Про разработку эсциталопрама и ламотриджина

Мне случайно (как это часто бывает, когда пишешь диплом) попалась книжка "Successful Drug Discovery" (J. Fisher, D. P. Rotella). В первом томе этой книжки есть глава "Serendipitous Target-Based Drug Discoveries", которая сплошняком состоит из изумительных историй. Больше всего мне понравились истории про разработку эсциталопрама и ламотриджина.

Эсциталопрам - это такой суперселективный аллостерический ингибитор транспортера обратного захвата серотонина, и он очень широко используется в качестве антидепрессанта. Говорят, он эффективный, но при этом побочных эффектов у него намного меньше, чем от других SSRI. Видел в каких-то психочатах сравнение эсциталопрама с амоксиклавом - типа, если врач не уверен, какой антидепрессант выписать, то сначала выписывает эсциталопрам, примерно как при бронхитах и тонзиллитах сначала выписывают амоксиклав.

А ламотриджин - это такой антиконвульсант, и в этом качестве его используют для лечения эпилепсии. Еще его очень широко используют в качестве нормотимика при лечении биполярных расстройств, но многим выписывают вдобавок к антидепрессантам и при лечении других расстройств, но я не знаю, для чего.

(Эс)циталопрам открыли в ходе исследований соединений с фталановым углеродным скелетом, а первое соединение такого рода получили случайно при попытке синтеза производного мелитрацена. Мелитрацен это тоже антидепрессант, но с совершенно другой структурой (его относят к трициклическим антидепрессантам):

Оказалось, что это новое вещество - тоже мощный ингибитор обратного захвата норадреналина, как и мелитрацен. Потом уже синтезировали несколько других соединений похожей структуры, среди которых был циталопрам.

С разработкой циталопрама связана еще одна занятная история - при синтезе циталопрама получили еще один побочный продукт, который тоже оказался мощным блокатором серотонинового транспортера - но не аллостерическим, а конкурентным:

(Насколько я могу судить, в ходе синтеза циталопрама эта N,N-диметилпропильная группа вводится присоединением соответствующего реактива Гриньяра, который еще и атакует нитрильную группу - отсюда и побочный продукт)

История открытия ламотриджина еще более странная. Пишут, что сначала обнаружили, что фолиевая кислота может вызывать эпилептогенную активность (в книжке это называют "epileptogenic foci" - видимо, это какая-то специфическая электическая активность мозга), а некоторые антиконвульсанты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) проявляют свойства антагонистов фолиевой кислоты. Поэтому и стали тестировать разные антагонисты фолатов на антиэпилептическую активность, и в процессе разработали ламотриджин.

Вот такими вот причудливыми путями люди добывают знания.