Клітинний «стрес» дає підказки щодо усунення накопичення токсичних білків при деменції
Часто кажуть, що невеликий стрес може бути корисним для вас. Тепер вчені показали, що те саме може бути справедливим і для клітин, виявивши нещодавно відкритий механізм, який може допомогти запобігти накопиченню клубків білків, які зазвичай спостерігаються при деменції.
Характерною ознакою таких захворювань, як хвороба Альцгеймера та Паркінсона, відомих як нейродегенеративні захворювання, є накопичення неправильно згорнутих білків. Ці білки, такі як амілоїд і тау при хворобі Альцгеймера, утворюють «агрегати», які можуть викликати незворотні пошкодження нервових клітин головного мозку.
Згортання білків є нормальним процесом в організмі, і у здорових людей клітини здійснюють певний контроль якості, щоб переконатися, що білки правильно згорнуті, а неправильно згорнуті білки знищені. Але при нейродегенеративних захворюваннях ця система порушується, що може мати руйнівні наслідки.
Із старінням населення планети все більшій кількості людей діагностують деменцію, що робить пошук ефективних ліків все більш актуальним. Проте прогрес був повільним, поки ще немає ліків, які могли б запобігти або усунути накопичення агрегатів.
У дослідженні, опублікованому сьогодні в Nature Communications , команда, очолювана вченими з Інституту дослідження деменції Великобританії, Кембриджський університет, виявила новий механізм, який, схоже, повертає нагромадження агрегатів не шляхом їх повного усунення, а навпаки. «згортати» їх.
«Так само, як коли ми відчуваємо стрес через велике навантаження, так і клітини можуть отримати «стрес», якщо вони змушені виробляти велику кількість білків», — пояснив д-р Едвард Авезов з Інституту дослідження деменції Великобританії при університеті. Кембриджа.
"Є багато причин, чому це може бути, наприклад, коли вони виробляють антитіла у відповідь на інфекцію. Ми зосередилися на тому, щоб підкреслити компонент клітин, відомий як ендоплазматична сітка, яка відповідає за вироблення приблизно третини наших білків - і припустив, що цей стрес може спричинити неправильне згортання».
Ендоплазматична сітка (ЕР) — це мембранна структура, що міститься в клітинах ссавців. Він виконує ряд важливих функцій, включаючи синтез, згортання, модифікацію та транспортування білків, необхідних на поверхні або за межами клітини. Д-р Авезов та його колеги припустили, що стрес ER може призвести до неправильного згортання та агрегації білка, зменшуючи його здатність правильно функціонувати, що призводить до збільшення агрегації.
Вони були здивовані, виявивши, що все навпаки.
«Ми були вражені, виявивши, що напруження клітини фактично усуває агрегати – не шляхом їх деградації чи очищення, а шляхом розкручування агрегатів, що потенційно дозволить їм правильно згорнути», – сказав доктор Авезов.
«Якщо ми зможемо знайти спосіб пробудити цей механізм без стресу для клітин — що може завдати більше шкоди, ніж користі — тоді ми зможемо знайти спосіб лікування деяких деменцій».
Основним компонентом цього механізму є один із класу білків, відомих як протеїни теплового шоку (HSP), більша частина яких утворюється, коли клітини піддаються впливу температури, вищої за нормальну температуру росту, і у відповідь на стрес.
Доктор Авезов припускає, що це може допомогти пояснити одне з найбільш незвичайних спостережень у сфері дослідження деменції. «Нещодавно було проведено деякі дослідження людей у скандинавських країнах, які регулярно відвідують сауну, що припускає, що вони можуть мати менший ризик розвитку деменції. Одним з можливих пояснень цього є те, що цей легкий стрес викликає більш високу активність HSP, допомагаючи виправити заплутані білки. ».
Одним із факторів, які раніше заважали цій галузі досліджень, була нездатність візуалізувати ці процеси в живих клітинах. Працюючи з командами з Університету штату Пенсільванія та Університету Алгарве, команда розробила методику, яка дозволяє виявляти неправильне згортання білка в живих клітинах. Він спирається на вимірювання світлових структур сяючої хімічної речовини в масштабі наносекунд - однієї мільярдної секунди.
«Це захоплююче, як вимірювання тривалості життя нашого зонда в наносекундах під лазерним мікроскопом робить очевидними невидимі агрегати всередині клітини», – сказав професор Едуардо Мело, один із провідних авторів з Університету Алгарве, Португалія.
Дослідження було підтримано Інститутом дослідження деменції Великобританії, який отримує фінансування від Ради медичних досліджень, Товариства Альцгеймера та Дослідження хвороби Альцгеймера у Великобританії, а також Португальського фонду науки і технологій.
- Едуардо Піньо Мело, Тасуку Конно, Іларія Фараче, Мосаб Алі Аваделькарім, Лізе Р. Сков, Фернандо Теодоро, Тереза П. Санчо, Адрієнн В. Патон, Джеймс К. Патон, Метью Фарес, Педро М. Р. Пауло, Сінь Чжан, Едвард Авезов. Спричинена стресом дезагрегація білка в ендоплазматичному ретикулумі, що каталізується BiP . Природні комунікації , 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-30238-2