Повышенный уровень С-реактивного белка у молодых людей с биполярным расстройством

Авторы: И Дзу, Анахит Григориан, Садхир Картикян, Бенджамин Голдстен

Источник: Журнал "Психофармакология", выпуск №36, май 2022

Перевод: Мне не рады в этом БАРе

Резюме

Обоснование и цель исследования

Повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) связан с аффективными симптомами у взрослых с биполярным расстройством (БАР). Несколько исследований на эту тему у молодежи с БАР не включали контрольные группы. Поэтому мы изучили уровни СРБ в зависимости от симптоматического статуса у молодежи с БАР и без него.

Методы

В исследовании приняли участие 154 молодых человека (средний возраст 17 лет; 48 с бессимптомным течением БАР, 39 с выраженными симптомами БАР, 67 здоровых лиц контрольной группы). Ранговый анализ ковариационного теста изучал групповые различия в уровне СРБ с учетом возраста и пола. Корреляцию между уровнем СРБ и тяжестью аффективных симптомов изучали с использованием корреляции Спирмена в группе с БАР.

Результаты

Имелись значительные групповые различия в уровнях СРБ (F(2,151) = 5,06, р = 0,007, n2p=0,06); последующий анализ показал более высокие уровни СРБ в группе пациентов с выраженной аффективной симптоматикой БАР по сравнению с контрольной группой (р = 0,01). При анализе чувствительности этот вывод больше не был значимым после контроля индекса массы тела (ИМТ). СРБ не был достоверно связан с тяжестью симптомов.

Вывод

Уровень СРБ повышен у молодых людей с БАР с аффективными симптомами, что частично связано с ИМТ. Поскольку повышенный ИМТ связан с тяжестью симптомов настроения, необходимы проспективные исследования для анализа ассоциаций между симптомами настроения, ИМТ и воспалением. Учитывая долю времени, в течение которого у молодых людей с БАР проявляются симптомы, настоящие результаты вызывают обеспокоенность по поводу долгосрочного воздействия повышенного уровня СРБ на кровеносные сосуды, мозг и связанные с этим клинические исходы.

Введение

Биполярное расстройство (БАР) - это хроническое, тяжелое и приводящее к инвалидности заболевание, которое обычно возникает в подростковом или юношеском возрасте. Примерно 60% пациентов с БАР сообщили о своем первом депрессивном эпизоде в детстве или подростковом возрасте, при этом у молодых людей с БАР симптоматика расстройства сохраняется две трети их времени. Идентификация надежных биомаркеров для оказания помощи в ранней диагностике заболевания, выборе лечения и прогнозировании является основным приоритетом в области БАР. Имеющиеся данные указывают на важность воспалительных процессов в основной патологии БАР, и было высказано предположение, что эти процессы связаны с симптоматикой БАР.

Высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ) является одним из наиболее часто используемых, клинически значимых и чувствительных периферических индикаторов воспалительной активности. СРБ вырабатывается при воспалительных состояниях главным образом в печени путем индукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-6. При попадании в систему СРБ активирует путь комплемента, инициируя опсонизацию патогена. Метаанализ демонстрирует, что уровни СРБ повышены у взрослых с БАР, особенно во время мании, и что уровни СРБ снижаются после лечения и после симптоматической ремиссии. Более того, исследования, в которых изучалась связь между СРБ и тяжестью симптомов, демонстрируют, что повышенные уровни СРБ связаны с более высоким показателем тяжести мании и/или депрессии. Повышенные уровни СРБ не являются уникальными для БАР и также проявляются при других психических расстройствах, таких как шизофрения и большое депрессивное расстройство. В то время как СРБ неспецифичен и на его уровни легко влияют факторы окружающей среды, генетические факторы СРБ связаны с риском БАР и повышенным уровнем СРБ при БАР.

Несмотря на растущее количество литературы по СРБ и симптоматике БАР у взрослых, относительно небольшое количество исследований рассматривало эту тему у молодежи, и ни одно исследование у молодежи с БАР не включало здоровую контрольную группу (КГ) для сравнения. Предварительное исследование, проведенное с участием 30 молодых людей с БАР, показало связь между повышенным уровнем СРБ и большей выраженностью гипоманиакальных/маниакальных симптомов. Последующее исследование течения и исходов биполярного расстройства у молодежи показало, что более высокий уровень СРБ связан с более высокой максимальной тяжестью депрессии в предыдущие месяцы.

В этом исследовании мы намеревались использовать скудную литературу о СРБ среди молодежи с БАР, включив контрольную группу и оценив симптоматический статус категориально и размерно. Изучение этой темы среди молодежи выгодно, поскольку молодежь в меньшей степени подвержена аллостатической нагрузке при БАР (прим.пер. - избыточная реакция на стресс, которая изнашивает организм), имеет меньше сопутствующих заболеваний и меньше подвержена лечению. Мы предположили, что уровень СРБ будет значительно выше у молодежи с симптомами БАР по сравнению со здоровой молодежью, причем у молодежи с бессимптомным БАР уровни СРБ будут промежуточными. Далее мы выдвинули гипотезу, что тяжесть депрессивных и гипоманиакальных симптомов будет положительно связана с уровнем СРБ.

Методы и материалы

Участники

В этом исследовании приняли участие в общей сложности 154 англоговорящих участника, в том числе 87 болеющих БАР (с бессимптомным течением = 48; симптоматическое течение = 39) и 67 здоровых участников в возрасте от 13 до 20 лет. Молодые люди с БАРс диагнозом БАР-1(биполярное расстройство I типа), БАР-II (биполярное расстройство II типа) или БАР-неуточненное (не указано иное; сродни другим указанным биполярным и родственным им расстройствам) были приняты из Центра лечения биполярного расстройства у молодежи, специализированную клинику высшего уровня в Торонто, Канада. Здоровые участники были набраны с помощью рекламы в общественном транспорте и местных листовок. Критерии исключения включают использование противовоспалительных препаратов, ранее существовавшие сердечные, воспалительные и/или аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания за последние 14 дней или невозможность предоставить информированное согласие. Здоровые участники прошли собеседование с использованием детской шкалы оценки аффективных расстройств и шизофрении, текущая и пожизненная версии (K-SADS-PL) для подтверждения диагнозов. Здоровые участники были исключены, если у них на протяжении всей жизни были расстройства настроения или психические расстройства; семейный анамнез БАР первой или второй степени; психотические расстройства; воздействие психиатрических препаратов в течение последних 3 месяцев; или недавняя алкогольная/наркотическая зависимость. Письменное информированное согласие было получено от всех участников и их родителей/опекунов до начала участия. Все процедуры исследования были одобрены советом по этике научных исследований Центра медицинских наук Саннибрука.

Психиатрические и антропометрические показатели

Полуструктурированное диагностическое интервью по детской шкале оценки аффективных расстройств и шизофрении использовалось для оценки настоящего и прижизненного анамнеза психиатрических диагнозов. Для клинической диагностики БАР-I и БАР-II использовалось Руководство по диагностике и статистике психических расстройств, критерии 4-го издания (DSM-IV). Критерии Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 5-е издание (DSM-5), не использовались с тех пор, как в 2016 году была опубликована версия детской шкалы оценки аффективных расстройств и шизофрении в формате DSM-5, тогда как набор участников для этого исследования начался в 2012 году. Детская шкала оценки аффективных расстройств и шизофрении - это полуструктурированное диагностическое интервью, предназначенное для использования с детьми и подростками для оценки настоящего и пожизненного анамнеза психиатрических диагнозов. Детская шкала оценки депрессии и шкала оценки мании использовались для оценки соответствующего диагноза и оценки тяжести симптомов настроения. Критерии диагностики неуточненного биполярного расстройства были установлены с использованием операционализированных критериев, определенных в исследовании Бирмархера. Возраст начала заболевания определялся как возраст, когда участник впервые испытал эпизод гипомании или маниакального расстройства. Шкала оценки психиатрического статуса подростков с длительным интервалом наблюдения (A-LIFE) использовалась для оценки тяжести депрессивных, маниакальных и гипоманиакальных симптомов с еженедельными интервалами в течение последних 3 месяцев. Психиатрический статус оценивался по 6-балльной шкале, причем более высокое число указывало на увеличение тяжести симптомов. Лица с депрессией, и/или манией, и/или гипоманией с показателем ≥4 за последнюю неделю были определены как участники с аффективными симптомами, тогда как лица с показателем <4 были определены как бессимптомные. Семейный психиатрический анамнез родственников участников первой и второй степени оценивался с помощью скринингового интервью по семейной истории. Информация об употреблении психотропных препаратов и табака была собрана в ходе интервью по детской шкале оценки аффективных расстройств и шизофрении. Шкала пубертатного развития использовалась для оценки физического развития с ее пятью стадиями, эквивалентными стадиям Таннера. Все интервью были проведены обученным исследовательским персоналом под руководством старшего автора (Бенджамина Голдстена); все диагнозы были подтверждены во время консенсусных конференций лицензированным детско-подростковым психиатром до включения в исследование.

Вес участника в килограммах и рост в сантиметрах измерялись с помощью цифровых весов и настенного стадиометра соответственно. Для каждого участника вес и рост были измерены дважды и представлены как среднее значение для обеспечения точности. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение веса к квадрату роста. Кровяное давление измеряли с помощью цифрового тонометра Life Source.

Биохимический анализ

Участники были проинструктированы воздерживаться от курения табака, употребления алкоголя и/или любых запрещенных веществ в течение 24 часов до визита на исследование. Образцы крови натощак брали с помощью антекубитальной венопункции. Уровни СРБ (мг/л) в сыворотке крови измеряли в больничной лаборатории крови с использованием иммунотурбидиметрического анализа Tina-Quant C-реактивного белка (CRPL3) 3-го поколения на анализаторе Roche Cobas® 702 (Roche Diagnostics, IN, США). Предел обнаружения СРБ составлял 0,20 мг/л.

Статистический анализ

Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS statistic версии 26 (IBM; Нью-Йорк, США). Допущения о нормальности и однородности дисперсии были проверены для всех непрерывных переменных с использованием критерия Шапиро–Уилка и критерия Левена соответственно. Групповые различия в демографических и клинических характеристиках изучались с использованием t-тестов или одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) в зависимости от непрерывных переменных. Для изучения различий в группах по категориальным переменным использовался критерий Хи-квадрат. Непараметрические тесты использовались для непрерывных переменных, которые не были распределены нормально.

Как необработанные, так и логарифмически преобразованные значения СРБ распределялись неравномерно; поэтому для необработанных данных СРБ использовался тест Крускала-Уоллиса (дополнительный рисунок 1). Ранговый ковариационный анализ Куэйда (ANCOVA) использовался для изучения групповых различий в уровнях СРБ с учетом возраста и пола. Вкратце, зависимые и независимые переменные были ранжированы перед включением в модель ANCOVA. Была проведена линейная регрессия с рангом зависимой переменной и рангами ковариат для получения скорректированных рангов СРБ. Заключительный этап включает в себя межгрупповое сравнение на основе скорректированного рейтинга СРБ. При анализе чувствительности ИМТ был включен в качестве дополнительной ковариации. Коэффициенты ранговой корреляции (r Спирмена) были рассчитаны для изучения связи между показателями CRP и PSR для (1) депрессии, (2) гипомании или (3) комбинированных показателей тяжести симптомов депрессии и гипомании. В группе пациентов с БАР связь между текущим приемом антидепрессантов (сочетающих селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антидепрессанты, не относящиеся к СИОЗС), лития и антипсихотиков второго поколения с уровнями СРБ была исследована с помощью U-теста Манна-Уитни. Величины эффекта указаны как V Крамера (V), d Коэна (d) или частичное eta/eta в квадрате (n2p/η2). Статистическая значимость была установлена на уровне α = 0,05 (двухвалентная), и для коррекции множественных групповых сравнений использовалась поправка Бонферрони.

Результаты

Демографические характеристики обобщены в таблице 1. Группа здоровых испытуемых с большей вероятностью имела юго-восточное/восточноазиатское происхождение (χ2 = 27,59, p = 0,02, V = 0,30), чем две другие группы. Процент 4-й стадии Таннера был ниже, а 5-й стадии - выше при симптоматическом БАР по сравнению с контрольной группой (χ2 = 20,33, р = 0,002, V = 0,26). ИМТ (H = 14,34, p = 0,001, η2 = 0,08) был выше в группе с симптоматическим БАР по сравнению с контрольной группой. В группах с бессимптомным и симптоматическим БАР была значительно большая доля участников с уровнем СРБ ≈1 или ≈3 мг/л по сравнению с группой из здоровых участников. Кроме того, доля участников с уровнем СРБ ≥5 мг/л была значительно выше в группе с симптоматическим БАР по сравнению с двумя другими группами. Не было выявлено существенных различий между группами по возрасту или полу.

Клинические характеристики в группах с бессимптомным и симптоматическим течением БАР обобщены в таблице 2. Тяжесть симптома гипомании (t = 2,91, p = 0,005, d = 0,60), тяжесть симптома депрессии (t = 9,27, p < 0,001, d = 1,94), тяжесть симптомов мании (t = 2,57, p = 0,01, d = 0,55) и тяжесть симптомов диссоциации (t = 4,98, p < 0,001, d = 1,08) были выше в группе с симптоматическим течением БАР. Был отмечен более высокий процент участников с БАР-II (χ2 = 10,36, p = 0,01, V = 0,35), большее количество попыток самоубийства в течение жизни (χ2 = 4,41, p = 0,04, V = 0,23), пожизненная распространенность синдрома дефицита внимания и гиперактивности (χ2 = 4,55, p = 0,03, V = 0,23) и текущее использование СИОЗС (χ2 = 6,37, p = 0,01, V = 0,27) в группе с симптоматическим БАР по сравнению с бессимптомным.

Имелись значительные различия в уровнях СРБ между группами (H(2) = 11,59, p = 0,003, η2 = 0,07) при средней величине эффекта, и этот результат оставался значимым после учета возраста и пола (F(2,151) = 5,06, p = 0,007, n2p=0,06 ; рисунок 1(а)). Последующий анализ выявил более высокие уровни СРБ в группе с симптоматическим БАБ по сравнению с группой здоровых испутыемых как до (р = 0,006), так и после (р = 0,01) контроля возраста и пола. Уровни СРБ также были выше в группе с бессимптомным БАР по сравнению с контрольной группой (р = 0,04), но этот результат не оставался значимым (р = 0,06) после учета возраста и пола. Анализ чувствительности, дальнейший контроль ИМТ больше не был значимым (F(2,151) = 1,88, p = 0,16, n2p=0,02; рис. 1(б)).

Не было выявлено значимых ассоциаций между уровнями СРБ и показателями тяжести депрессии, гипомании или комбинированных симптомов депрессии и гипомании в рамках БАР. Не наблюдалось существенных групповых различий в уровнях СРБ между группами больных БАР с текущим приемом антидепрессантов, лития или иных медикаментов и без них.

Дискусс

Это исследование дополняет ограниченную литературу, касающуюся связи между уровнем СРБ в крови и симптомами настроения у молодежи с БАР. Мы обнаружили значительно более высокие уровни СРБ в группе с симптоматическим БАР по сравнению со здоровыми испытуемыми, со средним эффектом, частично объясняемым ИМТ. Не было выявлено достоверной связи между тяжестью симптомов и уровнем СРБ, и СРБ не был связан с приемом лекарств.

СРБ предсказывает будущие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сверх традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это особенно актуально для молодежи с БАР, которые подвергаются повышенному риску раннего развития ССЗ и повышенной смертности от ССЗ. Учитывая, что молодые люди с БАР проводят примерно 60% времени с выраженными симптомами, это вызывает опасения относительно долгосрочного воздействия повышенных уровней СРБ на мозг и тело в этой популяции.

Существует ряд предполагаемых механизмов, посредством которых воспаление может влиять на аффективные симптомы, и они были подробно описаны в нескольких обзорах по этой теме. В частности, к ним относится роль СРБ в повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера, активации микроглии, усилении окислительного стресса и чередовании выработки и метаболизма нейромедиаторов.

Это исследование выявило повышенный уровень СРБ у молодых людей с БАР с симптомами по сравнению с группой здоровых. Более высокие уровни СРБ также наблюдались в группе с бессимптомным БАР по сравнению с контрольной группой, но этот результат не оставался значимым после учета возраста и пола. Эти результаты согласуются с данными литературы о взрослых с БАР. Недавний мета-анализ большой выборки из 2161 взрослого человека с БАР в 27 исследованиях показал, что уровни СРБ существенно повышены во время мании, с более умеренным, но значительным повышением во время депрессии и эутимии по сравнению со здоровыми. Однако отдельные исследования по этой теме дали различные результаты.

В этом исследовании мы не обнаружили значимой связи между уровнем СРБ и показателями депрессии, гипомании или комбинированной тяжести симптомов. Напротив, в предыдущем исследовании у молодежи с БАР наблюдалась положительная связь между уровнем СРБ и оценкой тяжести гипоманиакальных/маниакальных симптомов. Это различие может быть связано с методологическими различиями; в предыдущем исследовании использовались показатели настроения в течение худшей недели за последний месяц, тогда как мы использовали показатели настроения в течение недели, предшествующей взятию крови. Литература, касающаяся уровней СРБ и тяжести симптомов у взрослых с БАР, противоречива; хотя недавний метаанализ показал, что уровни СРБ достоверно не коррелируют с тяжестью симптомов настроения, существует сочетание положительных и нулевых результатов.

Наконец, результаты этого исследования не оставались значимыми после дальнейшего контроля ИМТ, что позволяет предположить, что эта ассоциация может быть частично связана с ИМТ. Хотя ИМТ может оказывать противоречивое влияние на наблюдаемые ассоциации, взаимосвязь между ИМТ, СРБ и настроением является сложной. ИМТ тесно связан с уровнем СРБ, а также в значительной степени связан с тяжестью симптомов. Таким образом, контроль за ИМТ делает различия между группами с симптомами и бессимптомно протекающими незначительными.

Это исследование имеет несколько ограничений, которые следует учитывать. Во-первых, схема перекрестного исследования исключает изучение временной связи между СРБ и настроением. Во-вторых, выборка была неоднородной, с вариабельностью, связанной с многочисленными потенциально сбивающими с толку факторами, такими как специфические лекарства, подтипы БАР, употребление алкоголя и наркотиков, сопутствующие заболевания, семейный анамнез и невзгоды в детстве. Хотя это одно из более крупных исследований по данной теме, исследование не было направлено на изучение всех этих ковариат. Аналогичным образом, мы объединили депрессивные и гипоманиакально-маниакальные группы в одну большую симптоматическую группу из-за ограниченного числа участников с гипоманией на момент взятия крови в этой амбулаторной выборке. Наконец, хотя мы не выявили существенных различий в чувствительности, связанных с приемом лекарств, подавляющее большинство участников с БАР получали естественное лечение психотропными препаратами, и мы не можем полностью исключить их возможный сбивающий с толку эффект. Включение СРБ в плацебо-контролируемые клинические испытания у молодежи с БАР оправдано с учетом текущих результатов.

Насколько нам известно, ни в одном из предыдущих исследований не изучался симптоматический статус как в категориальном, так и в количественном отношении с уровнями СРБ у молодежи с БАР с включением группы контрольной группы из здоровых испытуемых. В целом, это исследование, с признанием его ограничений, дополняет скудную литературу, касающуюся связи между уровнем СРБ и симптомами настроения у молодежи с БАР. Наши результаты подтверждают потенциальное использование СРБ в качестве клинически значимого биомаркера при БАР у молодежи и вызывают обеспокоенность по поводу долгосрочного воздействия постоянно повышенных уровней СРБ на здоровье мозга и сосудов у молодежи с БАР. Необходимы будущие лонгитюдные исследования, изучающие СРБ при различных состояниях настроения и изучающие СРБ в связи с мозговыми и сердечно-сосудистыми исходами.