Резистентная биполярная депрессия: современные концепции и методы лечения
Авторы: Александр П. Диаз, Бриса С. Фернандес, Джо Куедо, Маршал Санчес, Джар Сорес.
Источник: Бразильский журнал о психиатрии, март-апрель 2022, стр. 178-186.
Перевод: Мне не рады в этом БАРе
Резюме
Терапевтически резистентная биполярная депрессия (ТРБД) отмечается примерно у четверти пациентов, страдающих от биполярного расстройства. При этом немногие вмешательства показали четкую и точную эффективность. Мы провели анализ медицинских публикаций и отобрали статьи, в которых поднимается вопрос резистентной депрессии, включая те, что упоминают новые методы лечения трбд. Мы искали потенциально релевантные англоязычные публикации за последнее десятилетие. Отобранные по названию и описанию работы мы изучили более детально и сделали ряд выводов.
В настоящее время исследуется ряд перспективных фармакологических и немедикаментозных средств лечения ТРБД, включая: кетамин, луразидон, D-циклосерин, пиоглитазон, N-ацетилцистеин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1, ингибиторы ЦОГ-2, магнитно-судорожная терапия, прерывистая тета-импульсная стимуляция (иТМС), ТМС, стимуляция блуждающего нерва и глубокая стимуляция мозга.
На данный момент отсутствует единая концепция ТРБД, и лучшим было бы разъяснение с точки зрения нейробиологии на отсутствие адекватного ответа на лечение. Необходимы дополнительные исследования, в основном направленные на персонализацию существующих методов для оптимизации ответа и частоты ремиссий.
Введение
Биполярная депрессия представляет собой большую часть симптомов в биполярном расстройстве. Она связана с повышенным риском самоубийств, высокой заболеваемостью и смертностью. Несмотря на отсутствие единого мнения о ТРБД, о терапевтически резистентной депрессии сообщалось примерно у четверти пациентов, страдающих от биполярного расстройства. Ни одно вмешательство не показало четкой и доказанной эффективности.
В этой статье будет обсуждаться концепция ТРБД, связанные с ней переменные и нейробиология, новые стратегии снижения ее бремени и потенциал новых парадигм для определения более точных и эффективных методов лечения психиатрических заболеваний. Мы провели обзорный анализ медицинских публикаций, чтобы выявить работы, в которых упоминается терапевтически резистентная депрессия (ТРД) и новые методы лечения биполярной терапевтически резистентной депрессии (ТРБД). Мы искали потенциально релевантные англоязычные статьи, опубликованные за последнее десятилетие. Отобранные публикации мы изучили более детально.
Концепция терапевтически резистентной депрессии
Традиционно концепция терапевтически резистентной депрессии основана на ожидаемом результате и его измерении. Таким образом, ТРД рассматривали в различных формах, на которые влияли и изменения в понятии самой депрессии. Как отметили Демиттенере и Ван Дюпен, "Резистентная депрессия считается неудачей в достижении приемлемого результата, однако, не существует общего понятия этого самого результата". Несмотря на то, что в данной публикации речь пойдет о биполярной резистентной депрессии, исторически понятие резистентной депрессии обсуждалось только в контексте большого депрессивного расстройства. Подавляющее большинство исследований резистентной депрессии относится именно к бдр.
В этой статье резистентность и рефрактерность будут использоваться как схожие понятия, поскольку они часто используются взаимозаменяемо, ссылаясь на связанные клинические случаи. Также мы будем использовать термин ТРБД для обозначения случаев, в которых устойчивость к лечению предполагает отсутствие ответа на терапевтические вмешательства как таковые, несмотря на то, что несоблюдение рекомендаций, непсихиатрические сопутствующие заболевания и отсутствие адекватно подобранного лечения могут также сопутствовать отсутствию ответа на лечение.
В большинстве исследований ТРБД рассматривается как неудача после двух или более разных курсов лечения.
прим. переводчика: В русскоязычном сегменте можно встретить понятие о резистентности после пробы двух различных антидепрессантов, каждый курс которого составлял не менее 8 недель.
Это соответствует недавнему консенсусу международно признанных экспертов, которые определили ТРБД как “неспособность достичь устойчивой симптоматической ремиссии в течение 8 недель подряд после двух различных исследований лечения в адекватных терапевтических дозах, по крайней мере, с двумя рекомендованными методами монотерапии или по крайней мере с одним методом монотерапии и другим комбинированным лечением”. Идальго-Маццеи и др., авторы консенсусного заявления, также предоставили адекватный диапазон доз для основных препаратов, основанных на фактических данных, и уровни лития в плазме крови, что было аналогично подходу Паччиаротти и др. Среди последствий этого консенсусного определения авторы утверждают, что оно поможет клиницистам и исследователям решить, когда следует рассмотреть новые стратегии лечения ТРБД.
Факторы, влияющие на ТРБД
Клинические факторы.
Группа по изучению резистентной депрессии сообщила о демографических и клинических характеристиках, связанных с ТРБД, определяемых как неспособность набрать менее 17 баллов по 17-балльной шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) после, по крайней мере, двух последовательных адекватных курсов лечения антидепрессантами (4 недели или более при оптимальной дозе антидепрессанта и/или адекватный антидепрессант в сочетании с хорошо зарекомендовавшим себя стабилизатором настроения).
Среди 375 пациентов с биполярным расстройством I или II типа, получавших в анамнезе по крайней мере одно адекватное лечение антидепрессантами, связанное со стабилизатором настроения, примерно четверть (26,4%) соответствовала критериям ТРБД. Авторы обнаружили, что более высокая тяжесть, меланхоличный темперамент, риск самоубийства и социофобия были в значительной степени связаны с резистентностью к лечению.
Форнаро и др. обнаружено аналогичное соотношение (28,3%) пациентов с ТРБД (определяемым как “отсутствие реакции по крайней мере на два ранее установленных метода лечения биполярной депрессии”), у которых смешанные признаки в соответствии со спецификатором DSM-5, в дополнение к симптомам раздражительности, импульсивности и отвлекаемости, считались предикторами ТРБД.
Также частым симптомом ТРБД считается когнитивная дисфункция. Кесслер и другими сообщалось о глобальных когнитивных нарушениях (скорость обработки данных, внимание/бдительность, рабочая память, вербальное обучение, визуальное обучение, а также рассуждения и решение проблем), включая клинически значимую дисфункцию в двух или более когнитивных областях, почти у 70% пациентов с биполярным расстройством I типа и у 40% пациентов с биполярным расстройством II типа с терапевтически резистентной депрессией.
Нейробиологические факторы
Считается, что генетическая, биохимическая, биоэнергетическая, воспалительная дисфункция, а также дисфункция мозговой активности и связей, являются частью биполярного расстройства. Эти дисфункциональные биологические процессы могут помочь определить эффективные лечебные вмешательства. Однако, разобраться в нейробиологии может оказаться очень трудно, когда речь идет о специфических клинических характеристиках и состояниях настроения, таких как резистентная депрессия.
Большинство исследований, связанных с резистентной депрессией, рассматривали ее в контексте униполярной депрессии. Например, исследования, проведенные Группой по изучению резистентной депрессии, выявили гены, связанные с резистентностью к лечению, которые играют роль в серотонинергической системе, нейропластичности и адгезии нейрональных клеток, такие как BDNF, 5HTR2A, CREB1 и GAP43.1
Также сообщалось о дисфункции иммунной системы, связанной с ТРД. Выводы Кларка и соавторов, которые исследовали сигнатуры метилирования ДНК, связанные с депрессивным статусом, предполагают, что ТРД обладает иммунной сигнатурой. В обзоре Янга и других обнаружено, что более высокие уровни интерлейкина-6 и С-реактивного белка /высокочувствительного С-реактивного белка могут предсказывать резистентность к лечению, а исследование с участием пациентов с ТРД и без него показало взаимосвязь между общей активацией воспалительной системы и отсутствием реакции на антидепрессанты.
Фаббри и др. сравнили гены, связанные с путями, ассоциированными с ТРД, с генами, связанными с мишенями разрабатываемых лекарств, чтобы определить потенциальные фармакологические варианты для лечения резистентной депрессии (с целью изменения влияния препарата). Было обнаружено несколько механизмов действия соединений в путях, связанных с ТРД, включая те, которые участвуют в моноаминовой и глутаматергической нейротрансмиссии, воспалении/иммунном ответе, агонистах гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), модуляторах реакции оксидоредуктазы, передаче сигналов ангиотензина и модуляции GSK3., наиболее перспективными из которых являются модуляторы нервной пластичности и воспаления.
Одним из наиболее подходящих лекарств для лечения резистентной депрессии является кетамин, антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата, что позволяет предположить, что дисфункция глутаматергической нейротрансмиссии играет важную роль в патофизиологии биполярного расстройства. Это открытие стимулировало исследование новых глутаматергических средств для лечения ТРБД. Введение кетамина также было связано с изменениями в кинурениновой системе, пути, который пересекает иммунный ответ и глутаматергическую систему.
У пациентов с биполярным расстройством сообщалось о повышенной активности миндалины, снижении активности вентромедиальной префронтальной коры (ПФК) и нарушении связи между этими областями во время выполнения эмоциональных задач. Более того, была обнаружена повышенная активность в вентральном полосатом теле, орбитофронтальной коре и вентролатеральной ПФК, а также дисфункциональная связь между ними во время ожидания вознаграждения.
Однако в немногих исследованиях эти закономерности изучались в контексте ТРБД. Даунар и соавторы применяли повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) на дорсомедиальной ПФК у пациентов с биполярной или униполярной резистентной депрессией. На исходном этапе у тех, кто не отвечал, связь была значительно ниже, чем у тех, кто отвечал, в областях, связанных с поведением, связанным с вознаграждением, таких как полосатое тело, вентральная тегментальная область и вентромедиальная префронтальная кора.
Структура мозговых цепей областей, регулирующих настроение, у пациентов с ТРД, которые реагировали на глубокую стимуляцию мозга (DBS) субкаллозального белого вещества поясной извилины, отличалась от таковой у тех, кто не реагировал. Например, у тех, кто отвечал на лечение, были двусторонние пути между активированной областью и медиальной лобной корой, ростральной и дорсальной поясной корой и подкорковыми ядрами; у тех, кто не отвечал, эти связи были противоречивыми.
Эти нейробиологические пути могут привести к выявлению новых методов лечения ТРБД и должны быть дополнительно исследованы. Мы опишем некоторые многообещающие вмешательства при ТРБД, которые продемонстрировали положительные результаты или механизм действия которых предполагает потенциальную пользу.
Новые методы лечения
В рандомизированном контролируемом испытании, которое было частью программы Систематического улучшения лечения биполярного расстройства, Ниренберг и др. сравнили показатели выздоровления пациентов с ТРБД после добавления в схему лечения инозитолом, ламотриджином или рисперидоном. Это было первое рандомизированное контролируемое испытание, в котором сравнивали дополнительные вмешательства в схему лечения ТРБД. Однако, результаты показали, что три препарата существенно не различались по показателям выздоровления, которые были относительно низкими, варьируясь от 12,5-37,5% (инозитол) до 16,7-26,7% (ламотриджин) и 7,7-9,1% (рисперидон).
Совсем недавно систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, посвященных лечению ТРБД, показали, что кетамин ассоциировался со значительной частотой ответа через сутки после внутривенного введения. Одновременно электросудорожная терапия продемонстрировала аналогичную эффективность при ТРБД и устойчивой к лечению униполярной депрессии. Некоторые результаты также свидетельствуют о потенциале прамипексола, дофаминергического агониста, и модафинила/армодафинила, психостимулятора, в качестве дополнительного средства для лечения депрессивных симптомов у пациентов с ТРБД.
Высокая частота резистентной депрессии у больных биполярным расстройством требует новых терапевтических стратегий и совершенно нового подхода к ТРБД, включая узкий спектр эффективных вмешательств. В данной работе мы рассматриваем новые стратегии как любые терапевтические вмешательства с новым механизмом действия, новой мишенью для фармакологического или нейромодулирующего вмешательства или вмешательства, которое впервые было протестировано при ТРБД.
Фармакологические стратегии
Луразидон. Луразидон (прим.пер. - торговое название "Латуда") является атипичным антипсихотическим средством с высоким сродством к антагонистам рецепторов 5-HT2A, 5-HT7 и D2, умеренным сродством к частичным агонистам рецепторов 5-HT1A и небольшим сродством к рецепторам H1 и M1.
В 2014 году было опубликовано двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование усиления лечения луразидоном по сравнению с плацебо. Критериями включения были диагноз биполярное расстройства I типа с текущим крупным депрессивным эпизодом средней тяжести (по крайней мере, четыре недели, но менее 12 месяцев). Все пациенты уже получали стабилизаторы настроения (литий или вальпроат) и не достигли ремиссии при применении стабилизаторов настроения на соответствующих уровнях в сыворотке крови. Всего было включено 348 участников. Первичным результатом было среднее изменение общего балла по шкале депрессии Монтгомери-Асберг от исходного уровня к 6-й неделе, которое было значительно выше в группе луразидона, чем в группе плацебо (-17,1 против -13,5, р = 0,005, величина эффекта = 0,34). Показатели шкалы депрессии Монтгомери-Асберг в группе лечения превзошли показатели группы плацебо на третьей неделе и продолжали оставаться такими на протяжении всех последующих ознакомительных визитов. Значительно большая доля пациентов в группе луразидона соответствовала критериям ответа, чем в группе плацебо, после шести недель лечения (57% против 42%, р = 0,008, количество, необходимое для лечения [NNT] = 7), а медиана времени до ответа была значительно короче в группе луразидона (28 против 42 дней, логарифмический ранг p < 0,001). Наконец, доля пациентов, достигших ремиссии к конечной точке, была значительно выше в группе луразидона (50% против 35%, р = 0,008, NNT = 7), а медиана времени до ремиссии была значительно короче в группе луразидона (35 против 43 дней, р = 0,001).
Шаффер и др. в 2016 году опубликовали открытое исследование луразидона. В отличие от предыдущего исследования, это было проведено в клинических условиях более натуралистичным способом. Исследование имело минимальные критерии исключения и включало участников с биполярным расстройством I или II типа. Все участники или не отвечали на терапию, или отвечали частично, но неадекватно реагировали на многочисленные предыдущие испытания стандартных препаратов для лечения биполярного расстройства (как одобренных, так и не одобренных Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США); таким образом, они соответствовали бы критериям ТРБД. В течение восьминедельного открытого испытания наблюдаемая частота ответов составила 45%. У респондентов был более низкий уровень отказа от приема лекарств, чем у тех, кто не входил в исследование (15,9 против 21.6).
Арипипразол. Арипипразол является частичным агонистом рецепторов D2, D3 и D4, а также серотониновых рецепторов 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT7.
Ретроспективное исследование увеличения дозы арипипразола у 85 пациентов с биполярной или униполярной резистентной депрессией показало, что частота ремиссии после вмешательства арипипразолом составила 36,5% через 6 недель. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что арипипразол был значительно более эффективен при биполярной депрессии, чем при униполярной. Отсутствие сопутствующих тревожных расстройств и текущий эпизод продолжительностью более трех месяцев были достоверно связаны с эффективностью увеличения дозы арипипразола.
Однако, недавний систематический обзор и сетевой анализ фармакологических методов лечения острой биполярной депрессии не выявили существенных различий между арипипразолом и плацебо. Кроме того, арипипразол был связан с более высокой частотой прекращения приема из-за нежелательных явлений, чем плацебо.
Кетамин. Открытое исследование с многократной инфузией кетамина показало, что инфузии кетамина были связаны с улучшением симптомов депрессии через одну неделю у 38 пациентов с ТРБД и суицидальными мыслями (среднее снижение показателя шкалы Гамильтона на 49,8%). Тем не менее, рецидив произошел на второй неделе после лечения, и авторы предположили, что клиническая эффективность увеличения дозы кетамина является временной.
Кроме того, двойное слепое, рандомизированное, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование о влиянии кетамина на ТРБД (18 пациентов с текущим тяжелым депрессивным эпизодом не менее четырех недель, которые ранее провалили по крайней мере одно адекватное исследование антидепрессантов и не реагировали ни на вальпроат, ни на литий в течение как минимум 4 недель на соответствующих уровнях) обнаружили, что 56% участников, получавших кетамин, отреагировали. Только у двух (13%) наблюдалась ремиссия через 40 минут после применения кетамина; показатели ответа и ремиссии через один день составили 44% и 31% соответственно.
D-циклосерин (прим.пер - антибиотик). Как обсуждалось выше, поддержание первоначального клинического ответа после инфузии кетамина может быть сложной задачей.
В одном исследовании анализировалась эффективность D-циклосерина, частичного агониста связывания глицинового ко-агониста N-метил-D-аспартатных рецепторов, в качестве дополнительного лечения у пациентов с терапевтически резистентной депрессией (17 с большим депрессивным расстройством и 15 с биполярным), которые первоначально реагировали на кетамин. В течение 6-недельного лечения общие показатели шкалы Гамильтона достоверно не различались между группами, принимавшими D-циклосерин, и группами, принимавшими плацебо. Результаты оставались неизменными при стратификации по диагнозам.
Анализ смешанной модели показал, что в группе D-циклосерина показатели шкалы Гамильтона по пункту 3 (самоубийство) были ниже, чем в группе плацебо, на протяжении всего периода наблюдения (р = 0,01). Превосходный антисуицидальный эффект кетамина в группе D-циклосерина сохранялся, что позволяет предположить, что D-циклосерин может быть терапевтически полезен пациентам с резистентной депрессией, у которых хороший первоначальный ответ на инфузию кетамина.
Миноциклин и аспирин. Савиц и др. протестировали эффективность аспирина и миноциклина (прим.пер. антибиотик) в качестве дополнительной терапии биполярной депрессии.
Девяносто девять амбулаторных пациентов с биполярным расстройством были включены в шестинедельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование и были рандомизированы в одну из четырех групп: активный миноциклин + активный аспирин, активный миноциклин + плацебо-аспирин, плацебо-миноциклин + активный аспирин и плацебо-миноциклин + плацебо-аспирин. Первичным результатом был ответ на лечение, который определялся как снижение по меньшей мере на 50% общего балла шкалы депрессии Монтгомери-Асберг. Когда все четыре группы были включены в статистический анализ, основное влияние аспирина на ответ на лечение было обусловлено группами миноциклин + активный аспирин и плацебо-миноциклин + активный аспирин (р = 0,019, OR = 3,67, NNT = 4).
Кроме того, наблюдалось значительное трехстороннее взаимодействие между аспирином, миноциклином и IL-6, указывающее на то, что реакция на миноциклин была значительно выше у участников группы миноциклина с более высокими концентрациями IL-6. Кроме того, у участников группы миноциклина, которые ответили на лечение, было значительно большее снижение уровней IL-6 между исходным уровнем и седьмым посещением по сравнению с теми, кто не ответил. Ни аспирин, ни миноциклин не оказали существенного основного эффекта на среднее изменение показателя шкалы депрессии Монтгомери-Асберг при разных посещениях.
Пиоглитазон (прим.пер - гипогликемическое средство). Селективные агонисты ядерного фактора транскрипции PPAR-γ, которые также называются тиазолидиндионами или глитазонами, обладают противовоспалительными и сенсибилизирующими к инсулину свойствами и широко используются для лечения сахарного диабета 2 типа.
В восьминедельном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность пиоглитазона при лечении биполярной депрессии, хотя и не обязательно терапевтически резистентной. Тридцать восемь амбулаторных пациентов с биполярным расстройством в текущем депрессивном эпизоде были рандомизированы на прием пиоглитазона (15-45 мг/сут) или плацебо. Основным показателем результата было изменение общего перечня депрессивной симптоматики, состоящего из 30 пунктов, оцененных клиницистом баллов от исходного уровня до конечной точки. Среднее снижение показателя от исходного уровня к 8-й неделе составило -6,59 для пиоглитазона и -11,63 для плацебо. Моделирование смешанных эффектов показало погранично значимую разницу между двумя группами (р = 0,056) в пользу плацебо. Мета-анализ пиоглитазона в качестве средства для лечения депрессии показал, что он имеет более значительные преимущества в плане ремиссии, чем плацебо, у пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство, в отличие от биполярного (27% против 10%, р = 0,008).
N-ацетилцистеин (прим.пер. - муколитик). N-ацетилцистеин является предшественником восстановленного глутатиона, который обладает важными антиоксидантными свойствами в головном мозге. Исследований показали, что, регулируя уровни глутатиона, N-ацетилцистеин может снижать окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода.
В мета-анализе оценивалась эффективность N-ацетилцистеина при депрессивных симптомах у субъектов с психическими расстройствами, включая ТРБД. Были включены пять исследований, в которых были представлены данные о 574 участниках, из которых 291 были рандомизированы для приема N-ацетилцистеина и 283 - для приема плацебо. В двух исследованиях участвовали участники с биполярной депрессией и текущими депрессивными симптомами. N-ацетилцистеин улучшал симптомы депрессии (согласно баллам шкалы Монтгомери-Асберг и шкалы Гамильтона) по сравнению с плацебо (стандартизированная средняя разница [SMD] = 0,37; 95% ДИ 0,19-0,55; p < 0,001); участники, получавшие N-ацетилцистеин, имели лучшие показатели депрессивных симптомов по шкале общего клинического впечатления - тяжесть заболевания на наблюдения, чем в группе плацебо (SMD = 0,22; 95%ДИ 0,03-0,41; р < 0,001).
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1. Ренин-ангиотензиновая система была предложена в качестве новой мишени для лечения депрессии, как при биполярной, так и при униполярной депрессии, включая ТРБД. В ретроспективной выборке из 836 мужчин без депрессии в анамнезе, включенных в исследование остеопороза Джилонга, 80 (9,6%) подвергались воздействию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Ни у кого в этой группе не было нового депрессивного эпизода, в то время как у 40 (5,3%) из 756 участников, не подвергавшихся воздействию, был новый эпизод депрессии.
Целекоксиб. Целекоксиб является ингибитором циклооксигеназы 2. Халарис и др. исследовали потенциал его противовоспалительных свойств в качестве средства для лечения ТРБД, проанализировав данные 47 участников с биполярной депрессией, которые принимали эсциталопрам и были рандомизированы на целекоксиб или плацебо. Участники также принимали стабилизатор настроения (отличный от лития) и/или атипичный нейролептик. Резистентность к лечению определялась в этом исследовании в соответствии с методом стадирования Модсли, и большинство участников были классифицированы как имеющие резистентность к лечению от умеренной до тяжелой степени. Результаты показали, что дополнительное применение целекоксиба имело явные преимущества по сравнению с плацебо: шансы на ответ и ремиссию составили 4,13 (95%ДИ 1,03-18,48; р = 0,02) и 14,34 (95% ДИ 2,59-153,17; р < 0,001) соответственно. На рисунке 1 представлены некоторые потенциальные мишени для фармакологических вмешательств.
Неинвазивные методы лечения
Депривация сна и светотерапия. В одном исследовании оценивалась эффективность полной депривации сна с продвижением фазы сна при резистентной депрессии, включая участников как с униполярной, так и с биполярной депрессией, которые уже принимали антидепрессанты и стабилизаторы настроения. Вмешательство длилось четыре дня и включало в себя одну ночь полного недосыпания и три ночи подряд с опережением фазы сна. Десять участников (50%) соответствовали критериям ответа, определяемым как снижение показателя шкалы Гамильтона более чем на 50% на 14-й день вмешательства.
В другом исследовании изучалась комбинация депривации сна и светотерапии, называемая комбинированной хронотерапией, у пациентов с резистентной депрессией и ее внедрение в повседневную клиническую практику. Выборка включала 26 человек с биполярной или униполярной депрессией, которые получали комбинированную хронотерапию, т.е. три ночи лишения сна с чередованием ночей восстановления, светотерапию и продолжение приема антидепрессантов. Первичный результат, показатели инвентаризации депрессивных симптомов (IDS-C, прим.пер. новая шкала оценки), были определены до начала хронотерапии и на 1, 2 и 4 неделях. Средние баллы до начала лечения, на 2-й и 4-й неделях составили 39,3±9,6, 28,4±10,2 и 28,6±14,0 соответственно. Общая частота ответов составила 34,6%, а частота ремиссий - 19,2%. Однако это исследование было открытым и не включало контрольную группу.
Магнитная судорожная терапия (МСТ). В одном исследовании оценивалась эффективность и безопасность магнитной судорожной терапии при ТРБД, новом вмешательстве, которое все еще ограничено исследованиями в специализированных центрах. В этом открытом исследовании 26 пациентов с ТРБД получали терапию магнитными припадками в течение 24 сеансов или до наступления ремиссии. Первичный результат, общий балл шкалы Гамильтона, значительно снизился. У адекватно завершивших исследование частота ремиссии составила 23,1%, а частота ответа - 38,5%. У тех, кто выполнил протокол, частота ремиссии составила 30%, а частота ответа - 50%.
Прерывистая тета-импульсная стимуляция (иТМС). В одном небольшом исследовании изучалась безопасность и эффективность нейронавигационной прерывистой тета-импульсной стимуляции у людей с ТРБД; 26 пациентов были случайным образом распределены для получения либо активной (n=12), либо фиктивной (n=14) стимуляции. Согласно изменениям показателей депрессии и шкалы Монтгомери-Асберг, показатели ответа и ремиссии были высокими после активной стимуляции (72% и 42% соответственно). Тем не менее, различия между активным лечением и фиктивной стимуляцией не были значительными (42% и 25%).
Глубокая транскраниальная магнитная стимуляция (дТМС). Таварес и др. исследовали метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), глубокую ТМС, для пациентов с ТРБЛД. Их критерием для ТРБД была неспособность достичь ремиссии при двух или более вмешательствах, одобренных в качестве первой, второй или третьей линии терапии биполярной депрессии в соответствии с рекомендациями Канадской сети по лечению настроения и тревоги. Они обнаружили, что глубокая ТМС превосходила стандартную в уменьшении депрессивных симптомов на 4-й и 6-й неделях, несмотря на отсутствие различий в отношении ответа (48% против 24%, соответственно, на 4-й неделе; 32% против 24%, соответственно, на 8-й неделе) или ремиссии (28% против 16%, соответственно, на 4-й неделе; 24% против 24%, соответственно, на 8-й неделе). В другом исследовании оценивалась эффективность глубокой ТМС для уменьшения депрессивных симптомов у людей с резистентной к лечению биполярной или униполярной депрессии, а также оказывало ли продолжение глубокой ТМС после завершения курса лечения какое-либо влияние на устойчивую ремиссию. После завершения сеансов лечения глубоким ТМС наблюдалось значительное снижение среднего балла шкалы Гамильтона (с 23 до 9). Кроме того, у тех, кто получал дополнительные сеансы глубокой ТМС в качестве поддерживающего лечения, была устойчивая ремиссия через 12 месяцев наблюдения, чего не наблюдалось у тех, кто не получал поддерживающих сеансов
Инвазивные методы лечения
Стимуляция блуждающего нерва. Серия опытов описала результаты 25 пациентов с ТРБД, которые были включены в острые и долгосрочные ранние исследования терапии стимуляции блуждающего нерва (ВНС) в качестве лечения депрессии. Авторы сообщили, что результаты эффективности антидепрессантов у этих пациентов с биполярной резистентой депрессией были аналогичны результатам у пациентов с униполярной резистентной депрессией.
Регистр терапевтически резистентной депрессии представляет собой долгосрочное, проспективное, многоцентровое, открытое, нерандомизированное, лонгитюдное, натуралистическое исследование, оценивающее клиническое течение и исходы в течение пяти лет в двух больших когортах пациентов с резистентной депрессией. Пациенты, зарегистрированные в реестре, получали либо лечение в обычном режиме, либо лечение в обычном режиме с помощью дополнительной ВНС.
Было выдвинуто предположение, что группа ВНС будет иметь лучшие клинические результаты (показатели длительной депрессии и смертности), чем группа обычного лечения. Выборка включала 795 пациентов (494 пациента в группе ВНС и 301 пациент в группе обычного лечения). Около 27% (n=134) пациентов в группе ВНС и 24% (n=71) пациентов в группе обычного лечения было диагностировано биполярное расстройство I или II типа. Среднее число неудачных попыток лечения депрессии на исходном этапе составило 8,2 в группе ВНС и 7,3 в группе лечения в обычном режиме, а среднее число попыток самоубийств за всю жизнь составило 1,8 в группе ВНС и 1,2 в группе лечения в обычном режиме. Частота ответов считалась первичным результатом, и была статистически значимая разница между группой ВНС и группой, получавшей лечение в обычном режиме, в течение 5-летнего периода наблюдения (совокупные показатели ответов 67,6%, 95%ДИ 63,4-71,7 и 40,9%, 95%ДИ 35,4-47,1 соответственно, р < 0,001). Ремиссия считалась вторичным исходом, основываясь на общем балле шкалы Монтгомеры-Асберг < 9 во время наблюдения. У пациентов в группе ВНС вероятность наступления ремиссии была значительно выше, чем у пациентов, получавших обычное лечение (43,3%, 95%ДИ 38,9-47,7 и 25,7%, 95%ДИ 20,7-31,1 соответственно, р < 0,001
Глубокая стимуляция мозга. Глубокая стимуляция мозга (DBS) - это нейрохирургический метод, при котором электроды для высокочастотной стимуляции помещаются подкорково или в глубокие области коры для воздействия на нервные цепи, дисфункция которых связана с нервно-психическими проявлениями. DBS одобрен для лечения дистонии, резистентной к лечению болезни Паркинсона и тяжелой эпилепсии и был исследован на предмет его роли в лечении психических расстройств, таких как большое депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и нервная анорексия.
В открытом исследовании Пола Холжмейера и др. сообщалось, что DBS обладала сходной эффективностью в отношении двустороннего субкаллозального белого вещества поясной извилины у пациентов с устойчивой к лечению униполярной (n=10) и биполярной (n=7) депрессией, причем последние сообщали о большем количестве эпизодов депрессии в течение жизни и применении психотропных препаратов. Ни у одного пациента не было гипомании или маниакального состояния, и не было никаких существенных изменений в гипоманиакальных/маниакальных симптомах во время исследования, первичный результат которого был измерен через 24 недели активного лечения DBS.Эти авторы сообщили о результатах восьмилетнего наблюдения, и устойчивый ответ на лечение наблюдался у большинства пациентов с ТРБД.
Рамасуббу и соавт. сравнили стимуляцию субкаллозальной поясной извилины длинной и короткой шириной импульса в выборке из 22 человек (17 с униполярной резистентной депрессией), у пяти из которых была ТРБД. Трое (60%) из них ответили на лечение в течение шестимесячного наблюдения. Хотя в немногих исследованиях DBS оценивался как метод лечения пациентов с ТРБД, имеющиеся результаты свидетельствуют об эффективности метода. В течение периода наблюдения не сообщалось о каких-либо серьезных побочных эффектах, что побуждает к дальнейшему расследованию
Точная психиатрия и биполярная резистентная депрессия
Согласно критериям DSM, большой депрессивный эпизод представляет собой крайне неоднородное клиническое понятие. При депрессии возможно несколько различных комбинаций фенотипов, и они могут выражать различные этиологические и патофизиологические аспекты. Выявление биотипов, основанных на нейробиологии, и учет влияния окружающей среды и развития могли бы помочь определить более точные и персонализированные методы лечения. Такой подход может уменьшить задержку ответа и длительные страдания, связанные со стратегией “проб и ошибок”.
Раджпуркар и др. оценивалось, могут ли модели машинного обучения, основанные на клинических симптомах депрессии и электроэнцефалографических данных, предсказывать реакцию на лечение антидепрессантами. Они сообщили, что, принимая во внимание большинство оцененных симптомов и актуальность данных ЭЭГ перед лечением, машинное обучение показало удовлетворительную эффективность распознавания реакции на лечение.
Драйсдейл и соавт. использовали биомаркеры нейровизуализации, определяемые связностью в состоянии покоя, для идентификации биотипов, способных прогнозировать реакцию на лечение депрессии с повторяющимися ТМС. Например, у 82,5% лиц, отнесенных к биотипу 1, наблюдалось значительное улучшение при повторяющихся ТМС, по сравнению с 25% лиц с биотипом 2, даже несмотря на то, что эти два биотипа были связаны со схожей симптоматикой усталости и анергии.
Основываясь на исследовании пациентов с клиническим анамнезом психоза, Сеть изучения промежуточных фенотипов при биполярном расстройсстве и шизофрении исследовала биомаркеры, которые различают подгруппы со сходными биологическими характеристиками. Используя данные о нейропсихологической и сенсомоторной реактивности, Клеменц и др. обнаружены биотипы, которые не соответствовали диагнозу, основанному на DSM. Они показали отчетливые ассоциации с показателями социального функционирования и частотой встречаемости родственников с психозом в анамнезе. Они утверждали, что, в зависимости от биотипа, методы лечения, нацеленные на конкретные когнитивные дисфункции, были бы более эффективными в коррекции сниженной нервной активации или повышенной возбудимости нейронов.
С развитием точной психиатрии и выявлением биотипов, основанных на клинико-нейробиологических исследованиях, нынешняя концепция терапевтически резистентной депрессии может быть пересмотрена. Более того, ожидается, что более точные и новаторские стратегии для известных и новых целей могли бы помочь снизить бремя резистентной депрессии у пациентов с биполярным расстройством.
Вывод
В 1973 году Всемирный конгресс психиатров организовал симпозиум под названием “Терапевтически резистентная депрессия". Некоторыми из вопросов, обсуждавшихся на этой встрече, были определение, клиническая классификация и терапевтические дифференциальные критерии резистентной депрессии, а также его потенциальная связь с биохимическими и генетическими характеристиками. Эти дискуссии продолжаются почти пятьдесят лет, несмотря на лучшее понимание нейробиологических механизмов, лежащих в основе психических расстройств.
Вмешательства, обсуждаемые в этой статье, являются многообещающими направлениями лечения терапевтически резистентной депрессии. Учитывая, что все эти исследования касались депрессии в том виде, в каком она классифицируется в настоящее время, клинические испытания с более однородными образцами, как с точки зрения клинических, так и биологических характеристик, с соответствующим подходом могли бы оптимизировать эффективность вмешательства.