Тригалометаны в питьевой воде связали с повышенным риском рака матки

Многолетнее воздействие тригалометанов — побочных продуктов хлорирования водопроводной воды — связано с повышенным риском рака тела матки, а именно его самой распространённой формы — эндометриоидных опухолей. Отдельно от других загрязнителей воды повышенный риск более редких и агрессивных неэндометриоидных опухолей оказался связан с галогенуксусными кислотами. К такому выводу пришла команда исследовательниц из Национального института рака США (National Cancer Institute, NCI), проанализировавшая данные 53 100 женщин из Калифорнии почти за четверть века наблюдения. Работа опубликована в журнале JAMA Network Open.

Основой работы стала когорта California Teachers Study — одно из крупнейших в США долгосрочных наблюдений за здоровьем женщин, начатое в 1995–1996 годах и объединившее более 133 тысяч учительниц, завучей, школьных медсестёр и других сотрудниц системы образования Калифорнии. Для нового анализа исследовательницы отобрали 53 100 участниц, у которых на момент включения в исследование не было онкологических диагнозов и которым не удаляли матку. Медианный возраст участниц на старте составлял 50 лет, около 85% были белыми женщинами.

За судьбой этих женщин наблюдали вплоть до 31 декабря 2020 года — то есть почти 25 лет. Все случаи рака тела матки, диагностированные у участниц за это время, были подтверждены через Калифорнийский регистр онкологических заболеваний (California Cancer Registry), который собирает данные почти обо всех случаях рака, выявленных в штате. За период наблюдения рак тела матки диагностировали у 1038 женщин.

Отдельная и трудоёмкая часть работы — восстановление многолетней экспозиции к загрязнителям воды. Поскольку измерить, сколько именно вещества выпила каждая конкретная участница, невозможно, исследовательницы использовали официальные данные о качестве воды в централизованных системах водоснабжения, к которым были привязаны домашние адреса участниц, и рассчитали для каждой из них усреднённые концентрации загрязнителей за 15 лет — с 1990 по 2005 год. Женщин, пользовавшихся частными скважинами, из анализа исключили: для скважин государственного мониторинга качества воды не ведётся, и сопоставимых данных по ним просто нет.

Для оценки связи с раком тела матки исследовательницы использовали модель пропорциональных рисков Кокса с поправкой на возраст, индекс массы тела и статус курения, а результат выражали через отношение рисков (hazard ratio, HR) с 95% доверительным интервалом (ДИ): значение HR выше единицы означает более высокий риск в группе с повышенной экспозицией по сравнению с группой с наименьшей экспозицией. Кроме того, чтобы оценить суммарный эффект сразу нескольких скоррелированных загрязнителей — а концентрации разных ТГМ и ГУК в воде обычно связаны между собой, — авторки применили метод квантильной g-computation, который позволяет оценить эффект одновременного повышения концентраций всех веществ смеси на одну и ту же условную «ступень».

Женщины из верхней трети распределения по суммарной концентрации тригалометанов в воде (примерно от 16 мкг/л и выше) имели на 18% более высокий риск рака тела матки в целом по сравнению с женщинами из нижней трети (HR 1,18; 95% ДИ 1,02–1,38; p для тренда = 0,06) и на 23% более высокий риск именно эндометриоидных опухолей (HR 1,23; 95% ДИ 1,05–1,46; p для тренда = 0,01) — самой распространённой и, как правило, наиболее благоприятной по прогнозу разновидности рака эндометрия.

Среди отдельных тригалометанов сильнее всего с риском был связан хлороформ: HR 1,18 (95% ДИ 1,02–1,37) для рака матки в целом и HR 1,27 (95% ДИ 1,07–1,50) — то есть повышение риска на 27% — для эндометриоидных опухолей. При анализе смеси загрязнителей методом квантильной g-computation каждое повышение суммарной концентрации на один межквартильный интервал было связано с ростом риска на 21% для рака матки в целом (HR 1,21; 95% ДИ 0,96–1,53) и на 34% — для эндометриоидных опухолей (HR 1,34; 95% ДИ 1,04–1,74), а наибольший вклад в эту связь вносили именно хлороформ и дибромхлорметан.

С галогенуксусными кислотами картина оказалась иной: они были связаны не с эндометриоидными, а с неэндометриоидными опухолями — более редкой, но заметно более агрессивной и хуже поддающейся лечению группой. При удвоении концентрации монобромуксусной кислоты риск рака матки в целом повышался на 19% (HR 1,19; 95% ДИ 1,05–1,34), а риск эндометриоидных опухолей — на 21% (HR 1,21; 95% ДИ 1,06–1,39). Ещё заметнее была связь для суммы пяти нормируемых галогенуксусных кислот: у женщин с наибольшей экспозицией риск неэндометриоидных опухолей оказался почти в два раза выше — на 86% (HR 1,86; 95% ДИ 1,06–3,25; p для тренда = 0,01).

Никакой связи с риском рака матки исследовательницы не обнаружили для нитратов, мышьяка и урана — ещё трёх регулируемых загрязнителей питьевой воды, которые также оценивались в этой работе. Важная деталь: повышенный риск, связанный с тригалометанами и галогенуксусными кислотами, сохранялся даже у женщин, чья усреднённая экспозиция не превышала действующих в США предельно допустимых концентраций. Существенных различий в связи в зависимости от менопаузального статуса, курения, использования гормональной терапии и большинства категорий индекса массы тела авторки также не выявили.

Хлороформ ещё с 1970-х годов классифицируется как возможный канцероген для человека — эта оценка основана в первую очередь на данных о развитии опухолей печени и почек у лабораторных животных. Отдельные вещества из групп тригалометанов и галогенуксусных кислот, по данным экспериментальных исследований, способны вести себя как эндокринные разрушители — то есть связываться с рецепторами эстрогена и нарушать нормальную гормональную регуляцию. Поскольку рост клеток эндометрия у женщин репродуктивного и предменопаузального возраста в значительной степени зависит от уровня эстрогена, подобное вмешательство теоретически может способствовать аномальному разрастанию тканей матки. Сами авторки подчёркивают, что это правдоподобный, но пока не доказанный биологический механизм: их наблюдательное исследование показывает статистическую связь, а не причинно-следственную связь напрямую.

Это не первая работа, показавшая подобную связь. В 2022 году в журнале Environmental Health Perspectives вышло похожее исследование — на данных когорты женщин из штата Айова (Iowa Women's Health Study), где также изучалась связь побочных продуктов дезинфекции воды с риском рака эндометрия у женщин в постменопаузе. Ведущей авторкой той более ранней работы была Дэниэл Медьеши — сейчас она сотрудница факультета экологических наук о здоровье Школы общественного здравоохранения имени Мейлмана Колумбийского университета, и она же вошла в состав авторского коллектива нового калифорнийского исследования. Новые результаты на куда более крупной и географически иной выборке оказались в целом созвучны айовским данным, что делает совпадение двух независимых наблюдений более убедительным аргументом в пользу реальности этой связи.

Авторки честно перечисляют слабые места своей работы. Данные о качестве воды до 1990 года отсутствуют, поэтому реальная экспозиция участниц в более ранние годы жизни остаётся неизвестной. Экспозицию оценивали по домашнему адресу и подключённой к нему системе водоснабжения, а не по индивидуальному потреблению — то есть неизвестно, сколько именно воды пила каждая женщина, ходила ли она в душ дольше обычного или пользовалась фильтром. Сама когорта — это преимущественно хорошо образованные и относительно благополучные калифорнийские учительницы, поэтому результаты не обязательно можно напрямую перенести на менее социально защищённые или менее однородные по составу группы населения.

Научную программу, в рамках которой выполнено это исследование, возглавляет Рена Джонс — старшая научная сотрудница отдела профессиональной и экологической эпидемиологии (Occupational and Environmental Epidemiology Branch) Национального института рака, докторка философии (PhD), получившая постоянную научную позицию в институте в 2024 году. Она выступила старшей — то есть курирующей и корреспондирующей — авторкой публикации. Именно её более ранняя работа 2022 года на когорте женщин из Айовы впервые показала связь побочных продуктов дезинфекции воды с риском рака эндометрия, и нынешнее исследование стало логичным продолжением и масштабной проверкой той более ранней гипотезы уже на другой, гораздо более крупной выборке.

Первой авторкой статьи — то есть исследовательницей, которая непосредственно проводила статистический анализ данных, — стала Майя Спор, постдокторантка того же отдела NCI. Под руководством Рены Джонс она изучает, как загрязнители питьевой воды — металлы, металлоиды и побочные продукты её дезинфекции — связаны с риском онкологических заболеваний, используя данные сразу двух больших когорт: Agricultural Health Study и California Teachers Study.

В соавторский коллектив вошла и Лидия Маркус Пост — ещё одна постдокторантка NCI, участница институтской Программы стипендий по профилактике рака (Cancer Prevention Fellowship Program), изучающая связь экологических загрязнителей с онкологическими рисками у взрослых и детей — также под менторством Рены Джонс.

Отдельное направление исследования обеспечила Лора Бин Фримен — старшая научная сотрудница NCI и руководительница крупнейшего в мире долгосрочного наблюдения за здоровьем фермеров, Agricultural Health Study. Ещё одна её постоянная тема — как раз побочные продукты дезинфекции воды и их связь с раком мочевого пузыря, которую она изучает на одной из самых подробных на сегодняшний день баз данных по экспозиции населения.

Важный вклад в исследовательскую инфраструктуру внесла Эмма Шпильфогель — сотрудница отдела медицинской аналитики Исследовательского института Бекмана при медицинском центре City of Hope в Калифорнии, где базируется само California Teachers Study. Она обеспечивала связь когортных данных исследования с Калифорнийским регистром онкологических заболеваний, откуда учёные получали подтверждённые диагнозы участниц.

Данные о самих концентрациях загрязнителей в водопроводной воде предоставило Калифорнийское управление по оценке экологических рисков для здоровья (Office of Environmental Health Hazard Assessment, OEHHA) — государственное агентство, которое ведёт официальный мониторинг качества воды в системах водоснабжения штата. Его сотрудница Комаль Бангия также вошла в состав исследовательской команды, обеспечив связь между государственными данными мониторинга и эпидемиологическим анализом.

Наконец, заслуженную роль в развитии всего этого направления исследований сыграла Мэри Уорд — заслуженная учёная (Scientist Emerita) NCI, до выхода на пенсию в 2024 году проработавшая в институте больше 30 лет старшей научной сотрудницей того же отдела. Она — одна из ведущих мировых эксперток по экологическим причинам онкозаболеваний и пионерка использования географических информационных систем для оценки экологической экспозиции населения; её более ранние работы о нитратах в питьевой воде в своё время повлияли на федеральную политику США в области регулирования качества воды. За вклад в наставничество молодых учёных Мэри Уорд получила премию NCI Women Scientist Advisors' Mentoring and Leadership Award.

В США концентрации тригалометанов и галогенуксусных кислот в централизованной питьевой воде регулируются Агентством по охране окружающей среды (EPA) в рамках Закона о безопасной питьевой воде (Safe Drinking Water Act) — через так называемые Правила о дезинфектантах и побочных продуктах дезинфекции первой и второй стадии (Stage 1 и Stage 2 Disinfectants and Disinfection Byproducts Rules), принятые в 1998 и 2006 годах. Действующая предельно допустимая концентрация для суммы тригалометанов составляет 80 мкг/л, для суммы пяти нормируемых галогенуксусных кислот — 60 мкг/л. Как отмечают авторки нового исследования, связь с повышенным риском рака матки прослеживалась даже у женщин, чья усреднённая многолетняя экспозиция не превышала эти официальные пределы — то есть формально «безопасная» по действующим нормативам вода тоже может быть связана с повышенным риском.

Само по себе хлорирование остаётся одним из важнейших достижений общественного здравоохранения XX века: оно защищает население от вспышек кишечных инфекций и других опасных заболеваний, передающихся через воду. Авторки нового исследования не призывают отказываться от дезинфекции воды, а указывают на необходимость дальнейшего изучения побочных продуктов этого процесса как потенциально изменяемого фактора риска — то есть такого, воздействие которого в перспективе можно снизить за счёт более совершенных технологий очистки и дезинфекции воды.

Источники

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2851932 — официальная публикация

https://www.cancer.gov/types/uterine/research — официальная страница Национального института рака США (NCI)

https://dceg.cancer.gov/about/organization/tdrp/oeeb — официальная страница отдела профессиональной и экологической эпидемиологии (OEEB) Отдела эпидемиологии и генетики рака NCI

https://dceg.cancer.gov/news-events/news/2022/disinfection-byproducts-drinking-water — новость NCI 2022 года о предыдущем исследовании связи побочных продуктов дезинфекции воды с раком эндометрия на когорте женщин из Айовы

https://dceg.cancer.gov/about/staff-directory/biographies/K-N/ward-mary — официальная биографическая справка NCI о Мэри Уорд

https://dceg.cancer.gov/about/staff-directory/beane-freeman-laura — официальная биографическая справка NCI о Лоре Бин Фримен

https://dceg.cancer.gov/fellowship-training/fellowship-experience/meet-fellows/oeeb — официальная страница NCI с описанием научных стипендиаток отдела OEEB

https://irp.nih.gov/pi/rena-jones — официальный профиль Рены Джонс в базе основных исследовательниц внутриведомственной научной программы NIH

https://www.calteachersstudy.org/about-us — официальный сайт когортного исследования California Teachers Study

https://www.epa.gov/dwreginfo/stage-1-and-stage-2-disinfectants-and-disinfection-byproducts-rules — официальная страница Агентства по охране окружающей среды США (EPA) о регулировании дезинфектантов и побочных продуктов дезинфекции воды