О психотропных свойствах некоторых растений рода Salvia

Известно, что при употреблении листьев так называемого шалфея предсказателей (Salvia divinorum Epling & Játiva, 1962) люди могут впадать в необычные состояния, которые сопровождаются зрительными галлюцинациями и изменениями в мышлении. Шаманы (точнее, "курандеро") из народа масатеков пьют сок из листьев шалфея предсказателей во время своих религиозных ритуалов. Белые люди узнали об этой чудо-траве следующим образом: в 1962 году Альберт Хофманн со своим приятелем Гордоном Уоссоном поехали в экспедицию по Мексике в поисках новых галлюциногенных субстратов. Уоссон как-то узнал, что масатеки используют в своих обрядах сок листьев некоего растения, которое они называют "листья пастушки Марии"; но никто тогда не знал, что же это за растение. Поэтому Уоссон и Хофманн решили снарядить экспедицию к курандеро этого народа, чтобы найти это растение, определить его ботаническую принадлежность и получить сырье для химических исследований.

Им удалось договориться с курандеро, которые провели для их компании обряд с употреблением сока из листьев шалфея, а также принесли для них сами листья и образцы цветущих растений. Растения они передали ботаникам (тем самым Эплингу и Хатива), которые отнесли его к новому виду шалфея. Однако психоактивное вещество шалфея оказалось слишком неустойчивым, поэтому Хофманну не удалось выделить его из законсервированных образцов сока, который он привез с собой из Мексики.

Из шалфея предсказателей позже были выделены два похожих друг на друга соединения - сальвинорины A и B:

Считается, что психотропным эффектом обладает только сальвинорин A, которого в листьях S. divinorum намного больше, чем сальвинорина B. В плане психотропного воздействия сальвинорин А интересен двумя вещами: 1) по механизму действия он отличается от всех остальных психотропных веществ природного происхождения (сальвинорин А активирует т. н. каппа-опиоидные рецепторы), 2) сальвинорин А обладает необыкновенно высокой активностью - действующие дозы для человека (при курении) начинаются от 200 мкг [4].

До недавнего времени шалфей предсказателей был единственным растением, в котором содержатся сальвинорины. Впрочем, еще в далеком 2008-м году мне попадались т. н. anecdotal reports о психоактивных свойствах листев колеуса Блюме, который якобы тоже содержит сальвинорины. Я ободрал листья с двух колеусов, растущих на подоконнике в моей школе, жевал их, но не ощутил никаких намеков на психоактивность. Единственное, что я хотел бы сказать о листьях колеуса - на вкус они далеко не такие мерзкие, как то, что мне случалось жрать несколькими годами позже.

Недавно мне попалась статья от турецких ученых, которые проанализировали содержание сальвиноринов в 40 видах шалфея, растущих в Турции [1]. Кроме этого они отсеквенировали их вариабельные некодирующие участки гена 5S рРНК и построили по ним филогенетическое дерево. Результаты довольно интересные - действительно, многие виды шалфея содержат сальвинорины, хотя и в довольно малых концентрациях. Наибольшую концентрацию сальвинорина А обнаружили в листьях S. recognita - около 200 мкг на грамм сухого экстракта.

Ближайшие родственники S. divinorum по филогенетическому дереву тоже содержат сальвинорины, но в очень низких концентрациях:

Как мне кажется, наиболее интересное растение из этой таблицы - S. potentillifolia. В ней тоже очень мало сальвинорина А, но при этом достаточно много сальвинорина B - порядка 2 мг/г экстракта. Хотя сам по себе сальвинорин B неактивен, он служит предшественником для синтеза других интересных соединений. Так, например, 2-метоксиметил-сальвинорин B, судя по тестам на крысах, действует дольше, чем сальвинорин A, и, вероятно, более активен, поскольку обладает большим сродством к каппа-опиоидным рецепторам [2]. А бензоильное производное сальвинорина B - геркинорин - специфичен к мю-опиоидным рецепторам, и, вероятно, может представлять интерес для любителей медленных тем [4].

Все эти производные синтезируются из сальвинорина B, который, соответственно, получают деметилированием сальвинорина А. На картинке ниже изображена схема синтеза 2-метоксиметильного производного [3]:

Получение O-ацильних производных сальвинорина B производится по сходным методикам - реакцией с соответствующим хлорангидридом в дихлорметане в присутствии DMAP в качестве катализатора. В синтезе O-бензоильного производного обещают выход 98% [4].

Может быть, этот расшифровка пути биосинтеза сальвиноринов в S. potentillifolia позволит вывести шалфей с высоким содержанием сальвинонира B, который можно будет использовать как сырье для производства полусинтетических опиоидов.

Литература:

  1. Hatipoglu, S. D., Yalcinkaya, B., Akgoz, M., Ozturk, T., Goren, A. C., & Topcu, G. (2017). Screening of Hallucinogenic Compounds and Genomic Characterisation of 40 Anatolian Salvia Species. Phytochemical Analysis, 28(6), 541–549.
  2. Wang, Y., Chen, Y., Xu, W., Lee, D. Y., Ma, Z., Rawls, S. M., ... & Liu-Chen, L. Y. (2008). 2-Methoxymethyl-salvinorin B is a potent κ opioid receptor agonist with longer lasting action in vivo than salvinorin A. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics324(3), 1073-1083.
  3. Lee, D. Y., Karnati, V. V., He, M., Liu-Chen, L. Y., Kondaveti, L., Ma, Z., ... & Cohen, B. (2005). Synthesis and in vitro pharmacological studies of new C (2) modified salvinorin A analogues. Bioorganic & medicinal chemistry letters15(16), 3744-3747.
  4. Harding, W. W., Tidgewell, K., Byrd, N., Cobb, H., Dersch, C. M., Butelman, E. R., … Prisinzano, T. E. (2005). Neoclerodane diterpenes as a novel scaffold for μ opioid receptor ligands. Journal of Medicinal Chemistry, 48(15), 4765–4771.
January 13, 2019
by @17mgvesny
32

О психотропных свойствах некоторых вьюнковых

Известно, что при приеме большого количества семян некоторых вьюнков, вроде ипомеи (Ipomoea) и аргиреи (Argyreia) можно испытать некоторое подобие психоделических эффектов; американские индейцы использовали эти семена в каких-то ритуалах, что было задокументировано еще в XVI век (Флорентийский кодекс). Однако вещества, обуславливающие психотропное действие этих семян, были выделены и охарактеризованы только в 1960-х годах, а механизмы их биосинтеза открыли совсем недавно. Меня очень удивила эта довольно запутанная история, поэтому я решил ее здесь описать.

Психотропные компоненты семян ипомеи впервые выделил Альберт Хоффман - тот самый, который синтезировал ЛСД-25 и обнаружил его мощные психотропные свойства. (Кроме этого он еще впервые выделил психотропный компонент грибов рода Psilocybe, а еще пытался выделить действующее начало из “шалфея предсказателей”.) Хоффман установил, что основное действущее вещество ипомеи - это амид лизергиновой кислоты - вещество, по структуре очень схожее с ЛСД-25. Но когда он опубликовал результаты своих исследований, многие ему не поверили - до этого эргоалкалоиды были обнаружены только в грибах, поэтому их присутствие в растениях выглядело подозрительным. Некоторые ученые считали, что образцы Хоффмана были просто загрязнены эргоалкалоидами, потому что в лаборатории Хоффмана много с ними работали. Однако его результаты были независимо воспроизведены нескольких других лабораториях. Любопытный момент - в книжке “ЛСД - мой трудный ребенок” Хоффман пишет следующее:

Но скептицизм зашёл так далеко, что некоторые предполагали возможность того, что семена были заражены производящими алкалоиды грибами. Однако, и это подозрение было исключено экспериментально.

В 2004-м году вышла статья [1], в которой описано, что после обработки ипомеи некоторыми фунгицидами из растения исчезают эргиновые алкалоиды (их наличие детектировали масс-спектрометрией). В той же работе от листьев отодрали трихомы, обработали их красителями, которые специфично связываются с компонентами гифов грибов, и действительно разглядели эти самые гифы.

Конкретно этот род грибов был назван Periglandula, потому что он растет вокруг железистых трихом. Но, по всей видимости, существует множество видов грибов, живущих на ипомее и синтезирующих психоактивные алкалоиды [2]. Филогенетические деревья, построенные по последовательностям генов 18S рРНК показывают, что эти грибы родственны спорынье, а в их геноме предсказали кластеры генов, участвующих в биосинтезе эргиновых алкалоидов [2].

Забавный момент - в России семена “гавайской розы” запрещены как наркотическое вещество. Хотя согласно последним открытиям, сами по себе семена не обладают психотропным действием, а во всем виноваты грибы. Может, предложить изменение в законодательстве, чтобы разрешили, скажем, семена, не содержащие этих грибов?

P. S.: Рисунок какого-то из этих вьюнков от прекрасной художницы Colette Bradford

  1. Kucht, S., Groß, J., Hussein, Y., Grothe, T., Keller, U., Basar, S., … Leistner, E. (2004). Elimination of ergoline alkaloids following treatment of Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) with fungicides. Planta, 219(4), 619–625. https://doi.org/10.1007/s00425-004-1261-2
  2. Ahimsa-Müller, M. A., Markert, A., Hellwig, S., Knoop, V., Steiner, U., Drewke, C., & Leistner, E. (2007). Clavicipitaceous fungi associated with ergoline alkaloid-containing convolvulaceae. Journal of Natural Products, 70(12), 1955–1960. https://doi.org/10.1021/np070315t
December 4, 2018
by @17mgvesny
0
19

Три картинки из теперь уже довольно-таки далекого прошлого

Я плохо помню свое раннее детство, а воспоминания из этого времени разрозненные и нечеткие - ощущение, будто бы в глубоких сумерках пытаешься ориентироваться в каком-то месте, где очень давно не был.

Я помню, что у нас дома жила красивая черная кошка, очень ловкая и быстрая. Она хорошо ловила мышей, но почему-то не кормила своих котят, поэтому они у нее все время умирали. Я хорошо запомнил один осенний вечер - было еще тепло, мы убирали и жгли сухие листья, мой брат показывал мне, как плавить свинец в консервной банке; за весь день на меня никто ни разу не наорал, и я ощущал счастье и покой. Мне было лет пять, может быть шесть. Я стоял во дворе и смотрел на кошку, которая то ли умывалась, то ли просто трясла головой. Вдруг кошка выгнулась дугой, по всему ее телу прошла мощная волна, она широко раскрыла рот и изрыгнула огромный комок сероватой блевотины. Комок оседал и расплывался по земле, а кошка трясла головой, готовясь блевануть снова. Я заметил, что один участок рвотного сгустка не только растекается, но еще как-то странно шевелится - и я увидел тонкого полупрозрачного глиста, который вдруг поднялся на дыбки, вильнул в воздухе своей нитевидной головкой и нырнул обратно, стараясь закопаться поглубже. Я схватил прутик и хотел было извлечь глиста на поверхность, но моя сестра схватила меня за руку и потащила прочь - наверное, она решила, что такие зрелища вредны для моей психики, а может, просто боялась, что я заражусь глистами.


Однажды ранней весной мой отец решил зарезать свинью. Я тусовался рядом и по мере своих сил и способностей (а мне было уже лет десять) старался помогать - обжигал свинью паяльной лампой, потом поливал ее горячей водой и соскребал ножом обгоревший слой кожи - он облазил в виде рыхлой светло-коричневой массы, а под ним была тонкая, почти белая кожица, уже вполне съедобная (ну знаете, вот эта херня на так называемом беконе). Кажется, был март, было довольно холодно, и у меня мерзли руки - отец это заметил и посоветовал засунуть руки в горячие свиные кишки, чтобы отогреться. Я сидел на корточках и перебирал кишки, вываленные в большую эмалированную ванну. Когда-то в этой же ванне купали и меня, и мою сестру, и моего брата - когда мы были совсем маленькими детьми. Вдруг я нащупал в кишке какой-то плотный упругий стержень, и страшно удивился, когда почувствовал, что он шевелится. Это была охерительно длинная аскарида толщиной с карандаш. Потом я нашел в кишках еще одну такую аскариду.


В 2010-м году, на Летней Экологической Школе близ пос. Большевысоково я ночью сидел в кабинете местной школы, вскрывал лягушек и искал в них паразитов. Абсолютно все лягушки были нашпигованы самыми разными червями. В легких и кишках всегда жило много нематод, а иногда я находил их и во рту. Я знал, как называются некоторые черви - у самцов нематод Oswaldocruzia на хвосте было что-то вроде лопасти; у трематод Gorgodera были длинные листовидные тельца с широкой брюшной присоской, а вторая присоска была на тонком вытягивающимся “хоботке”. Эти трематоды жили в кишках, а присоски позволяли им прикрепляться и ползать - сначала они вытягивали “хоботок”, присасывались маленькой присоской, потом подтягивали все тело и закреплялись при помощи большой брюшной присоски. Когда я разрезал тонкий кишечник и поливал его из пипетки физраствором, тельца горгодер трепетали в потоке жидкости, как флажки на майском параде. Мне нравилось раздвигать иголочками складки тонкого кишечника и обнаруживать горгодер, которые сидели там, как влитые. Я настроил бинокуляр на максимальное увеличение, чтобы получше рассмотреть их присоски, и вдруг увидел, что в глубине складок кишечника лежит множество каких-то маленьких шариков. Я и раньше их видел, но не придавал им значения, но тут мне показалось, что один из этих шариков двигается. Я смотрел на эти шарики минут десять, чтобы понять, что они такое. Это были крошечные сосальщики диплодискусы (Diplodiscus) - они выглядели как маленькие бочонки с присосками на торцах. В сжатом состоянии они были почти шарообразные, но когда ползали, могли очень сильно вытягиваться. Меня охватило своеобразное чувство - смесь удивления и непереносимого внутреннего зуда, от которого рот наполняется жидкой слюной. Я оторвал от бинокуляра глаза - в сумерках после яркого света я видел по большей части цветные пятна - и сказал, обращаясь к своему невидимому собеседнику: “Ебаный в рот, в каком же припизженном мире мы живем!” В то время я любил экспрессивно выражаться.

October 30, 2018
by @17mgvesny
69

За что я ненавижу биохакеров

Недавно меня пригласили в чат, посвященный психофармакологии. Я там немножко позависал, а потом неожиданно для себя влип в ситуацию "не могу уснуть, пока в интернете кто-то неправ". Я какое-то время пускал слюни, но потом успокоился. Теперь хочу решить для себя, чем же именно мне не нравится все это биохакерское движение, чтобы в следующий раз не копить слюни, а сразу плевать в лицо.

Я прочитал довольно большое количество отчетов по разным ноотропным препаратам, и вывел для себя следующее определение биохакинга: "попытки улучшить свое самочувствие, работоспособность и социальные навыки путем приема разных веществ".

Вообще говоря, в этом движении есть и положительные компоненты. Во-первых, биохакинг - это все-таки попытка стать лучше, пусть и довольно сомнительным способом. Человек чувствует, что ему плохо, что он не справляется со своими делами, но не впадает в уныние и апатию, а как-то пытается исправить положение.

Во-вторых, я, как мне кажется, хорошо понимаю людей, которые готовы жрать горы непонятных порошков, а затем пристально искать в своем самочувствии какие-то изменения. Я сам очень люблю жрать вещества, потому что они реальны. Я сомневаюсь в психотерапии, потому что она состоит из эфемерных взаимодействий, которые нельзя пощупать, запечатать во флакон и положить в карман. Рассуждения об эго, суперэго, бессознательном, внутреннем ребенке, внутренней женщине/мужчине/хомяке уже вызывают у меня тошноту - с помощью этих конструкций можно объяснить все на свете, а это верный признак сами знаете чего. В реальности таблеток и порошков усомниться куда труднее, а когда тебя начинает трясти от побочных эффектов, тут уже не остается сомнений, что вещество пришло во взаимодействие с твоим организмом. И психотерапия, и психотропные препараты работают; но у действия препаратов существует механистическое объяснение, и этим они лучше. Короче говоря, таблеткам я верю, а людям нет.

Мне не нравится биохакерство своей наивностью - я сильно сомневаюсь, что существуют препараты, которые позволяют поумнеть, ничего другого при этом не делая, или которые позволяют на одном дыхании за три дня выполнить проект, на который отводился месяц. Даже если такие препараты существуют, то их эффективность очень сложно оценить - хотя бы потому, что не существует тестов, которые бы объективно оценивали бы все когнитивные способности. Многие биохакеры, по моим ощущениям, самые обыкновенные распиздяи, которые за ночь до дедлайна начинают гуглить, как лечить прокрастинацию.

Пару слов про сами ноотропные препараты. Их великое множество. ГАМК-агонисты (аминалон, фенибут, баклофен), ингибиторы MAO-B (селегилин), ампакины (экспериментальные препараты вроде idra-21, prl-8-53; в последнее время очень популярная тема), рацетамы (пирацетам, прамирацетам, фонтурацетам, фенотропил...), еще какая-то непонятная херня вроде сунифирама/унифирама, стимуляторы (модафинил, гидрафинил, DMAA, риталин, амфетамин, метамфетамин - да, и это тоже биохакинг), NMDA-блокаторы (мемантин/амантадин), холиномиметики и прекурсоры ацетилхолина (галантамин, ипидакрин, DMAE), кофеин, теанин и прочие уже совсем невнятные вещи. Не так давно был популярен микродозинг психоделиками (на Западе для этого предпочитали использовать ЛСД, в нашей стране - нбомы и грибы); сейчас набирает популярность микродозинг налтрексоном. Если какой-нибудь биохакер начнет микродозить героином, я тоже не удивлюсь. Все эти препараты пожираются в разных количествах и в разных комбинациях.

Про фармакологию и токсикологию большинства этих веществ известно только из опытов на лабораторных животных. Тем, что они могут быть токсичны для человека, можно пренебречь (я думаю, что потенциально токсичный ноотроп все же безопаснее достоверно токсичных амфетамина/метамфетамина). Как же биохакеры оценивают эффективность препаратов, которые они принимают? Я узнал, что они делают это очень просто - они "чувствуют, что их мозг разгоняется", "чувствуют, что их мозг начинает работать на 146 процентов". Когда я рассказал им о такой штуке, как рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо-контролем и большой выборкой, в ход были пущены бронебойные аргументы. Например, в доказательство эффективности какого-то препарата пошло то, что он "разгоняет" эффекты от МДМА, "а это уже точно не плацебо". В огороде бузина, а в Киеве дядька - если ты жрешь ноотроп, чтобы поумнеть, при чем здесь разгон эффектов экстази? Или, например, зашел разговор про мебикар - сомнительный препарат отечественного изобретения, который не применяется нигде, кроме России, а данные по нему всего в нескольких статьях в журналах класса "Вестник института заборостроения". В доказательство его эффективности привели то, что при приеме в больших дозах он "вызвал картинки с закрытыми глазами у двух индивидуумов, а еще менял вкус сигаретного дыма". Психоактивность есть - значит, препарат работает. Мне этот аргумент кажется сомнительным. Существует множество психоактивных вещей, включая клей, бензин и сильные удары по голове, но эта их психоактивность ни о чем не говорит.

Как я уже упомянул, ноотропных препаратов великое множество. Как же биохакеры выбирают, какие препараты принимать и в каком сочетании? В психиатрии, насколько я знаю, это очень большая проблема - правильный подбор препаратов, и это при том, что в официальной медицине в основном применяются препараты, которые довольно хорошо изучены. Тут я выяснил, что у биохакеров есть способность взглянуть на формулу и через несколько минут сказать, с какими рецепторами связывается вещество и как оно на них влияет. Вот только в большинстве случаев эти предсказания не подтверждены вообще ничем.

Кстати, на всем этом биохакерстве некоторые люди зарабатывают деньги - появилось много магазинов, которые торгуют сомнительными порошками, а еще есть люди, которые помогают подобрать курсы ноотропов. Человек, который рассказывал мне о разгонах эффектов МДМА - как раз хозяин одного из таких интернет-магазинов.

Еще меня смущает тот факт, что среди биохакеров довольно много людей, которые пытаются лечиться амфетамином/метамфетамином/мефедроном/риталином. Аргумент у них такой - они страдают СДВГ, а репрессивная российская наркополитика не позволяет им официально использовать терапию психостимуляторами, которая распространена на Западе, так что они покупают наркотики закладками и назначают их себе сами. Я всецело согласен с тем, что наркополитика в России это воплощение ада на земле, и не собираюсь с этим спорить. Однако в разговоре с людьми, которые самостоятельно лечатся запрещенными психостимуляторами, часто выясняется, что диагноз они поставили себе сами, к психиатру ходить даже не пытались, а легальные средства для лечения СДВГ (тот же атомоксетин) они принимать не пробовали. В целом это согласуется с моим наблюдением, что любители поторчать на спидах со временем приобретают ярко выраженную способность объяснять себе и окружающим, почему им это категорически необходимо.

В общем, я придерживаюсь мнения, что для коррекции своих мозгов лучше пользоваться изученными препаратами с доказанной эффективностью, коих тоже много. А если хочется поупарываться экспериментальными препаратами, то можно принять участие в каких-нибудь клинических испытаниях - наверняка это будет безопаснее, и уж точно полезнее для науки.

September 1, 2018
by @17mgvesny
1
803
Show more