Бар'єри для ГАМК? Чи існують?
Довгий час вважалося, що ГАМК не може перетнути гематоенцефалічний бар'єр (ВГБ), але дослідження, що оцінювали цю проблему, часто суперечливі та широко застосовуються у своїх методах. Відповідно, майбутні дослідження повинні встановити вплив перорального введення ГАМК на рівні ГАМК в мозку людини, наприклад, за допомогою магнітно-резонансної спектроскопії.
Існує безліч європейських досліджень, які підтверджують та розсіюють сумніви, що ГАМК не проходить гематоенцифалічний бар'єр
Вступ
Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) служить основним гальмівним нейромедіатором в корі людини ( Робертс і Куріяма, 1968 ; Петрофф, 2002). В останні роки він став широко доступним як харчова добавка в Європі та США. ГАМК вважають відповідно “харчовою складовою” та “дієтичною добавкою”. Цікаво, що ГАМК здавна вважався неможливим пройти гематоенцефалічний бар’єр (ВГБ),Робертс та ін., 1958 ; Ван Гелдер і Елліот, 1958 ; Куріяма і Се, 1971 ; Кнудсен та ін., 1988 ). За допомогою яких механізмів ці продукти здійснюють свою дію? Чи покладаються вони лише на ефект плацебо? Чи чинять вони вплив через периферичні ефекти поза мозку? Або GABA врешті-решт може перетнути BГБ?
Ця стаття має на меті дати короткий огляд недавнього розуміння проникності ГАМК BГБ (проникність гематоенцефалічного бар'єру), ролі ГАМК у лікуванні захворювань (ГАМК, хвороби та лікування), його ролі як харчової добавки (харчова добавка), а також можливість того, що ця харчова добавка може впливати на центральну нервову систему через вплив на кишкову нервову систему (Ентерологічна дія нервової системи ГАМК).
Крово-мозковий бар'єр. Проникність
BГБ захищає більшу частину мозку від токсинів та аномалій іонів, які потрапляють у судинний простір через потрапляння всередину, зараження або іншими способами ( Purves et al., 2004 ). З одного боку, ВГБ важливий для захисту мозку від шкідливих речовин. З іншого боку, це сильно обмежує проникнення в мозок речовин, які можуть бути корисними для людини, наприклад, ліки для лікування розладів центральної нервової системи ( Pardridge, 2005 ).
BГБ складається з сусідніх ендотеліальних клітин капілярів. Ці клітини з'єднані між собою щільними з'єднаннями, які є непроникними ( Brightman and Reese, 1969 ). Як наслідок, молекули повинні надходити через активне поглинання спеціалізованими молекулами-транспортерами або дифузією в клітини ВГБ (Pardridge, 2005 , 2007 ). Щільні місця з'єднання відповідають за високу стійкість мозку до зовнішніх матеріалів. Ці щільні стики відсутні в іншій частині тіла, де можливий набагато більший іонний і молекулярний рух (див. РисунокUФігура 1;1; Purves et al., 2004 ). Як наслідок, дифузія речовини залежить від її здатності перетинати клітинну мембрану, яка в основному складається з ліпідного бішару. Здатність речовини проходити через цей ліпідний бішар (тобто його ліпофільність) значною мірою залежить від основних хімічних властивостей ( Lipinski, 2000 ; Pardridge, 2005 ).
Початкові дослідження п'ятдесятих років повідомляли про неможливість ГАМК перетнути ВГБ ( Van Gelder and Elliott, 1958 ). З тих пір кілька дослідницьких груп повторили цю знахідку ( Roberts et al., 1958 ; Kuriyama and Sze, 1971 ; Knudsen et al., 1988 ). Однак у ряді досліджень повідомляється, що ГАМК перетинає ВГБ, хоча і в невеликих кількостях ( Frey and Löscher, 1980 ; Löscher, 1981 ; Löscher and Frey, 1982 ; Al-Sarraf, 2002 ; Shyamaladevi et al., 2002 ). Ця розбіжність може бути результатом зміни хімічних сполук, способу введення (тобто перорального та ін’єкційного) та використовуваних видів.
Що стосується першого фактора, не в кожному дослідженні застосовували одну і ту ж хімічну сполуку. В одному дослідженні застосовували 4-аміно-3-гідроксимасляну кислоту ( Kuriyama and Sze, 1971 ). Хоча ця сполука має іншу хімічну структуру, ніж ГАМК (тобто додаткова група ОН), це дослідження часто цитується як доказ неможливості ГАМК перетнути ВГБ. З огляду на роль, яку прості хімічні властивості відіграють у проникненні ВГБ, може бути проблематично узагальнити висновки з різними хімічними сполуками до ГАМК, як це виявляється в центральній нервовій системі та її версії харчової добавки. Усі інші дослідження, в яких повідомлялося про доказову здатність або проти проникності ВГБ ГАМК, або проти радіоактивно міченого ГАМК (який хімічно ідентичний ГАМК, див. Малюнок), або не вказували далі тип ГАМК, який вони використовували.
Хімічна структура ГАМК .
Другий фактор, який, в принципі, може пояснювати розбіжність між дослідженнями на тваринах, стосується значних розбіжностей у методах введення ГАМК. ГАМК вводили або шляхом внутрішньочеревної ін'єкції ( Van Gelder and Elliott, 1958 ; Kuriyama and Sze, 1971 ; Frey and Löscher, 1980 ; Löscher, 1981 ; Shyamaladevi et al., 2002 ), внутрішньовенною ін'єкцією ( Roberts et al., 1958 ; Löscher і Frey, 1982 ; Knudsen et al., 1988 ), або двостороння техніка перфузії мозку in situ ( Al-Sarraf, 2002). Однак, схоже, немає систематичного зв’язку між способом введення та результатом дослідження; з усіма цими методами знайдено позитивні та негативні докази.
По-третє, зазначені дослідження відрізняються за видами випробуваних тварин. У більшості досліджень використовували щурів ( Van Gelder and Elliott, 1958 ; Kuriyama and Sze, 1971 ; Al-Sarraf, 2002 ; Shyamaladevi et al., 2002 ), але мишей ( Roberts et al., 1958 ; Frey and Löscher, 1980 ), кроликів ( Van Gelder and Elliott, 1958 ; Kuriyama and Sze, 1971 ), а також собаки ( Löscher and Frey, 1982 ). Як і у використаних методологіях, для цих різних видів було знайдено як позитивні, так і негативні докази.
Рівні ГАМК були визначені в зразках тканин, що були зроблені після забою ( Perry et al., 1973 ). Крім того, у хворих на епілепсію, які перенесли операцію, витягували зрізи неокортикалу ( Errante et al., 2002), але ці методи не використовувались для оцінки ефекту введення ГАМК на рівні ГАМК мозку. Очевидним неінвазивним кандидатом для такої оцінки є магнітно-резонансна спектроскопія (MRS), але нам не відомі жодні дослідження MRS, які оцінювали рівень ГАМК в мозку після введення ГАМК. Оцінка концентрації ГАМК в мозку за допомогою MRS вимагає ретельного експериментального проектування, оскільки ГАМК присутній не тільки в мозку, але і в судинах, розташованих за межами ВГБ. Таким чином, слід включати аналіз фракцій тканин, що оцінює наявність крові, ліквору, сірої речовини та білої речовини в кожному об'ємі, що нас цікавить ( Draper et al., 2014).
ГАМК, хвороби та лікування
Збільшення ГАМК в мозку протягом багатьох років було в центрі уваги розробки лікарських засобів, спрямованих на полегшення тяжкості епілептичних нападів ( Hawkins and Sarett, 1957 ; Wood et al., 1979 ; Gale, 1989 ; Petroff et al., 1995 ). Початкові дослідження вивчали ефективність безпосереднього введення ГАМК. Одне дослідження повідомило про зменшення кількості судом у хворих на епілепсію, яким вводили дуже високу дозу ГАМК (0,8 г / кг щодня; Tower, 1960). Однак цей результат був виявлений лише у чотирьох із дванадцяти пацієнтів. Крім того, пацієнтами, у яких введення ГАМК мало ефект, були діти віком до 15 років. Цей висновок відповідає припущенню про те, що проникність ВГВ до ГАМК зменшується з віком ( Al-Sarraf, 2002 ). Можливо, що важливіше, період напіввиведення ГАМК у мишей становить близько 17 хв ( Kakee et al., 2001 ). Якщо період напіввиведення має подібну коротку тривалість у людей, пряме введення ГАМК непридатне як фармакологічне лікування епілепсії.
ГАМК як харчова добавка
За останні роки дослідники повідомили про низку плацебо-контрольованих досліджень, в яких ГАМК вводили як харчову добавку здоровим учасникам та учасникам з історією акрофобії. В одному дослідженні було виявлено збільшення альфа-хвиль у здорових учасників та зниження рівня імуноглобуліну А (IgA; показник функціонування імунної системи) у учасників з історією акрофобії, коли вони були піддані висоті ( Abdou et al., 2006 ). Однак обсяг вибірки для другої знахідки був дуже малим (чотири учасники в групі). В іншому дослідженні повідомлялося про зменшення варіабельності серцевого ритму та хромограніну А слини (CgA) під час арифметичного завдання порівняно з контрольною групою після введення збагаченого ГАМК шоколаду ( Nakamura et al., 2009). Третє дослідження повідомило про менший вміст кортизолу та CgA в слині, ніж контрольна група під час арифметичного завдання, що викликає психологічний стрес. Крім того, учасники, які отримували 50 мг ГАМК, розчиненого в напої, повідомляли про меншу психологічну втому після завершення завдання ( Kanehira et al., 2011 ). Нарешті, в четвертому дослідженні було виявлено, що учасники демонструють зменшення альфа-хвиль з часом під час виконання арифметичного завдання.
Нещодавнє дослідження Steenbergen et al. (2015a) з людьми показали, що прийом синтетичного ГАМК (800 мг) посилює здатність пріоритетних планових дій та інгібуючого контролю (як індексується завданням зупинки-зміни; Verbruggen and Logan, 2008 ; Steenbergen et al., 2015a ). Однак, з огляду на відсутність доказів щодо проникності ГАМК BГБ у людей, механізм, за допомогою якого ГАМК міг здійснювати ці ефекти, залишається незрозумілим. Те саме стосується досліджень фарма-ГАМК, про які йшлося вище: жоден із цих ефектів не виключає опосередкованого впливу ГАМК на мозок. Пероральний прийом цих добавок, можливо, чинив ці ефекти через непрямі шляхи, наприклад, через кишкову нервову систему (ENS).
Висновок
У цій роботі ми обговорили суперечливі докази щодо проникності ВГБ ГАМК. Існує як ряд досліджень, які показали здатність ГАМК перетинатись. З огляду на безліч використовуваних методів і видів, на додаток до висновку, що метаболізм ГАМК може відрізнятися між гризунами та людьми ( Errante et al., 2002), наразі неможливо прийти до певного висновку щодо проникності ГАМК BГБ у людей. Різноманітні висновки щодо введення ГАМК у клінічних групах, які страждають епілепсією або хворобою Хантінгтона, недостатні, щоб виключити можливий вплив ГАМК на мозок. Цікаво, що в одному з обговорюваних досліджень на щурах було виявлено, що ГАМК сам по собі збільшує ГАМК головного мозку на 33%, але коли ГАМК вводили разом з L-аргініном, ГАМК мозку збільшувався на 383,3% (Shyamaladevi et al., 2002 ). Автори припускають, що це різке збільшення ГАМК головного мозку може бути спричинене опосередкованим L-аргініном збільшенням оксиду азоту, що, як вважають, впливає на проникність ВГБ ( Shukla et al., 1996 ).
Існують твердження споживачів щодо заспокійливого впливу харчових добавок ГАМК. Має заспокійливий ефект ГАМК. Добавки ГАМК працюють через ENS.
Список літератури та Джерело: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4594160/