«Странный» CRISPR-фермент научили убивать раковые клетки, кромсая их ДНК
Международная исследовательская команда под руководством биохимицы Дженнифер Даудны перепрограммировала необычный бактериальный фермент CRISPR-Cas12a2 так, чтобы он находил раковые клетки по характерной для них РНК-мутации и уничтожал их — буквально измельчая их ДНК на фрагменты. Ранние испытания — на клеточных культурах и мышиных моделях рака лёгкого и печени — показали, что метод способен избирательно уничтожать клетки с «нелекарственными» мутациями, не трогая здоровые ткани.
В центре истории — ген TP53 и белок p53, которого биологини давно называют «стражем генома»: в норме он останавливает деление повреждённых клеток и запускает их гибель, не давая опухоли развиться. Мутации в этом гене встречаются примерно в 40–50% всех случаев рака, а при некоторых наиболее агрессивных формах — раке яичников, раке поджелудочной железы и немелкоклеточном раке лёгкого — их частота достигает 70–90%.
Несмотря на то что роль p53 как супрессора опухолей известна ещё с конца 1980-х годов, ни один препарат, нацеленный на восстановление его работы, так и не дошёл до рынка. Проблема в структуре мутантного белка: у него попросту нет «кармана для связывания» — участка, за который могла бы зацепиться молекула лекарства, как ключ в замочную скважину. А даже если бы такой участок нашёлся, совершенно не факт, что связывание восстановило бы утраченную функцию белка.
Классическая CRISPR-Cas9 — «молекулярные ножницы», о которых наверняка все слышали, — режет ДНК в одном строго определённом месте. Cas12a2 устроен иначе. Его обнаружили как часть бактериальной системы защиты по типу «абортивной инфекции»: если бактерия понимает, что заражена вирусом, она не столько «лечится», сколько жертвует собой — запускает механизм самоуничтожения раньше, чем вирус успеет размножиться и заразить соседние клетки. Так бактериальная популяция в целом остаётся защищённой.
Работает это так: направляющая РНК фермента распознаёт РНК вторгшегося вируса по определённой прилегающей последовательности. Как только мишень найдена, Cas12a2 резко меняет пространственную структуру и переходит в разрушительный режим — начинает беспорядочно расщеплять всё, что оказывается рядом: одноцепочечную РНК, одно- и двухцепочечную ДНК. Такую «побочную» активность фермента называют коллатеральной, или транс-нуклеазной. Итог — катастрофическое повреждение хроматина, то есть буквально его измельчение, запуск клеточного ответа на повреждения ДНК и гибель клетки.
Этот необычный механизм впервые описала международная команда, в состав которой входили в том числе исследовательницы Джина Нойман, Валери Кроули, Елена Виалетто, Катарина Вандера и Ханна Домгард — сотрудницы Хельмгольцевского института исследований инфекций на основе РНК в Вюрцбурге (Германия) и Университета штата Юта (США). Их работа, установившая, что Cas12a2 способен бесконтрольно разрушать нуклеиновые кислоты при активации РНК-мишенью, вышла в Nature в январе 2023 года и заложила основу для всех дальнейших разработок, включая нынешнюю.
Идея команды Даудны заключалась в том, чтобы не пытаться «починить» сломанный ген-супрессор опухоли — задача, которая десятилетиями не поддаётся решению, — а полностью уничтожить клетку, которая его несёт. Для этого направляющую РНК Cas12a2 запрограммировали на распознавание не вирусной, а специфической для рака РНК — конкретно мутантной версии транскрипта гена TP53.
Когда фермент обнаруживает в клетке именно эту «опознавательную» РНК, он активируется, запускает измельчение хроматина, клетка получает несовместимые с жизнью повреждения ДНК — и погибает. Клетки же со здоровой, немутантной последовательностью p53 фермент попросту не распознаёт и оставляет нетронутыми.
Избирательность проверили на смешанных культурах клеток: две линии отличались буквально на один-единственный нуклеотид, и тем не менее система надёжно отличала одну от другой, разрушая только клетки с мутацией. Терапевтический эффект также подтвердили на мышиных моделях рака лёгкого и печени — введение системы замедляло рост опухолей.
По избирательности это принципиально отличается от химио- и лучевой терапии, которые убивают вообще все активно делящиеся клетки — и раковые, и здоровые. А по сравнению с классическим геномным редактированием у метода есть ещё один плюс: не нужно тратить время на разработку нового химического соединения или антитела под каждую новую мутацию — достаточно подобрать новую направляющую РНК, что делает подход быстро адаптируемым под новые мишени.
Старшая и научная руководительница проекта — Дженнифер Даудна, профессорка Калифорнийского университета в Беркли, исследовательница Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) и основательница Института инновационной геномики (IGI). Работа выполнена силами её лабораторий в IGI и Институте Гладстон, в сотрудничестве с Онкологическим центром Хелен Диллер при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF), Университетом Юты (Солт-Лейк-Сити), Университетом штата Юта (Логан) и Институтом Фрэнсиса Крика в Лондоне.
Даудна давно занимает особое место в истории CRISPR: ещё в 2012 году вместе с французской учёной Эммануэль Шарпантье она впервые показала, что бактериальную систему CRISPR-Cas9 можно превратить в программируемый инструмент для точного редактирования генома — открытие, за которое обе исследовательницы в 2020 году получили Нобелевскую премию по химии. Это, к слову, был один из первых случаев в истории Нобелевских премий по естественным наукам, когда награда досталась исключительно женскому дуэту, без единого мужчины среди лауреатов.
Комментируя новую работу, Даудна подчеркнула: подход можно быстро адаптировать под новые «нелекарственные» мутации, а значит, у него есть потенциал не только в онкологии, но и в других областях медицины.
Пока речь идёт исключительно о доклинических данных: клеточные культуры и мыши, испытаний на людях ещё не проводилось. Главный технический барьер — тот же, что и у других CRISPR-терапий: доставка сравнительно крупного фермента внутрь всех нужных клеток опухоли в живом организме. Рассматривается и возможность комбинировать новый подход с уже существующими видами лечения.
Параллельно ещё одна международная группа — с участием немецкой биотехнологической компании — ранее, в мае 2026 года, опубликовала в Nature смежную работу, впервые показавшую, что тот же фермент способен избирательно, по РНК-сигналу, убивать дрожжевые и человеческие клетки в целом. То есть потенциал применения выходит за рамки онкологии — вплоть до уничтожения заражённых вирусом клеток. Независимые экспертки, комментировавшие обе работы для Nature, называют результат концептуально элегантным доказательством принципа, но подчёркивают: чтобы превратить его в реальную терапию, потребуются годы дальнейших исследований — доставки действующего вещества, оценки безопасности и подбора направляющих РНК.
Источники
https://innovativegenomics.org/news/crispr-technique-selectively-shreds-cancer-cells/ — официальный пресс-релиз Института инновационной геномики (IGI) при Калифорнийском университете в Беркли, где базируется лаборатория Дженнифер Даудны; основной источник деталей исследования и цитат.
gladstone.org/news/new-crispr-technique-selectively-shreds-cancer-cells-including-those-undruggable-cancers — официальная новость Института Гладстон (Сан-Франциско), одного из институтов — участников исследования.
cancer.ucsf.edu/news/2026/06/08/new-crispr-technique-selectively-shreds-cancer-cells-including-undruggable-cancers — официальная страница новостей Онкологического центра Хелен Диллер при Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF), также участвовавшего в работе.
helmholtz-hzi.de/en/media-center/newsroom/news-detail/forschende-aus-wuerzburg-und-den-usa-entdecken-neue-variante-der-crispr-genschere/ — официальный пресс-релиз Центра исследований инфекций им. Гельмгольца (HZI) об открытии фермента Cas12a2 в 2022–2023 годах.
helmholtz-hzi.de/en/media-center/newsroom/news-detail/like-a-molecular-scalpel-new-crispr-tool-eliminates-undesired-cells-with-ease/ — официальный пресс-релиз того же центра о смежном исследовании (май 2026), впервые показавшем работу Cas12a2 в клетках дрожжей и человека.
innovativegenomics.org/people/jennifer-doudna/ — официальная страница Дженнифер Даудны на сайте IGI.
nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/summary/ — официальная страница Нобелевского комитета о премии по химии 2020 года, врученной Дженнифер Даудне и Эммануэль Шарпантье.