О психотропных свойствах некоторых растений рода Salvia

Известно, что при употреблении листьев так называемого шалфея предсказателей (Salvia divinorum Epling & Játiva, 1962) люди могут впадать в необычные состояния, которые сопровождаются зрительными галлюцинациями и изменениями в мышлении. Шаманы (точнее, "курандеро") из народа масатеков пьют сок из листьев шалфея предсказателей во время своих религиозных ритуалов. Белые люди узнали об этой чудо-траве следующим образом: в 1962 году Альберт Хофманн со своим приятелем Гордоном Уоссоном поехали в экспедицию по Мексике в поисках новых галлюциногенных субстратов. Уоссон как-то узнал, что масатеки используют в своих обрядах сок листьев некоего растения, которое они называют "листья пастушки Марии"; но никто тогда не знал, что же это за растение. Поэтому Уоссон и Хофманн решили снарядить экспедицию к курандеро этого народа, чтобы найти это растение, определить его ботаническую принадлежность и получить сырье для химических исследований.

Им удалось договориться с курандеро, которые провели для их компании обряд с употреблением сока из листьев шалфея, а также принесли для них сами листья и образцы цветущих растений. Растения они передали ботаникам (тем самым Эплингу и Хатива), которые отнесли его к новому виду шалфея. Однако психоактивное вещество шалфея оказалось слишком неустойчивым, поэтому Хофманну не удалось выделить его из законсервированных образцов сока, который он привез с собой из Мексики.

Из шалфея предсказателей позже были выделены два похожих друг на друга соединения - сальвинорины A и B:

Считается, что психотропным эффектом обладает только сальвинорин A, которого в листьях S. divinorum намного больше, чем сальвинорина B. В плане психотропного воздействия сальвинорин А интересен двумя вещами: 1) по механизму действия он отличается от всех остальных психотропных веществ природного происхождения (сальвинорин А активирует т. н. каппа-опиоидные рецепторы), 2) сальвинорин А обладает необыкновенно высокой активностью - действующие дозы для человека (при курении) начинаются от 200 мкг [4].

До недавнего времени шалфей предсказателей был единственным растением, в котором содержатся сальвинорины. Впрочем, еще в далеком 2008-м году мне попадались т. н. anecdotal reports о психоактивных свойствах листев колеуса Блюме, который якобы тоже содержит сальвинорины. Я ободрал листья с двух колеусов, растущих на подоконнике в моей школе, жевал их, но не ощутил никаких намеков на психоактивность. Единственное, что я хотел бы сказать о листьях колеуса - на вкус они далеко не такие мерзкие, как то, что мне случалось жрать несколькими годами позже.

Недавно мне попалась статья от турецких ученых, которые проанализировали содержание сальвиноринов в 40 видах шалфея, растущих в Турции [1]. Кроме этого они отсеквенировали их вариабельные некодирующие участки гена 5S рРНК и построили по ним филогенетическое дерево. Результаты довольно интересные - действительно, многие виды шалфея содержат сальвинорины, хотя и в довольно малых концентрациях. Наибольшую концентрацию сальвинорина А обнаружили в листьях S. recognita - около 200 мкг на грамм сухого экстракта.

Ближайшие родственники S. divinorum по филогенетическому дереву тоже содержат сальвинорины, но в очень низких концентрациях:

Как мне кажется, наиболее интересное растение из этой таблицы - S. potentillifolia. В ней тоже очень мало сальвинорина А, но при этом достаточно много сальвинорина B - порядка 2 мг/г экстракта. Хотя сам по себе сальвинорин B неактивен, он служит предшественником для синтеза других интересных соединений. Так, например, 2-метоксиметил-сальвинорин B, судя по тестам на крысах, действует дольше, чем сальвинорин A, и, вероятно, более активен, поскольку обладает большим сродством к каппа-опиоидным рецепторам [2]. А бензоильное производное сальвинорина B - геркинорин - специфичен к мю-опиоидным рецепторам, и, вероятно, может представлять интерес для любителей медленных тем [4].

Все эти производные синтезируются из сальвинорина B, который, соответственно, получают деметилированием сальвинорина А. На картинке ниже изображена схема синтеза 2-метоксиметильного производного [3]:

Получение O-ацильних производных сальвинорина B производится по сходным методикам - реакцией с соответствующим хлорангидридом в дихлорметане в присутствии DMAP в качестве катализатора. В синтезе O-бензоильного производного обещают выход 98% [4].

Может быть, этот расшифровка пути биосинтеза сальвиноринов в S. potentillifolia позволит вывести шалфей с высоким содержанием сальвинонира B, который можно будет использовать как сырье для производства полусинтетических опиоидов.

Литература:

1. Hatipoglu, S. D., Yalcinkaya, B., Akgoz, M., Ozturk, T., Goren, A. C., & Topcu, G. (2017). Screening of Hallucinogenic Compounds and Genomic Characterisation of 40 Anatolian Salvia Species. Phytochemical Analysis, 28(6), 541–549.
2. Wang, Y., Chen, Y., Xu, W., Lee, D. Y., Ma, Z., Rawls, S. M., ... & Liu-Chen, L. Y. (2008). 2-Methoxymethyl-salvinorin B is a potent κ opioid receptor agonist with longer lasting action in vivo than salvinorin A. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 324(3), 1073-1083.
3. Lee, D. Y., Karnati, V. V., He, M., Liu-Chen, L. Y., Kondaveti, L., Ma, Z., ... & Cohen, B. (2005). Synthesis and in vitro pharmacological studies of new C (2) modified salvinorin A analogues. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 15(16), 3744-3747.
4. Harding, W. W., Tidgewell, K., Byrd, N., Cobb, H., Dersch, C. M., Butelman, E. R., … Prisinzano, T. E. (2005). Neoclerodane diterpenes as a novel scaffold for μ opioid receptor ligands. Journal of Medicinal Chemistry, 48(15), 4765–4771.