследований и измерениях цитокинов в исследованиях на людях, а также на парадигмах животных, связанных с паникой, имитирующих интероцептивные и обусловленные страхом аспекты панического расстройства.

Влияние иммунитета на панику и страх: клинические данные

Все больше клинических данных свидетельствует о нарушении функций иммунной системы при паническом расстройстве. Большая часть исследовательских работ была сосредоточена на выявлении специфических генов, эпигенетических ассоциаций или изменений в иммунных эффекторах, сравнивающих людей с паническим расстройством и людей без него, что мы обсудим ниже:

1) Иммунно-ассоциированные гены при паническом расстройстве

Генетические исследования показывают, что наследуемость панического расстройства составляет около 40%, что свидетельствует о значительной роли генетических различий в опосредовании риска развития панического расстройства. Идентификация конкретных генов или кластеров генов (групп генов, участвующих в сходных функциях или путях), связанных с паническим расстройством, могла бы помочь улучшить наше понимание механизмов, лежащих в основе панического расстройства, и указать на предполагаемые терапевтические мишени.

Многочисленные генетические исследования выявили связь между иммуномодулирующими генами и паническим расстройством. У пациентов с паническим расстройством были исследованы однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах INF-γ (+ 874 А/Т), TNF-α (-308 Г/А) и IL-10 (-1082 Г/А). Группа сообщила, что аллель G в IL-10-1082 G/A может играть защитную роль в уменьшении проявлений панического расстройства у пациенток женского пола. IL-10 является противовоспалительным цитокином, ингибирующим выработку нескольких воспалительных цитокинов. Интересно, что IL-10 ингибирует почти повсеместную экспрессию индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фермента, ответственного за направление деградации триптофана, пути, который был вовлечен в тревожные расстройства.

Другое исследование выявило ассоциацию полиморфизмов в гене IKBKE (ингибитор усиления гена легкого полипептида каппа в В-клетках, киназа эпсилон) у пациентов с паническим расстройством. IKBKE участвует в регуляции врожденного иммунитета, ингибируя передачу сигналов NF-kappa B в ответ на воспалительные цитокины, в частности IL-1, что предполагает потенциальную роль передачи сигналов врожденного иммунитета при паническом расстройстве. Сообщалось о связи гаплотипа MASP-2 YA и дефицита маннансвязывающего лектина (MBL) у пациентов с паническим расстройством, что, как объясняют, связано с врожденными иммунными изменениями, которые могут повышать восприимчивость к инфекциям и аутоиммунным состояниям из-за их роли в активации комплемента. В убедительной поддержке иммунной дисфункции при паническом расстройстве Симада-Сугимото и соавторы, провели анализ путей, чтобы преодолеть ограничения традиционного одномаркерного анализа при выявлении ассоциированных SNP со скромными эффектами. Используя анализ нескольких путей, группа сообщила, что пути, связанные с иммунитетом, демонстрируют наиболее сильную связь с паническим расстройством. Для дальнейшего исследования группа изучила полиморфизмы HLA в генах-кандидатах восприимчивости HLA-B и HLA-DRB1, ассоциированные с основным комплексом гистосовместимости (MHC) и иммунной дисфункцией у пациентов с паническим расстройством и контрольных субъектов. Пациенты с паническим расстройством были значительно более склонны к переносу HLA-DRB1, что еще больше подтверждает связь с иммунной регуляцией, а гены, участвующие в иммунно-зависимых путях, ассоциированы с паническим расстройством.

В дополнение к исследованиям полиморфизма генов и анализа путей, эпигенетический вклад был исследован в контексте иммуномодуляции. Недавнее исследование изучало, связано ли аберрантное метилирование ДНК генов, связанных с воспалением, с развитием панического расстройства. Исследовали уровни метилирования CCL3, CRP, CSF2, CXCL8, IFNG, IL12B, IL1A, IL-4, IL-6, TNF. У пациентов с паническим расстройством наблюдались значительно более высокие уровни метилирования гена IL-4, чем у контрольных субъектов. Важно отметить, что уровни метилирования гена IL-4 показали значительную положительную корреляцию с тяжестью паники и беспокойства. В другом исследовании у пациентов с паническим расстройством наблюдалась значительная связь между оценкой тяжести паники и уровнями метилирования Asb1, члена семейства супрессоров цитокиновой сигнализации (SOCS), что указывает на роль эпигенетических факторов. Кроме того, в последующем исследовании на мышах авторы обнаружили корреляцию между периферической экспрессией мРНК Asb1 и IL-1β после острого стресса социального поражения, что указывает на взаимосвязь между Asb1, IL-1β и реакцией на стресс. Оценка кругов удаления Т-клеточных рецепторов (TRECs), метилирования гена белка P3 (FOXP3) регуляторных Т-клеток (Tregs) и относительной длины теломер (RTL) была проведена у пациентов с паническим расстройством и здоровых лиц контрольной группы, соответствующих возрасту и полу, с целью выявления потенциальной дисфункции и преждевременное старение иммунной системы. Наблюдалось значительное снижение TRECs у пациентов с паническим расстройством и гиперметилирование FOXP3 у пациенток с паническим расстройством, что отражает дефицит иммунной системы при паническом расстройстве.

Другие исследования подтверждают различия в экспрессии генов, ассоциированных с иммунитетом, при панической психопатологии. Наша лаборатория обнаружила значительно более высокую экспрессию иммуномодулирующего гена 8, ассоциированного со смертью Т-клеток (TDAG8), в периферических моноцитах, собранных у пациентов с паническим расстройством и здоровых добровольцев. TDAG8, также экспрессируемый в микроглии головного мозга, является чувствительным к кислоте GPCR, регулирующим страх, связанный с CO2. Интересно, что наблюдалась значительная положительная корреляция между экспрессией моноцитарного TDAG8 и оценкой тяжести симптомов паники, причем экспрессия TDAG8 была ниже у лиц с ремиссией симптомов, что указывает на потенциальную полезность TDAG8 в качестве биомаркера ответа на лечение. Наконец, одна группа, Марон и другие, провела профилирование экспрессии генов после введения холецистокинина CCK-4, обычно используемого средства, провоцирующего панику, у контрольных субъектов. Интересно, что несколько иммунорегуляторных генов показали изменения между “паникерами” и “не паникерами”, предполагая, что острый паникогенез может поражать мишени иммунной системы.

В совокупности генетические данные свидетельствуют о нарушении регуляции иммунной функции и, возможно, эпигенетических механизмах этиологии паники. Хотя сообщалось о некоторой связи с иммуномодулирующими генами при паническом расстройстве, требуется дополнительное последующее исследование.

2) Иммунные эффекторы при паническом расстройстве

У лиц с паническим расстройством было проведено измерение изменений в иммунных медиаторах, таких как цитокины, хемокины и Т-клетки. В нескольких исследованиях сообщалось об изменении концентрации цитокинов при паническом расстройстве, однако, направленность и целевые показатели, оцениваемые в разных исследованиях, различаются и не всегда согласуются. В целом, широкий спектр цитокинов, по-видимому, повышен при паническом расстройстве, что указывает на нарушение регуляции иммунной сигнализации, однако конкретные ассоциации и вклад в физиологию паники изучены недостаточно хорошо. Из-за вариабельности схем исследований и для правильной интерпретации мы разделили имеющиеся данные на измерения, выполненные на исходном этапе (без триггера) или после триггера, связанного с паникой, или стрессового фактора.

2.1) Иммунные изменения при паническом расстройстве в условиях, не связанных с триггером

Провоспалительные медиаторы из семейства интерлейкинов (IL) были наиболее изучены в контексте панического расстройства: сообщалось об измерениях IL-6, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-12, IL-10 и TNFα. Многочисленные исследования показали повышенные концентрации IL-6 в сыворотке крови пациентов с паническим расстройством. Одно исследование показало, что, хотя у пациентов как с паническим расстройством, так и с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) уровень IL-6 был выше по сравнению со здоровыми людьми, у пациентов с паническим расстройством уровень IL-6 был даже выше, чем у людей с ГТР. Интересно, что полезность IL-6 в качестве потенциального биомаркера ответа на лечение подтверждается значительно более низкими концентрациями IL-6 у пациентов с ремиттирующими симптомами по сравнению с пациентами с текущими симптомами паники. Кроме того, в другом исследовании наблюдалась связь уровня IL-6 до начала лечения с плохим ответом на лечение. Однако в других исследованиях не сообщалось о существенных изменениях уровня IL-6 у пациентов с паническим расстройством, что позволяет предположить, что другие факторы, помимо панического диагноза, могут способствовать изменениям уровня IL-6.

Семейство цитокинов IL-1 также было исследовано при паническом расстройстве. В исследовании Брамбилла и соавторов измерялись концентрации IL-1β в плазме крови до и после лечения алпразоламом и сообщалось о значительно более высоком уровне IL1β как до, так и после лечения .Однако в других исследованиях не сообщалось об ассоциации IL-1α/IL-1β с паническим расстройством. Эти несоответствия были вызваны различиями в методологиях анализа

Уровень С-реактивного белка (СРБ), маркера воспаления, значительно повышен у пациентов с паническим расстройством по сравнению со здоровыми пациентами. После 8 недель лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) концентрация СРБ снизилась только у лиц, чувствительных к лечению. Кроме того, авторы обнаружили снижение уровня γ-глобулина и более высокий уровень кортизола у пациентов с паническим расстройством по сравнению с контрольной группой до начала лечения. В совокупности эти наблюдения предполагают задействование реакции острой фазы при паническом расстройстве.

Измерение панели цитокинов широкого спектра действия и маркеров воспаления, таких как IL−6, IL−1α, IL−1β, IL−8, MCP−1, MIP−1α, эотаксин, GM−CSF и IFN−α, показало, что у 87% людей с паническим расстройством или ПТСР было обнаружено шесть или более обнаруживаемых уровней этих цитокинов по сравнению только с 25% от контрольной группы. У пациентов с паническим расстройством по сравнению с контрольной группой 17 из 20 исследованных цитокинов и хемокинов показали значительное повышение, что позволяет предположить, что паническое расстройство может ассоциироваться с генерализованным воспалительным состоянием и что специфические “признаки воспаления” могут отличаться на индивидуальной основе. Это может быть связано с общей неоднородностью симптоматики, проявляющейся у пациентов с паническим расстройством.

Среди других представителей семейства интерлейкинов в одном исследовании сообщалось о более высоких концентрациях IL-2 у пациентов с паническим расстройством по сравнению со здоровыми пациентами, однако в других исследованиях не сообщалось о каких-либо ассоциациях. В одном исследовании сообщалось о повышении концентрации IL-18 при паническом расстройстве, величина которого была сопоставима с одновременно тестируемой группой пациентов с депрессией.

2.2) Иммунные изменения у пациентов с паническим расстройством, связанные с триггером

Способность адекватно реагировать на стрессовые факторы и адаптироваться имеет решающее значение для выживания, повышая бдительность и подготавливая организм к борьбе. Взаимодействие стрессовых реакций с иммунной системой, возможно, было вызвано необходимостью подготовить организм к борьбе с инфекцией из ран. Все больше данных свидетельствует о том, что участие иммунной системы может также регулировать усвоение страха, что может быть полезно для выживания, помогая человеку помнить, что опасной среды следует избегать. Иммунные реакции на стрессоры возникают у здоровых людей, но данные свидетельствуют о том, что эти реакции могут быть нарушены у людей с психиатрическими диагнозами. Поскольку как гомеостатические, так и психогенные стрессоры имеют отношение к физиологии паники (рис. 1), исследование изменений, связанных с иммунитетом, после связанных с паникой стрессоров у людей с паническим расстройством может предоставить ценную информацию.

На сегодняшний день только в одном исследовании непосредственно изучались изменения иммунных факторов до и после вдыхания углекислого газа, хорошо известного интероцептивного стрессора при паническом расстройстве, описанного выше. Не наблюдалось существенных различий ни в исходных концентрациях, ни в концентрациях после CO2 TNF-α, IL-6, IL-8, IL-10, IL-1RA, растворимого sIL-2R, растворимого sIL-6R или положительного белка острой фазы гаптоглобина. Стимулируемая липополисахаридами выработка цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10, IFN-γ) в цельной крови была сопоставима у пациентов с паническим расстройством и в контрольной группе. Ограничения исследования, предложенные авторами, включали: малое число испытуемых и гендерно предвзятую выборку с недопредставленностью женщин. Учитывая актуальность проблем, провоцирующих панику при паническом расстройстве, необходимы более масштабные исследования, не только для ингаляции углекислого газа, но и для других интероцептивных проблем, таких как лактат натрия.

Сообщалось о дисфункциональных системах реагирования на стресс, таких как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГН) и симпатическая нервная система (СНС), при паническом расстройстве. Эти системы реагирования на стресс имеют двунаправленные регуляторные связи с иммунной системой, причем любая система взаимодействует с другой для регулирования иммунных и стрессовых реакций. Накапливающиеся данные указывают на стресс-нейроиммунные взаимодействия при тревожных расстройствах, включая паническое расстройство. Учитывая убедительные доказательства нарушения иммунной регуляции у пациентов с паническим расстройством в условиях, не вызывающих стресса, важно определить, нарушаются ли иммунные реакции на стрессовые стимулы и может ли нарушение иммунной регуляции способствовать чувствительности к CO2 у пациентов с паническим расстройством.

Ранее сообщалось, что воздействие острых психологических стрессоров влияет на иммунную систему, в частности на высвобождение цитокинов. Например, публичные выступления или выполнение сложных задач на публике повышают уровень цитокинов в плазме крови и СРБ. В одном исследовании сравнивались иммунные медиаторы у здоровых людей и пациентов с паническим расстройством по результатам социального стресс-теста Трира. Они обнаружили, что у пациентов с паническим расстройством наблюдаются более высокие исходные и постстрессовые концентрации IL-10, а также притупленные реакции на кортизол. Интересно, что пиковая концентрация IL-6 ассоциировалась с тяжестью симптомов панического расстройства. Сообщалось также о повышенных реакциях испуга у пациентов с паническим расстройством по сравнению со здоровой контрольной группой только в условиях угрозы, связанной со страхом. Интересно, что существует связь между повышенной реактивностью на испуг и воспалением.

Совокупные данные свидетельствуют об изменении иммунных медиаторов при паническом расстройстве, которые могут представлять собой лежащую в основе иммунную дисфункцию, однако для понимания их связи с физиологией панического расстройства требуются дополнительные исследования, особенно после триггеров, связанных с паникой, и стрессовых ситуаций. Исследования на людях ограничены и не могут предоставить механистическую информацию о нейроиммунных изменениях мозга и связи с поведением, связанным с паникой. Кроме того, трудно исследовать нейросхемы, управляющие передачей сигналов от тела к мозгу. В следующем разделе мы обсудим выбранные парадигмы, которые могут иметь отношение к пониманию механистической связи нарушения иммунной регуляции и поведения и физиологии, связанных с паникой.

Связь паники, страха и нейроиммунных заболеваний: релевантные трансляционные модели

За последние несколько десятилетий было разработано несколько моделей паники у грызунов, которые дают ценную информацию о патофизиологии паники. В соответствии с важностью необусловленных/спонтанных и вызванных триггеров в генерации поведенческих и физиологических реакций при паническом расстройстве, эти модели были сосредоточены на гомеостатических и стрессовых проблемах соответственно. Ранее рассмотренные исследования были в основном посвящены кислотно-щелочному гомеостазу, системам нейротрансмиттеров, связанным с паническим расстройством, прицельным вмешательством, генетическим и трансгенным манипуляциям. Несмотря на появляющиеся данные исследований на людях, вклад иммунных механизмов в панику и страх систематически не исследовался с использованием трансляционных парадигм. В этом разделе мы оцениваем выбранные парадигмы грызунов, которые предоставляют информацию о потенциальной роли иммунных клеток, мишеней и сигналов, которые могут регулировать реакции, связанные с паникой, и дают механистическое представление о связях паники, страха и иммунитета.

1) Вдыхание CO2 и определение микроглиальной кислоты с помощью TDAG8

Как описано в предыдущих разделах, гомеостатические триггеры, способствующие кислотно-щелочному дисбалансу, такие как вдыхание низких доз негипоксического CO2, вызывают сильный страх, тревогу, физиологические реакции и панические атаки у пациентов с паническим расстройством. Несколько исследователей, включая нашу лабораторию, использовали вдыхание CO2 для имитации панического поведения и физиологии у мышей и крыс. Парциальное давление CO2 в крови и ЦНС повышается после вдыхания CO2. Во внеклеточной жидкости CO2 гидролизуется до углекислоты (H2CO3) карбоангидразой, которая легко диссоциирует на бикарбонат (HCO3–) и H+. Возникающий в результате ацидоз представляет собой гомеостатическую угрозу, которая ощущается чувствительными к кислоте хемосенсорами в головном мозге и на периферии. Эта модель обладает высокой трансляционной ценностью благодаря своей убедительной клинической, прогностической и этиологической валидности.

Учитывая его высокую трансляционную ценность, вдыхание CO2 у грызунов обычно используется для изучения механизмов, лежащих в основе панического расстройства, для имитации поведения и физиологии, связанных с паникой. На сегодняшний день было проведено несколько ограниченных исследований роли иммунной дисрегуляции в опосредовании поведения, связанного с паническим расстройством, и физиологических исходов в моделях вдыхания CO2. Однако поддержка нарушения иммунной регуляции в этих моделях растет. Наша лаборатория клонировала чувствительный к кислоте G-белковый рецептор, связанный с геном-8, ассоциированным со смертью Т-клеток (TDAG8) в мозге грызунов, и сообщила об экспрессии TDAG8 в микроглии, врожденных иммунных клетках ЦНС, которые рекрутируются в физиологических реакциях на колебания гомеостаза. При обнаружении незначительного дисбаланса в ионном гомеостазе микроглия быстро переходит из состояния покоя в активированное состояние в соответствии со своей ролью в поддержании микроокружения ЦНС. Интересно, что микроглия, экспрессирующая TDAG8, была обогащена в пределах сенсорных циркумвентрикулярных органов (ЦВО). Сенсорные ЦВО, такие как субфорникальный орган (СФО), являются интегративными участками, которые не имеют гематоэнцефалического барьера и имеют доступ к системным отделам и ЦНС для поддержания гомеостаза. Важно отметить, что СФО был идентифицирован как участок, где интероцептивные стимулы могут восприниматься и передаваться в области ЦНС, вызывающие панику, и был вовлечен в регуляцию реакций, связанных с паникой, на другие паникогены, такие как внутривенное введение лактата. Более конкретно, наши данные показали целенаправленную инфузию подкисленной искусственной спинномозговой жидкости (aCSF; гомеостатический стресс) в ЦФО вызывает поведение, связанное со страхом, такое как замораживание; эффект, который зависит от TDAG8. Наши данные также показали необходимость микроглиального кислотного сенсора TDAG8 для управления вызванными CO2 поведенческими реакциями (замораживание) и сердечно-сосудистыми реакциями, имеющими отношение к панике, посредством активации микроглии, передачи сигналов IL-1β и возбуждения нейронов СФО. Таким образом, СФО, вероятно, представляет собой первичный локус для обнаружения интероцептивных триггеров при передаче паники “от тела к мозгу”.

Задействование иммуномодулирующих механизмов СФО при ситуациях, связанных с паникой, является новым, хотя и не удивительным, поскольку известно также, что ЦФО стимулирует иммунные реакции и болезненное поведение, особенно лихорадку. ЦФО также регулирует кровяное давление, а также дыхание, и в предыдущих исследованиях сообщалось, что передача сигналов IL-1β-IL-1R опосредует активацию сердечно-сосудистой системы через ЦФО. Более поздние наблюдения, проведенные в нашей лаборатории, показывают значительное ослабление замораживания, вызванного CO2, после направленной на ЦФО инфузии антагониста рецептора IL-1, IL-1RA, что указывает на основную роль передачи сигналов ЦФО IL-1R1 в поведении страха, связанном с CO2. Примечательно, что рецептор IL-1R1 локализован на эндотелиальных клетках в пределах ЦФО и необходим для вызванной CO2 активации нейронов ЦФО. ЦФО может быть опосредующим эти эффекты, хотя его прямые проекции на области мозга, опосредующие защитное поведение и физиологические реакции, имеющие отношение к панике, такие как гипоталамус, префронтальная кора, миндалевидная кора и периакведуктальный серый цвет. В совокупности наши данные подчеркивают важную роль нейроиммунной сигнализации и специализированных сайтов, таких как ЦФО, в регуляции поведения и физиологии, связанных с паникой.

2) Парадигма стресса в раннем возрасте, связанная с дыхательной дисфункцией CO2

Убедительные доказательства подтверждают значительные различия и индивидуальные различия в реакции на вдыхание углекислого газа. Люди, страдающие паникой, находятся на одном из полюсов распределения чувствительности, проявляя пароксизмальную гипервентиляцию и панику, когда они подвергаются воздействию CO2. Моделирование чувствительности грызунов к CO2 в качестве показателя паники у людей имеет уникальные стратегические преимущества, такие как возможность проанализировать механистический вклад. Исследования, проведенные Баттальей и его коллегами, выявили взаимодействие гена x с окружающей средой, опосредующее повышенную чувствительность к CO2. Хронический стресс в форме проблем в раннем возрасте, например, потеря родителей в детстве, способствует этим отношениям, а стрессовые жизненные события, происходящие в детско-подростковом возрасте, повышают чувствительность молодых людей к CO2.

Трансляционно значимые парадигмы, такие как неонатальное разлучение с матерью (НРМ) и модель повторного перекрестного воспитания (ППВ), эффективно моделировали влияние стресса в раннем возрасте на чувствительность к CO2 и обеспечили механистическое понимание. Повышенная вентиляционная реакция на вдыхание CO2 наблюдается у взрослых животных с НРМ или ППВ в анамнезе у новорожденных, что может регулироваться факторами окружающей среды гена x и эпигенетическими изменениями в паттернах метилирования генов. Интересно, что значительное увеличение плотности микроглии и снижение древовидности наблюдалось в ядре солитарного тракта (cNTS) и дорсальном моторном ядре блуждающего нерва (DMNV), двух ключевых областях, регулирующих дыхание, что позволяет предположить, что НРМ может нарушать способность микроглии выполнять оптимальную синаптическую обрезку, что может привести к нарушению дыхания. контроль. В более недавнем исследовании группа сообщила о значительном влиянии гормонов яичников на активацию микроглии в областях ствола мозга, чувствительных к CO2/H+, предполагая, что гормональные колебания могут влиять на аномалии контроля дыхания через нейроиммунные механизмы. Учитывая, что влияние стресса в раннем возрасте на иммунную сигнализацию, нейроиммунную физиологию и функции хорошо установлено, необходимы дополнительные исследования для определения связей между ELS-иммунной сигнализацией и физиологией, связанной с паникой.

3) Парадигмы хронического социального поражения - иммунная сигнализация от тела к мозгу при тревоге и страхе

Как описано в предыдущих разделах, воздействие экстероцептивных стрессоров и вызывающих отвращение контекстов может способствовать повторению панических атак. Кроме того, нарушение регуляции систем реагирования на стресс было вовлечено в паническое расстройство, особенно симпатической нервной системы, которая регулирует иммунную систему посредством иннервации селезенки и лимфоидных органов. Была признана первостепенная роль опосредованной хроническим стрессом иммунной дисфункции и ремоделирования ЦНС в генезе психических заболеваний, включая расстройства настроения и тревоги. Повторяющийся или хронический стресс задействует внутренние нейронные пути, которые приводят к физиологическим эффектам, таким как нейроэндокринная и симпатическая активация. Эти системные реакции на стресс дополнительно способствуют высвобождению и перемещению миелоидных клеток с повышенным воспалительным потенциалом в различные органы, включая головной мозг. Доклинические модели поведения и физиологии, вызванных стрессом, на грызунах могут предоставить важную информацию о механизмах взаимодействия мозга и тела с мозгом, а также о механизмах коммуникации между телом и мозгом. В этом отношении парадигмы психосоциального стресса, в частности воздействие стресса при повторном социальном поражении (ПСП), дали важную механистическую информацию о нейроиммунных перекрестных помехах между телом и мозгом в регуляции исчезновения страха, тревожности и поведения социального избегания, которые имеют отношение к стойкому страху, тревоге и сопутствующей депрессии, наблюдаемым при паническом расстройстве. Сообщается, что скоординированные события, включая активацию участков оценки угрозы в мозге, активацию микроглии и передачу сигналов периферического иммунитета, управляют поведенческим дефицитом, опосредованным ПСП. Воздействие ПСП приводит к усилению симпатической активации, способствующей повышению уровня норадренергической сигнализации на периферии и увеличению выработки и высвобождения нечувствительных к глюкокортикоидам моноцитов в кровоток из костного мозга и селезенки. Стратегии фармакологического и генетического вмешательства с использованием антагонистов адренергических рецепторов, блокаторов активации микроглии, клеточно-специфичных трансгенных мышей IL-1R подчеркивают ключевую роль симпатической активации, опосредованного микроглией транспорта реактивных IL-1β-высвобождающих моноцитов в мозг и привлечения эндотелиального и нейронального IL-1R1 в стимулировании экспрессии, индуцированной повторным социальным поражением, поведения, связанного с тревогой, и сниженного социального взаимодействия. Хотя механизмы, опосредованные IL-1, по-видимому, важны в модели повторного социального поражения, было бы важно отметить, что другие цитокиновые медиаторы, такие как интерлейкин-6, также были вовлечены в вызванные социальным поражением изменения гематоэнцефалического барьера, вызванные стрессом, и нарушение поведения при социальном взаимодействии. В дополнение к неблагоприятным поведенческим эффектам, воздействие социального поражения оказывает долгосрочное воздействие на сердечно-сосудистые реакции и аберрантные дыхательные паттерны, которые имеют отношение к паническому расстройству. Иммунная дисфункция и воспалительные механизмы способствуют усилению сердечно-сосудистой и вегетативной активации у мышей, подвергшихся стрессу.

Подводя итог, можно сказать, что предыдущая работа подчеркнула актуальность парадигм социального стресса для физиологии тревоги и депрессии. Однако наблюдаемые перекрестные помехи симпатической активации, периферической иммунной сигнализации и мозговых сетей, регулирующих поведение и физиологические реакции в этой модели, также могут иметь отношение к физиологии паники.

4) Парадигмы, обусловливающие страх

Павловское обусловливание страхом играет центральную роль в понимании этиологии тревожных расстройств, таких как паническое расстройство. Клиническая значимость обусловливания страха при паническом расстройстве основана на обусловленных реакциях страха на вызывающие панику стимулы и контексты, а также на генерализованный страх перед похожими сигналами. Процессы обусловливания вносят свой вклад, придавая страх и анксиогенную валентность этим обусловливающим триггерам, которые позволяют поддерживать расстройство долгое время после прекращения действия безусловного стимула (т.е. панической атаки). Измерение обусловленности и угасания страха по Павлову у грызунов предлагает относительно простую парадигму, которую можно перевести как подход к изучению биологических основ расстройств, связанных со страхом. Хотя большинство исследований на грызунах подчеркивают применимость их результатов к ПТСР, они также имеют отношение к симптоматике панического расстройства. В этом разделе мы обсуждаем доказательства, подтверждающие роль нескольких иммунных факторов и нейроиммунной сигнализации в регуляции обусловленного поведения, связанного со страхом. В этом разделе мы обсуждаем отдельные исследования формирования страха, исключая модели нейродегенерации, зависимости или тяжелых воспалительных расстройств.

Сообщалось о роли IL-6 в поддержании памяти о страхе с использованием формирования страха по слуховому сигналу, эффекта, зависящего от исчезновения страха, что позволяет предположить, что IL-6 и другие связанные с IL-6 провоспалительные цитокины могут способствовать сохранению памяти о страхе. В другом исследовании сообщалось об ухудшении приобретения и исчезновения страха после внутримышечной инъекции IL-6. Также были исследованы регуляторные эффекты других цитокинов и Т-клеток. Уровни TNF-α были повышены в микроглии у мышей, представляющих сохранение памяти о страхе, и вернулись к базальным уровням у мышей, представляющих угасание, предполагая, что устойчивому страху способствует микроглиальная передача сигналов TNF-α. Сообщалось также о роли активации инфламмасомы NLRP3 и IL-1β в регуляции памяти о страхе. Генетический нокаут и фармацевтическое ингибирование инфламмасомы NLRP3 усилили исчезновение контекстуальной памяти о страхе. Введение IL-1β ингибировало угасание, в то время как IL-1RA (антагонист IL-1R) облегчал угасание. В дополнение к цитокинам, связанным с сигнализацией врожденного иммунитета, сообщалось о роли CD4(+) Т-клеток в стимулировании реакций страха путем усиления процессов обучения и памяти. Мыши с дефицитом лимфоцитов Rag2(-/-) демонстрировали ослабленные реакции страха в парадигме обусловливания страха сигналами по сравнению с мышами дикого типа, а восстановление CD4(+) Т-клетками способствовало обучению страху и памяти.

Усиленное стрессом обучение страху (УСОС), которое охватывает как компоненты травмы, так и памяти у грызунов, стало ценной доклинической моделью ПТСР и может иметь отношение к обусловленным аспектам физиологии панического расстройства. Усиленное стрессом обучение страху моделирует воздействие травматического стресса в форме нескольких ударов ногами на последующее формирование страха в результате одного удара, нанесенного в новом контексте. Неадаптивные поведенческие исходы после травматических ударов ногами в парадигме усиленного стрессом обучения страху были связаны с нарушением иммунной регуляции, в частности, сообщалось о центральной роли IL-1β в гиппокампе. Воздействие ударов ногами индуцировало зависящее от времени увеличение экспрессии IL-1β в зубчатой извилине гиппокампа, а лечение IL-1RA предотвращало развитие усиленному стрессом обучения страху. Интересно, что сообщалось, что астроциты гиппокампа являются источником IL-1β. Чтобы подтвердить ключевую роль передачи сигналов астроцитами в усиленном стрессом обучением страху, та же группа исследовала эффекты глиально-экспрессирующей конструкции DREADD [AAV8-GFAP-hM4Di(Gi)-mCherry], доставляемой в дорсальный гиппокамп. Ингибирование активации астроглиального Gi было достаточным для ослабления усиленного стрессом обучения страху, что позволяет предположить, что передача сигналов IL-1β включает глиально-нейрональные взаимодействия в потенцировании страха при стрессе.

Коллективные данные этих исследований свидетельствуют о том, что иммунная сигнализация оказывает регулирующее воздействие на процессы обучения страху и запоминания и что нарушение регуляции иммунного статуса при паническом расстройстве может способствовать устойчивому и генерализованному страху.

Потенциальные иммунные связи при паническом расстройстве: выводы и направления на будущее

Все больше доказательств подтверждают роль нейровоспаления при паническом расстройстве, однако остаются вопросы о конкретных механизмах и эффекторах, способствующих развитию патологии. Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что паническое расстройство ассоциируется с усилением периферического воспаления на исходном этапе. У пациентов с паническим расстройством также наблюдается гиперактивная гомеостатическая реакция на стресс, особенно в ответ на кислотно-щелочной дисбаланс, который ассоциируется с нарушением регуляции иммунных реакций на стресс. Наша рабочая модель предполагает сложное взаимодействие между периферическими и центральными воспалительными механизмами и гиперактивной системой реагирования на гомеостатический стресс. Хотя в настоящее время неясно, приводит ли гиперактивная гомеостатическая реакция на стресс к нарушению регуляции воспалительной сигнализации или повышенное воспалительное состояние повышает чувствительность к гомеостатическим стрессорам, вполне вероятно, что взаимосвязь двунаправленная, и одно способствует другому. Обострение чувствительности к гомеостатическим стрессорам, таким как ацидоз и периферическое воспаление, затем способствует поведенческим, эмоциональным и физиологическим симптомам панических атак через нейровоспалительные механизмы и нарушение регуляции нейроиммунной сигнализации в головном мозге и, в конечном счете, приводит к развитию панического расстройства.

Важный вопрос в будущем связан с взаимосвязью между периферическим и центральным воспалением, а также с тем, как воспаление достигает мозга, что в конечном итоге приводит к возникновению симптомов паники. Хотя неясно, как воспаление может достигать мозга при паническом расстройстве, гомеостатические стрессоры, такие как ацидоз, могут приводить к изменению нейроиммунной сигнализации в мозге посредством различных механизмов. На периферии ацидоз может активировать чувствительные к кислоте рецепторы на периферических макрофагах и приводить к высвобождению цитокинов, которые либо активируют цитокиновые рецепторы на эндотелиальных клетках, либо проникают через ГЭБ, активируя рецепторы непосредственно в головном мозге. Альтернативно, периферический ацидоз может подкислять мозг с помощью протонов (H+), которые проникают через ГЭБ и активируют чувствительные к кислоте рецепторы на микроглии. Другая возможность заключается в том, что ацидоз возникает непосредственно в головном мозге, активируя чувствительные к кислоте рецепторы на микроглии, что приводит к высвобождению цитокинов и активации цитокиновых рецепторов на эндотелиальных клетках или непосредственно на нейронах или других типах клеток. ГЭБ обычно защищает от проникновения периферических иммунных клеток, однако все больше данных свидетельствует о том, что настроение, тревога и связанные со стрессом психические расстройства, такие как ПТСР и депрессия, связаны с изменениями проницаемости ГЭБ. При паническом расстройстве возможно, что предшествующая травма, хронический стресс или сопутствующие заболевания, такие как ПТСР или депрессия, которые связаны с изменениями проницаемости ГЭБ, могут привести к проникновению периферических макрофагов в мозг, которые затем могут быть активированы последующим ацидозом. Также возможно, что повторная активация периферических макрофагов может изменить ГЭБ и привести к изменениям в том, как периферические макрофаги взаимодействуют или вовлекаются в интерфазу периферический эндотелий-ГЭБ. Необходимы будущие исследования, чтобы определить, какие из этих механизмов способствуют нейровоспалению при паническом расстройстве, если таковые имеются, и определить, может ли нацеливание на эти механизмы улучшить результаты лечения.

Также необходимы будущие исследования, чтобы определить, как воспалительная сигнализация преобразуется в нейронную сигнализацию в головном мозге, чтобы в конечном итоге регулировать симптоматику паники. Преобразование иммунной сигнализации в нейронную могло происходить либо на периферии, либо непосредственно в головном мозге. На периферии нейро-иммунная сигнализация может приводить к стимуляции блуждающего нерва, которая заканчивается в уединенном ядре тракта (УЯТ) и опосредует сердечно-сосудистые и дыхательные реакции. Также может быть прямая гуморальная сигнализация в циркумвентрикулярных органах - субфорникальном органе (СФО) или области постремы (ОП). Известно, что эти области напрямую связаны со страхом, областями регуляции дыхания и сердечно-сосудистой системы по всему мозгу. Альтернативно, воспаление может возникать непосредственно в головном мозге в ответ на стресс (интероцептивный/гомеостатический или экстероцептивный), травму или повторное воздействие панического контекста. Многие исследования показали усиление воспаления в областях, связанных со страхом, - префронтальной коре (ПФК), гиппокампе, миндалине или уядененном ядре тракта. Воспаление в этих областях может влиять на активность нейронов и управлять эмоциональными, поведенческими и физиологическими реакциями, связанными с патологией панического расстройства.

Другим фактором является уровень воспаления, связанного с патологией. Исторически сложилось так, что большинство исследований роли врожденных иммунных клеток в головном мозге были сосредоточены на эффектах высокого уровня нейровоспаления, чаще ассоциируемого с болезнью, которая может иметь более драматические последствия, такие как повышенный фагоцитоз. Однако даже незначительные нарушения в иммунной среде могут оказывать нейромодулирующее действие. Врожденные иммунные клетки вносят вклад в поддержание гомеостаза ЦНС, и нарушение регуляции этой функции может привести к патологии. Например, микроглия играет важную роль в синаптической обрезке. Нерегулируемая синаптическая обрезка может оказывать длительное воздействие на нейротрансмиссию, и все больше данных свидетельствует о связи нерегулируемой синаптической обрезки с психическими расстройствами, такими как депрессия или аутизм. Существует также связь между воспалением и повышенным окислительным стрессом при психопатологии, которые могут усугублять повреждение клеток, изменять клеточную сигнализацию в головном мозге и приводить к изменениям в поведении. Кроме того, при более низких концентрациях цитокины могут действовать как нейромодуляторы в головном мозге, изменяя возбудимость и оказывая более мягкое воздействие на когнитивные способности /память /принятие решений, а не вызывая стойкое болезненное поведение при более высоких концентрациях. В случае панического растройства отсутствие доказательств резкого воздействия на иммунную функцию может быть связано с относительно умеренными изменениями врожденной иммунной системы, приводящими к изменениям в поддержании гомеостаза или транспортировке моноцитов к эндотелиальным клеткам в ГЭБ, а не к повышенной гибели клеток или инфильтрации периферических моноцитов/Т-клеток в результате степени деградации BBB.

Наконец, высокий уровень сопутствующей заболеваемости между паническим расстройством и воспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, волчанка, астма и синдром раздраженного кишечника, а также другими психическими расстройствами, связанными с воспалением, такими как депрессия, ПТСР и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, подтверждают роль нарушенной иммунной сигнализации в риске развития панического расстройства и патологии. Однако механизмы, приводящие к высокой сопутствующей патологии, неясны и особенно сложны, поскольку либо паническое расстройство, либо воспалительное заболевание могут предшествовать другому. Например, первоначальное проявление расстройства, связанного с воспалением, может вызвать изменения в гомеостатической чувствительности и привести к повышенному риску развития паники, врожденная чувствительность к гомеостатическим стрессорам может привести к развитию обостренного воспалительного состояния и увеличить риск развития сопутствующих заболеваний, связанных с воспалением, или те же самые основные воспалительные пути могут привести к патология при паническом расстройстве и обычно сопутствующих воспалительных заболеваниях и может быть нарушена у пострадавших лиц. Необходимы будущие исследования, чтобы определить взаимосвязь между этими расстройствами и механизмами, с помощью которых одно может привести к другому.

В целом, убедительные доказательства подтверждают гипотезу о том, что нарушение регуляции передачи сигналов от тела к мозгу играет центральную роль в развитии панического расстройства. Появляющиеся клинические и доклинические данные указывают на важную роль нарушенной иммунной сигнализации в передаче сигналов от дисфункционального организма к мозгу, лежащих в основе спонтанных и управляемых панических атак. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять нейровоспалительные механизмы при паническом расстройстве.